FEMGIN 200 MG cps dur 28x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

400 mg denne. Dávka závisí od typu a závažnosti infekcie. Vo väčšine prípadov môže byť vhodnejšia nárazová dávka 800 mg prvý deň a následne 400 mg denne. Dĺžka liečby, často až niekoľko týždňov, sa určuje podľa klinickej odpovede.

Profylaxia infekcií spôsobených plesňami rodu Candida u pacientov s neutropéniou
400 mg jedenkrát denne. Liečba musí byť zahájená niekoľko dní pred očakávanou neutropéniou. Liečba má pokračovať 7 dní po zvýšení počtu neutrofilov na hodnotu > 1 x 10⁹/l.

Liečba a udržiavacia liečba na prevenciu relapsu kryptokokovej meningitídy u imunokompromitovaných pacientov:
Počiatočná dávka 400 mg v prvý deň a následne 200-400 mg raz denne. Dĺžka liečby kryptokokovej infekcie je závislá od klinickej odpovede, ale obvykle trvá najmenej 6-8 týždňov pri kryptokokovej meningitíde. Vypočuť
Čítať foneticky

Denná dávka 200 mg sa odporúča na zabránenie opakovania kryptokokovou meningitídy.
Dĺžka udržiavacej liečby u pacientov s AIDS musí byť starostlivo odôvodnená vzhľadom na vysoké riziko rezistencie na flukonazol.

Použitie u detí a dospievajúcich:
Pre deti mladšie ako 5-6 rokov, ktoré nemôžu užívať perorálnu liečbu, nie sú kapsuly vhodné. Tak ako v prípade podobných infekcií u dospelých, dĺžka liečby je závislá od klinickej a mykologickej odpovede. Flukonazol sa podáva raz denne.

U detí s poruchou funkcie obličiek, pozri dávkovanie v časti "Pacienti (dospelí a deti) s poruchou funkcie obličiek".

Deti staršie ako 4 týždne
Odporúčaná dávka flukonazolu pri slizničnej kandidóze je 3 mg / kg telesnej hmotnosti denne. Prvý deň sa môže podať úvodná dávka 6 mg/kg na rýchlejšie dosiahnutie stabilizovaného stavu.
Pri liečbe systémovej kandidózy a kryptokokovej infekcie je odporúčaná dávka 6 -12 mg / kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne, v závislosti od závažnosti ochorenia.
Pre prevenciu mykóz u imunokompromitovaných pacientov rizikových v dôsledku neutropénie po cytotoxickej chemoterapii alebo rádioterapii, musí byť dávka 3 - 12 mg / kg telesnej hmotnosti denne, v závislosti od rozsahu a dĺžky trvania indukovanej neutropénie (pozri dávkovanie pre dospelých).

U detí nesmie byť prekročená najvyššia denná dávka 400 mg denne.

Deti vo veku štyroch týždňov a mladšie
Novorodenci vylučujú flukonazol pomaly. V prvých dvoch týždňov života musí byť použité rovnaké dávkovanie v mg / kg ako u starších detí, ale podávané každých 72 hodín.
Počas 3. a 4. týždňa života, musí byť rovnaká dávka podáva každých 48 hodín. Existuje len veľmi málo PK údajov na podporu tohto dávkovania u novorodencov (pozri časť 5.2).

Maximálna dávka 12 mg / kg každých 72 hodín nesmie byť prekročená u detí v prvých dvoch týždňoch života. Pre deti od 3 do 4 týždňov života nesmie byť prekročená dávka 12 mg / kg každých 48 hodín.

Starší pacienti:
Pacienti bez poruchoy funkcie obličiek zvyčajne dostávajú normálne dávkovanie. Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <50 ml / min) je uvedené nižšie.

Pacienti (dospelí a deti a dospievajúci) s poruchou funkcie obličiek:
Flukonazol sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne močom. Zmena jednorazového režimu dávkovania nie je nutná. Pacientom s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívali viacnásobné dávky 50 - 400 mg, musí byť podaná odporúčaná dávka pre indikáciu v prvý deň. Následne po tejto dávke sa denná dávka (závislá od terapeutickej indikácie) určuje podľa nasledujúcej tabuľky:
 

Klírens kreatínu (ml/min)	Odporúčaná dávka (%)
> 50	100 %
< 50 (žiadna dialýza)	50 %
pravidelná dialýza	100 % po každej dialýze

Farmakokinetika flukonazolu nebola u detí s renálnou insuficienciou skúmaná.

