FILSUVEZ GÉL gel 1x23,4 mg (tuba biela Al)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia,

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Filsuvezu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa neočakávajú žiadne nežiaduce účinky, keďže systémová expozícia Filsuvezu je zanedbateľná. Filsuvez sa môže používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa extrakt z brezovej kôry/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Neočakáva sa
žiaden účinok u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže systémová expozícia Filsuvezu u dojčiacich žien je zanedbateľná. Filsuvez sa môže používať počas dojčenia, pokiaľ sa neošetruje oblasť hrudníka.

Fertilita

U samcov a samíc potkanov, ktorým bol podávaný brezový extrakt, sa nepozorovali žiadne nežiaduce
účinky na fertilitu. Neočakávajú sa žiadne účinky na fertilitu u ľudí, pretože systémová expozícia je zanedbateľná.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filsuvez nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli komplikácia rany (u 11,6 % pacientov s BE
a 2,9 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože), reakcia v mieste aplikácie (u 5,8 % pacientov s BE), infekcie rany (u 4,0 % pacientov s BE), pruritus (u 3,1 % pacientov s BE a 1,3 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože), bolesť kože (u 2,5 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože) a reakcie z precitlivenosti (u 1,3 % pacientov s BE). Medzi pacientmi s BE a pacientmi s inými ranami čiastočnej hrúbky kože neboli klinicky významné rozdiely v hlásených reakciách.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA
a preferovaného termínu. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí znižujúcej sa závažnosti.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie hlásené vo všetkých klinických štúdiách

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté
Infekcie a nákazy		infekcie rany
Poruchy imunitného systému		reakcie z precitlivenosti*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	komplikácie rany*	pruritus
			dermatitída
			svrbivá vyrážka
			pupruraa
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		reakcie v mieste aplikácie* (napr. bolesť v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie)	bolesťa
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		komplikácie rany*a	sekrécia z rany

* pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií
a nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách u pacientov s popáleninami stupňa 2a alebo štepmi rozdelenej hrúbky

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Precitlivenosť
Počas klinických skúšaní sa u pacientov s BE pozorovali časté prípady reakcií podobných precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú vyrážku, žihľavku a ekzém, ktoré boli u 1,3 % pacientov mierne
a u 0,4 % pacientov závažné. Pre špecifické odporúčania, pozri časť 4.4.

Reakcie v mieste aplikácie
Mierne alebo stredne závažné reakcie v mieste aplikácie sú časté a zahŕňajú bolesť v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie.

Komplikácie rany
V štúdiách u pacientov s EB pozostávali komplikácie rany z rôznych lokálnych komplikácií ako sú zväčšenie rany, opätovné otvorenie rany a bolesť rany.

V štúdiách u pacientov s popáleninami alebo štepmi rozdelenej hrúbky pozostávali komplikácie rany
z rôznych druhov lokálnych komplikácií ako sú komplikácie po zákroku, nekróza rany, sekrécia
z rany, porucha hojenia alebo zápal rany.

Pediatrická populácia

70 % (n = 156) pacientov randomizovaných v pivotnej štúdii (pozri časť 5.1) bolo vo veku menej ako
18 rokov s mediánom 12 rokov. 8 % (n = 17) pacientov bolo vo veku menej ako 4 roky a 2 pacienti
boli mladší ako 1 rok. Nežiaduce reakcie pozorované v celkovej populácii boli podobné ako nežiaduce
reakcie pozorované v pediatrickej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie Filsuvezom je nepravdepodobné. Pri každodennom používaní maximálneho množstva
69 g po dobu viac ako 90 dní sa nehlásil žiadny prípad predávkovania.