Spôsob podávania
Kapsuly sa musia prehltnúť celé s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody) a môžu sa užívať nezávisle na jedle.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na flukonazol, na iné azolové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Súbežné podávanie s liečivami, ktoré predlžujú QT-interval a sú metabolizované CYP3A4, ako je cisaprid, astemizol, terfenadín, pimozid a chinidín (pozri časť 4.4 a 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Je potrebné sa riadiť miestnymi predpismi pre používanie antimykotík (pozri bod 4.1 a 5.1).

Zaznamenali sa zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane smrti predovšetkým u pacientov trpiacich závažným základným ochorením. Nepozoroval sa žiadny súvis hepatotoxicity s celkovou dennou dávkou flukonazolu, dĺžkou liečby, pohlavím alebo vekom.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby objavia abnormálne hodnoty pečeňových testov alebo výrazne zvýšenie pôvodne abnormálnych hladín, musia byť starostlivo sledovaní. U pacientov, u ktorých sa počas liečby flukonazolom zvýšia hodnoty pečeňových enzýmov, sa musia zhodnotiť prínosy liečby voči riziku výskytu závažného poškodenia pečene.
Flukonazol treba prestať podávať, ak klinické znaky a príznaky zodpovedajú rozvoju ochorenia pečene a ktoré možno pripísať liečbe flukonazolom. Vo väčšine prípadov bola hepatotoxicita po prerušení liečby reverzibilná.

Počas liečby flukonazolom sa u pacientov zriedkavo zaznamenali prípady exfoliatívnych kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú počas užívania liekov náchylnejší na výskyt závažných kožných reakcií. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú plesňovú infekciu objaví exantém, ktorý súvisí s užívaním flukonazolu, ďalšia liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa vyskytne exantém pri liečbe invazívnej/systémovej plesňovej infekcie, pacienti majú byť starostlivo sledovaní a liečba flukonazolom sa má prerušiť v prípade, ak sa vyskytnú bulózne lézie alebo erythema multiforme.

Tak ako pri iných azoloch, v zriedkavých prípadoch sa hlásili anafylaktické reakcie (pozri časť 4.8).

Niektoré azoly, vrátane flukonazolu, sa spájajú s predĺžením QT-intervalu. Počas liečby flukonazolom sa zaznamenali zriedkavé prípady predĺženia QT a torsade de pointes. Hoci sa úplne nepotvrdil vzťah medzi flukonazolom a predĺžením QT-intervalu, flukonazol sa má požívať s opatrnosťou u pacientov s potenciálne proarytmickými stavmi ako sú:
- Vrodené alebo získané predĺženie QT-intervalu
- Kardiomyopatia, obzvlášť pri zlyhaní srdca
- Sínusová bradykardia
- Už existujúca symptomatická arytmia
- Elektrolytové poruchy, hlavne hypokaliémia a hypomagneziémia
- Súbežne podávanie liekov, ktoré nie sú metabolizované CYP3A4, ale predlžujú QT-interval (pozri časť 4.5).

Elektrolytové poruchy ako sú hypokaliémia a hypomagneziémia a hypokalciémia sa musia pred liečbou flukonazolom upraviť.

Dávka flukonazolu sa musí znížiť v prípade, keď klírens kreatínu je nižší ako 50 ml/min (pozri časť 4.2).

V prípade dlhodobej liečby sa u žien v plodnom veku majú zvážiť vhodné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Pacientov liečených flukonazolom v dávkach nižších ako 400 mg za deň a terfenadínom je potrebné pozorne sledovať (pozri časť 4.3 a časť 4.5).

Flukonazol je silným inhibítorom izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a miernym inhibítorom CYP3A4. Pacienti užívajúci flukonazol súbežne s liečivami, ktoré majú úzky terapeutický interval (napr. warfarín a fenytoín), a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 alebo CYP3A4 sa musia starostlivo sledovať (pozri časť 4.5).

Kapsuly Femgin obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, laponským nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózogalaktózy tento liek nesmú užívať.

4.5Liekové a iné interakcie

Nasledujúce kombinácie s flukonazolom sú kontraindikované:

Cisaprid: (CYP3A4 substrát):
U pacientov užívajúcich súbežne flukonazol a cisaprid sa hlásali prípady srdcových príhod vrátane torsades de pointes. Z výsledkov kontrolovanej štúdie bolo zistené, že súbežné podávanie flukonazolu 200 mg 1-krát denne a cisapridu 20 mg 4-krát denne viedlo k významnému nárastu plazmatických koncentrácií cisapridu a k predĺženiu QT intervalu. Súbežná liečba flukonazolu a cisapridu je kontraindikovaná.

Terfenadín (CYP3A4 substrát) s dávkou flukonazolu 400 mg alebo vyššou:
Boli pozorované ťažké srdcové arytmie sekundárne k predĺženiu QTc intervalu u pacientov liečených azolovými prípravkami súbežne s terfenadínom.
V jednej štúdii s dennou dávkou 200 mg flukonazolu súbežne s liečbou terfenadínom sa nepotvrdilo predĺženie QTc-intervalu.
V ďalšej štúdii s dennou dávkou 400 mg a 800 mg flukonazolu sa dokázalo, že flukonazol v dávke 400 mg denne alebo viac signifikantne zvyšuje plazmatické hladiny terfenadínu. Súbežná liečba terfenadínu a flukonazolu v dávke 400 mg alebo viac je kontraindikovaná.
Pri dávkach flukonazolu nižších ako 400 mg musia byť pacienti starostlivo sledovaní.

Astemizol (CYP3A4 substrát):
Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Z toho vyplývajúce zvýšené plazmatické koncentrácie astemizolu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a závažnej ventrikulárnej arytmii, torsade de pointes a zástave srdca. Súbežná liečba flukonazolu a astemizolu je kontraindikovaná v dôsledku potenciálne závažných, dokonca fatálnych účinkov na srdce.

Chinidín (CYP3A substrát):
Flukonazol môže inhibovať metabolizmus chinidínu, čo vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií, a tým riziku predĺženia QT intervalu.

Pimozid (CYP3A4 substrát):
Súbežné podanie flukonazolu s pimozidom môže vyústiť do inhibície metabolizmu pimozidu, aj keď sa to neštudovalo in vitro alebo in vivo. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavému výskytu torsade de pointes. Súbežné podanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované.

Súbežné použitie nasledovných ďalších liekov sa neodporúča:

Erytromycín:
Súbežné použitie flukonazolu a erytromycínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsade de pointes) a následne náhlu srdcovú smrť. Tejto kombinácii sa treba vyhnúť.

Súbežné použitie nasledovných ďalších liekov si vyžaduje opatrenia a úpravu dávky:

Liečivá ovplyvňujúce metabolizmus flukonazolu:

Hydrochlorotiazid
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii súbežné podávanie opakovanej dávky hydrochlorotiazidu zdravým dobrovoľníkom užívajúcim flukonazol spôsobilo zvýšenie plazmatickej koncentrácie flukonazolu o 40%. Toto zvýšenie nie je dôvodom pre zmenu dávkovacieho režimu flukonazolu u osôb súbežne užívajúcích diuretiká, ale predpisujúci lekár má zvážiť tento fakt.

Rifampicín (CYP450 induktor)
Súbežne podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k zníženiu AUC flukonazolu o 25% a skráteniu jeho polčasu o 20% spôsobenému indukciou hepatálnych enzýmov. U pacientov, ktorí súbežne užívajú rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Didanozín
Aj keď súbežné podávanie didanozínu a flukonazolu má zjavne len malý vplyv na farmakokinetiku didanozínu alebo na jeho účinnosť, odpoveď na flukonazol sa musí monitorovať. Môže byť prospešné podať flukonazol pred didanozínom.

Účinky flukonazolu na metabolizmus iných liečiv:

Flukonazol je silným inhibítorom izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a miernym inhibítorom CYP3A4. Okrem pozorovaných/zdokumentovaných interakcií, ktoré sú uvedené nižšie, existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrácií iných liečiv, ktoré sa súbežne podávajú s flukonazolom a sú metabolizované CYP2C9 alebo CYP3A4 (napr. ergotalkaloidy, chinidín). Preto sa u pacientov užívajúcich tieto kombinácie má vždy vziať do úvahy ich starostlivé sledovanie.
V dôsledku dlhého polčasu flukonazolu môže enzým-inhibujúci účinok flukonazolu pretrvávať 4-5 dní po ukončení liečby flukonazolom.