Nevygenerovali sa žiadne údaje na stanovenie účinku náhodného požitia Filsuvezu. Ďalšia liečba má
prebiehať podľa klinickej indikácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na hojenie rán a vredov, iné liečivá podporujúce tvorbu jaziev, ATC kód: D03AX13.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Testy s bunkovými kultúrami ľudských primárnych keratinocytov a fibroblastov a ex vivo štúdie
s kožou ošípaných ukazujú, že extrakt zahŕňajúci hlavnú zložku betulín moduluje zápalové mediátory
a spája sa s aktiváciou vnútrobunkových dráh, o ktorých je známe, že sa podieľajú na diferenciácii a migrácii keratinocytov, hojení a uzatváraní rán.
Presný mechanizmus účinku Filsuvezu pri hojení rán nie je známy. Klinickáúčinnosťabezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Filsuvezu pri liečbe rán čiastočnej hrúbky kože súvisiacich s dedičnou EB sa
hodnotili v pivotnej, globálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii fázy 3 u
dospelých a detí (štúdia BEB-13; EASE). Pacienti s DEB a JEB boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Filsuvezom (n = 109) alebo na zaslepený kontrolný gél (pozostávajúci z rafinovaného
slnečnicového oleja, žltého včelieho vosku a karnaubského vosku) (n = 114) a boli poučení, aby
aplikovali skúmaný liek v hrúbke približne 1 mm na všetky rany pri každej výmene krytia (každých 1 až 4 dni) po dobu 90 dní. Pri randomizácii vybral skúšajúci lekár jednu ranu ako cieľovú ranu na vyhodnotenie primárneho koncového ukazovateľa účinnosti. Cieľová rana bola definovaná ako rana čiastočnej hrúbky kože s povrchovou oblasťou veľkosti 10-50 cm2, ktorá bola prítomná 21 dní až
9 mesiacov pred skríningom. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol pomer pacientov s prvým úplným uzavretím cieľovej rany 45. deň 90-dňovej, dvojito zaslepenej fázy (Double Blind Phase,
DBP) štúdie. Po ukončení DBP vstúpili pacienti do 24-mesačnej, otvorenej fázy štúdie (Open Label
Phase, OLP) počas ktorej sa všetky rany liečili Filsuvezom.

U 223 randomizovaných pacientov bol medián veku 12 rokov (rozsah: 6 mesiacov až 81 rokov), 70 % pacientov bolo vo veku menej ako 18 rokov a 8 % pacientov bolo vo veku menej ako 4 roky. 60 % randomizovaných pacientov boli muži. Z týchto 223 pacientov malo 195 DEB, z čoho 175 pacientov malo recesívnu DEB (RDEB), 20 malo dominantnú DEB (DDEB), okrem malo toho 26 pacientov JEB. Počas DBP aplikovala väčšina pacientov študijnú liečbu na všetky rany buď každodenne alebo každé 2 dni (medzi 70 % a 78 %). Pre pacientov čiernej pleti a Ázijských pacientov sú dostupné iba obmedzené údaje.

Výsledky vrátane primárneho koncového ukazovateľa sú uvedené v tabuľke 2.

P arameter účinnosti Filsuvez n = 109 K ontrolný gél n = 114 H odnota p P o m er pacientov s prvým úplným uzavretím cieľovej rany do 45 dní 41,3 % 28,9 % 0,013 P odľa podtypu EB RDEB (n = 175) 44,0 % 26,2 % 0,008 DDEB (n = 20) 50,0 % 50,0 %' 0,844 JEB (n = 26) 18,2 % 26,7 % 0,522 P o m er pacientov s prvým úplným uzavretím cieľovej rany do 90 dní* 50,5 % 43,9 % 0,296

T abuľka 2: Výsledky účinnosti (štúdia BEB-13; 90-dňová, dvojito zaslepená fáza, kompletný analytický súbor)













* Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ

Medián denného rozsahu expozície pre všetkých pacientov počas DBP a OLP kombinovane je uvedený v tabuľke 3. Medián trvania liečby Filsuvezom pre všetkých pacientov počas DBP and OLP je 695 dní s maximom 924 dní.