Alfentanil (CYP3A4 substrát):
V štúdii sa zaznamenal pokles klírensu a distribučného objemu ako aj prolongácie t1/2 alfentanilu pri súčasnom podaní flukonazolu. Možný mechanizmus účinku je inhibícia CYP3A4 flukonazolom. Úprava dávkovania alfentanilu môže byť nevyhnutná.

Amitriptylín, nortriptylín:
Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. S-nortriptylín a /alebo A-amitriptylín sa môžu vyšetriť na začiatku kombinovanej liečby a po jednom týždni. Dávkovanie amitriptylínu/nortriptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Antikoagulanciá (CYP2C substrát):
V interakčnej štúdii flukonazol po podaní warfarínu predlžoval protrombínový čas (12%) u zdravých mužov. V post-marketingovej praxi, podobne ako pri iných azolových antimykotikách, boli hlásené krvácavé príhody (podliatiny, epistaxa, krvácanie do gastrointestinálneho traktu, hematúria a melena) v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov užívajúcich flukonazol spolu s warfarínom. U pacientov liečených súčasne flukonazolom a kumarinovými antikoagulanciami je potrebné pozorne monitorovať protrombinový čas. Môže byť nevyhnutná úprava dávky warfarínu.

Benzodiazepíny (s krátkym účinkom) (CYP3A4):
Po perorálnom podaní midazolamu, flukonazol spôsobil značné zvýšenia koncentrácie midazolamu a psychomotorické účinky. Zdá sa, že tento účinok na midazolam je zretelnejší po perorálnom podaní flukonazolu ako po intravenóznom podaní flukonazolu. Ak je nevyhnutná súbežná liečba benzodiazepínmi u pacientov liečených flukonazolom, má sa zvážiť zníženie dávkovania benzodiazepínov a pacientov treba dostatočne monitorovať.

Flukonazol zvyšuje AUC triazolamu (jednorazová dávka) približne o 50%, Cmax o 20-32% a nárast t1/2 o 25-50% v dôsledku inhibície metabolizmu triazolamu. Môže byť nevyhnutná úprava dávky triazolamu.

Antagonisty vápnikových kanálov (CYP3A4 substrát):
Niektoré dihydropiridínové antagonisty vápnikových kanálov (nifedipín, isradipín, nikardipín, amlodipín a felodipín) sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Literárne údaje zdokumentovali značné periférne edémy a/alebo zvýšené sérové koncentrácie antagonistov vápnikových kanáloch počas súbežného užívania itrakonazolu a felodipínu, isradipínu alebo nifedipínu. Takáto interakcia sa môže vyskytnúť aj s flukonazolom.

Karbamazepín
Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie sérového karbamazepínu o 30%. Existuje tu riziko vzniku karbamazepínovej toxicity. Úprava dávkovania karbamazepínu môže byť nevyhnutná v závislosti od výsledkov koncentrácii/účinku.

Celekoxib (CYP2C substrát):
V klinickej štúdii súbežná liečba flukonazolom v dávke 200 mg denne a celekoxibom v dávke 200 mg viedla k 68% zvýšeniu C_max a 134% zvýšeniu AUC. Predpokladá sa, že interakcia je spôsobená inhibíciou metabolizmu celekoxibu sprostredkovaného cytochrómom P450 2C9. U pacientov súbežne liečených flukonazolom a celekoxibom sa odporúča zníženie dávky celekoxibu na polovicu.

Cyklosporín (CYP3A4 substrát):
Klinicky významné interakcie s cyklosporínom sa dokázali u flukonazolu pri dávkach 200 mg a vyšších. Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s transplantáciou obličiek užívajúcich flukonazol v dávke 200 mg denne a cyklosporín v dávke 2,7 mg/kg/deň sa pozorovalo u cyklosporínu 1,8-násobné zvýšenie AUC a 55% zníženie klírensu. Odporúča sa sledovať plazmatické koncentrácie cyklosporínu u pacientov liečených flukonazolom.

Cyklofosfamid:
Kombinovaná liečba cyklofosfamidom a flukonazolom vedie k zvýšeniu bilirubínu a kreatinínu v sére. Táto kombinácia sa môže používať len za dôsledného zváženia rizika zvýšeného bilirubínu v sére a kreatinínu v sére.

Fentanyl:
Flukonazol môže zvýšiť koncentrácie fentanylu, a tým riziko intoxikácie opioidmi. Mechanizmus účinku je pravdepodobne inhibícia CYP3A4 flukonazolom. Bol hlásený jeden fatálny prípad možnej interakcie flukonazolu a fentanylu. Autor zhodnotil, že pacient umrel na intoxikáciu fentanylom. Naviac sa v randomizovanej crossover štúdii s dvanástimi zdravými dobrovoľníkmi ukázalo, že flukonazol signifikantne oneskoruje vylučovanie fentanylu. Zvýšené koncentrácie fentanylu môžu viesť do útlmu dýchania. Zníženie davky fentanylu môže byť nevyhnutné.

Halofantrín (CYP3A4 substrát):
Liečivá, ktoré inhibujú CYP3A4 vedú k inhibícii metabolizmu halofantrínu.

Inhibítory (CYP2C9 alebo CYP3A4 substráty) HMG-CoA reduktázy:
Riziko myopatie sa zvyšuje pri súbežnom podávaní flukonazolu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9 ako je fluvastatín. Ako výsledok interakcie medzi fluvastatínom a flukonazolom sa môže vyskytnúť individuálne zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) až do 200 %. Pri súbežnom podávaní flukonazolu a inhibítorov HMG-CoA reduktázy je potrebná opatrnosť. Táto kombinácia si môže vyžadovať zníženie dávky inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Pacienti sa majú sledovať pre známky a príznaky myopatie alebo rabdomyolýzy a hladín kreatínkinázy (CK). Liečba HMG-CoA sa má prerušiť, ak CK hladiny sú zvýšené alebo ak sa diagnostikuje alebo existuje podozrenie na vznik rabdomyolýzy alebo myopatie.

Losartan (CYP2C9 substrát):
Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je z veľkej časti zodpovedný za antagonizmus receptorov angiotenzínu II, ktorý sa vyskytuje počas liečby losartanom. Súbežná liečba s flukonazolom môže viesť k zvýšeným koncentráciám losartanu a zníženým koncentráciám jeho účinného metabolitu. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa odporúča sledovať zvýšený krvný tlak.

Metadón:
Flukonazol môže zvyšovaťsérové koncentrácie metadónu. Môže byť nevyhnutná úprava dávkovania metadónu.

Nesteroidné protizápalové lieky:
Pri súčasnom podaní flukonazolu sa Cmax a AUC flurbiprofénu zvýšila o 23% a 18% v porovnaní s podaním samotného flurbiprofénu. Podobne Cmax a AUC farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu]sa zvýšila o 15% a 82%, keď sa flukonazol súčasne podával s racemickým ibuprofénom (400 mg) v porovaní s podaním samotného racemického ibuprofénu.
Aj keď sa to bližšie neštudovalo, flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu iných NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2C9 (napr. naproxén, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov a NSAID toxicity. Môže byť nevyhnutná úprava dávky NSAIDs.

Perorálne antikonceptíva:
Boli vykonané dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi antikonceptívami a flukonazolom s opakovaným podávaním. Nezistili sa žiadne relevantné účinky na hladinu hormónov pri 50 mg flukonazole, zatiaľ čo pri 200 mg dávke denne boli zvýšené AUC pre etinylestradiol o 40% a pre levonorgestrel o 24%. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie týchto dávok flukonazolu malo vplyv na účinnosť kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Fenytoín (CYP2C9 substrát):
Flukonazol inhibujemetabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a intravenózne podávaného fenytoínu v dávke 250 mg zvyšuje AUC fenytoínu o 75% a C_min o 128%. Ak je ich súbežné podávanie nevyhnutné, musia sa kontrolovať koncentrácie fenytoínu a musí sa upraviť dávkovanie fenytoínu za účelom vyhnutia sa toxickým koncentráciám.

Prednizon (CYP3A4 substrát):
Bol nahlásený prípad, že u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom, sa rozvinula akútna adrenálna insuficiencia, keď sa prerušila 3-mesačná liečba flukonazolom. Vysadenie flukonazolu pravdepodobne spôsobilo zvýšenú CYP3A4 aktivitu, čo viedlo k zvýšeniu metabolizmu prednizónu. Pacienti pri dlhodobej liečbe flukonazolom a prednizonom majú byť pri vysadení flukonazolu starostlivo sledovaní za účelom výskytu príznakov insuficiencie nadobličiek.