Tabuľka 3: Medián denného a kumulatívneho rozsahu expozície pre DBP a OLP
kombinovane - všetci pacienti a podľa vekovej kategórie

	Všetci pacienti	0 - < 4 rokov	4 - < 12 rokov	12 - < 18 rokov	≥ 18 rokov
Medián denného rozsahu expozície (gramy na deň)	10	12	10	11	10
Medián denného rozsahu expozície (gramy)	1 835	1 218	2 180	2 446	1 353

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Filsuvezom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe bulóznej epidermolýzy
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Systémová expozícia hlavnej zložke betulínu sa hodnotila na začiatku štúdie a pravidelne počas
BEB-13 pomocou bioanalytickej metódy zo suchej krvnej kvapky. U veľkej väčšiny osôb boli koncentrácie betulínu v krvi boli pod hranicou merateľnosti (10 ng/ml). U menšej časti osôb sa pozorovali merateľné koncentrácie betulínu v krvi, čo naznačuje, že dochádza k minimálnej absorpcii topicky podávaného betulínu. Tieto koncentrácie vo venóznej krvi, nie vyššie ako 207 ng/ml, boli podobné tým, aké sa pozorovali pri požití potravinových zdrojov obsahujúcej betulín.

Distribúcia

Väzba betulínu na plazmatické proteíny je > 99,9 %.

Metabolizmus

Metabolizmus betulínu sa hodnotil in vitro v suspenzii ľudských hepatocytov, pričom 99 % sa úplne
metabolizovalo v priebehu piatich hodín. Najčastejší metabolit in vitro sa tvoril oxidáciou, metyláciou a sulfatáciou. Ďalšie tri metabolity sa tvorili sulfatáciou alebo glukuronidáciou. Očakáva sa, že hlavnú
úlohu v celkovom pečeňovom metabolizme betulínu hrajú iné ako CYP metabolické dráhy (75 %),
zatiaľ čo metabolické dráhy sprostredkované CYP (25 %) sú riadené hlavne izoenzýmom CYP3A4/5.

Betulín preukázal priamu inhibíciu CYP2C8 (testovací substrát amodiakquin) a CYP3A (testovacie substráty testosterón a midazolam) s hodnotami IC50 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml)
a 0,62 µM (275 ng/ml), v uvedenom poradí v ľudských hepatocytoch. Okrem toho spôsobil betulín
veľmi miernu indukciu mRNA CYP3A4 (2,7-násobok). Avšak pri danej zanedbateľnej systémovej expozícii sa neočakávajú žiadne interakcie so systémovými liečbami.

Eliminácia

Nevykonali sa žiadne eliminačné štúdie in vivo.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu a fototoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Po 4-týždňovej topickej liečbe gélom Filsuvez sa u miniprasiatok pozorovalo niekoľko reakcií
v mieste podania, vrátane zápalových účinkov, infiltrácie lymfo-hystiocytických zápalových buniek
a epitelovej hyperplázie. Po 9-mesačnej dermálnej liečbe miniprasiatok sa u niektorých zvierat pozorovali epidermálna hyperplázia, ortokeratotická hyperkeratóza, dermálna lymfocytická a/alebo
neutrofilová infiltrácia a pustuly v stratum corneum.

In vitro štúdie genotoxicity boli negatívne. Ďalšie štúdie genotoxicity ani karcinogenity sa nevykonali.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Slnečnicový olej, rafinovaný.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Po otvorení sa má liek použiť okamžite a po použití sa má zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela, skladateľná hliníková tuba, s vnútrom lakovaným epoxy fenolovým poťahom a tesniacou hmotou v záhybe. Tuba je uzavretá hliníkovou membránou, na ktorej je viditeľná možná manipulácia, a vybavená bielym polypropylénovým uzáverom so závitom. Tuba je zabalená v škatuli.

Veľkosti balenia:
1 a 30 túb obsahujúcich 9,4 g alebo
1, 10 a 30 túb obsahujúcich 23,4 g gélu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Amryt Pharmaceuticals DAC
45 Mespil Road
Dublin 4
Írsko
tel: 00 800 4447 4447 (bezplatné)
tel: +44 1604 549 952
e-mail: medinfo@amrytpharma.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Filsuvez gél, 9,4 mg tuba
EU/1/22/1652/001
EU/1/22/1652/003

Filsuvez gél, 23,4 mg tuba
EU/1/22/1652/002
EU/1/22/1652/004
EU/1/22/1652/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.