Rifabutín (CYP3A4 substrát):
Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k nárastu AUC rifabutínu o 80%. U pacientov liečených súbežne flukonazolom a rifabutínom sa zaznamenala uveitída. Pri kombinovanej liečbe sa majú zvážiť príznaky toxicity spôsobenej rifabutínom.

Saquinavir:
Flukonazol zvyšuje AUC saquinaviru o približne 50%, Cmax o približne 55% a znižuje klírens saquinaviru o približne 50% v dôsledku inhibície metabolizmu saquinaviru v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibíciou P-glykoproteínu. Môže byť nevyhnutná úprava dávkovania saquinaviru na základe hodnotenia účinku/koncentrácie.

Sulfonylmočovina (CYP2C9 substrát):
Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie glybenklamidu, gliklazidu, glimpepiridu, glypizidu, chlórpropamidu a tolbutamidu pri súbežnom podávaní. Flukonazol a perorálne podávané deriváty sulfonylmočoviny sa môžu súbežne podávať s diabetikami, ale musí sa pamätať na možnosť vzniku hypoglykémie a hladiny glukózy v krvi sa musia starostlivo sledovať.

Takrolimus a sirolimus (CYP3A4 substráty):
Súbežné podávanie flukonazolu a takrolimu v dávke 0,15 mg/kg 2-krát denne zvyšuje C_min takrolimu 1,4- krát pri dávke flukonazolu 100 mg a 3,1-krát pri dávke flukonazolu 200 mg. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol a takrolimus sa zaznamenala renálna toxicita. Flukonazol môže zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podaného takrolimu až na 5-násobok v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimu cez CYP3A4 v črevách. Nepozorovali sa žiadne signifikantné farmakokinetické zmeny, keď sa takrolimus podával intravenózne. Dávkovanie perorálne podaného takrolimu sa má znížiť na základe koncentrácii takrolimu. Hoci neboli vykonané žiadne interakčné štúdie s flukonazolom a sirolimom, podobné interakcie ako s takrolimom sa môžu očakávať. Pacienti súbežne užívajúci flukonazol s takrolimom alebo sirolimom sa musia starostlivo sledovať v dôsledku toxicity takrolimových/sirolimových plazmatických hladín.

Teofylín:
V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii viedlo podanie 200 mg flukonazolu denne počas 14 dní k 18% poklesu priemerného plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti, ktorí užívajú vysoké dávky teofylínu alebo ktorí majú zvýšené riziko teofylínovej toxicity, musia byť pri podávaní flukonazolu pozorne sledovaní pre známky teofylínovej toxicity. Pri rozvoji známok toxicity je potrebné liečbu upraviť.

Vinca alkaloidy:
Aj keď sa to neštudovalo, flukonazol môže zvyšovať hladiny vinca alkaloidov v plazme (napr. vinkristín a vinblastín) a viesť k neurotoxicite, ktorá vzniká pravdepodobne v dôsledku inhibičného efektu na CYP3A4.

Trimetrexát:
Flukonazol môže inhibovať metabolizmus trimetrexátu, čo vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácii trimetrexátu. Ak sa tejto kombinácii nemožno vyhnúť, sérové hladiny trimetrexátu a toxicita sa musia starostlivo sledovať.

Vitamín A:
Na základe prípadovej štúdie ("case-report") sa u jedného pacienta na kombinovanej liečbe s all-trans kyselinami odvodenými od vitaminu A (kyslá forma vitamínu A) a flukonazolom rozvinuli CNS nežiaduce účinky vo forme pseudotumor cerebri, ktorý vymizol po vysadení liečby flukonazolom. Táto kombinácia sa môže používať, ale treba mať na zreteli výskyt CNS nežiaducich účinkov.

Zidovudín:
Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudínu o 85% a 75%, v dôsledku približne 45% zníženia perorálneho klírensu zidovudínu. Polčas zidovudínu bol rovnako predĺžený o asi 128% po kombinovanej liečbe s flukonazolom. Pacienti užívajúci túto kombináciu sa musia sledovať na nežiaduce reakcie v súvislosti so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávkovania zidovudínu.

Farmakodynamické interakcie

Liečivá predlžujúce QT-interval:
Hlásenia indikujú, že flukonazol môže mať potenciál vyvolať predĺženie QT-intervalu, ktorý vedie k závažnej srdcovej arytmii. Pacienti liečení súbežne s flukonazolom a inými liečivami, ktoré predlžujú QT-interval, musia byť starostlivo sledovaní, keďže sa nemôže vylúčiť aditívny účinok.

Amfotericín B:
V in vitro a in vivo štúdiách na zvieratách sa zistil antagonizmus medzi amfotericínom B a azolovými derivátmi. Mechanizmom účinku imidazolov je inhibícia syntézy ergosterolu vo fungálnych bunkových membránach.
Amfotericín B účinkuje tak, že sa viaže na steroly v bunkových membránach a mení ich permeabilitu. Dodnes nie sú známe klinické účinky tohto antagonizmu. Podobné účinky sa môžu vyskytnúť s amfotericín B cholesteryl sulfátovým komplexom.

Interakčné štúdie dokázali, že pri perorálnom podaní flukonazolu spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po radiačnej terapii celého organizmu v súvislosti s transplantáciou kostnej drene nedochádza k žiadnej klinicky významnej zmene v absorpcii flukonazolu.

4.6.Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štandardné dávky flukonazolu (<200 mg / deň) a krátkodobá liečba sa nesmie podávať počas gravidity, pokiaľ prínos nepreváži riziko pre plod.
Vysoké dávky flukonazolu a / alebo dlhodobá liečba by mala byť poskytnutá v priebehu tehotenstva len pri život ohrozujúcich infekciách.

Údaje od niekoľkých stoviek tehotných žien liečených štandardnými dávkami (<200 mg/deň)
flukonazolu podaným vo forme jednorazového alebo opakovaného dávkovania v prvom trimestri neukázali žiadne nežiaduce účinky na plod.

Opísali sa prípady viacnásobných kongenitálnych abnormalít (zahŕňajúc brachycefaliu, dyspláziu uší,
giant anterior fontanelle, ohnutie stehennej kosti, rádio-humerálnu synostózu) u detí, ktorých matky sa liečili tri a viac mesiacov vysokými dávkami (400 - 800 mg/deň) flukonazolu na kokcidioidomykózu. Súvislosť flukonazolu s týmito prípadmi nie je však jasná.

Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka, kde dosahuje nižšie koncentrácie ako sú v plazme.
Dojčenie môže pokračovať po podaní jednorazovej dávky pri štandardnej dávke 200 mg flukonazolu a menej. Pri opakovanom použití flukonazolu alebo pri vysokých dávkach flukonazolu sa dojčenie má prerušiť.

Fertilita
Údaje neuvádzajú nežiaduce účinky na plodnosť u mužov alebo žien. Bolo preukázané, že príjem 50 mg flukonazolu denne po dobu až 28 dní nemá vplyv na plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien v plodnom veku. 200 až 400 mg flukonazolu denne nemá žiadny klinický účinok na endogénne hladiny steroidov alebo na ACTH stimulovanú reakciu u zdravých, mužských dobrovoľníkov.

Ženy vo fertilnom veku by mali používať vhodnú antikoncepciu počas dlhodobej liečby flukonazolom.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje'

Flukonazol nemá alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa má vziať do úvahy možný výskyt závratov alebo záchvatov.

4.8Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov a podľa frekvencie.

Nasledujúce kategórie frekvencie sa používajú pre klasifikáciu nežiaducich účinkov:
Veľmi časté (≥ 1 / 10)
Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10)
Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)
Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)
Veľmi zriedkavé (<1 / 10 000)
Neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému	Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100) Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Anémia Agranulocytóza, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100) Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Anorexia, hypokaliémia Hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia
Psychiatrické poruchy Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)	Insomnia
Poruchy nervového systému Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10) Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)	Bolesti hlavy Záchvaty, závrat, paraestézia, triaška, vertigo, somnolecia, poruchy chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Torsade de pointes, predĺženie QT (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10) Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)	Abdominálna bolesť, hnačka, nauzea, vracanie Dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach, zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10) Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100) Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Zvýšená alkalická fosfatáza, AST, ALT Cholestáza, žltačka, hepatocelulárne poškodenie, zvýšený bilirubín Hepatotoxicita (zriedkavo fatálna), Zlyhanie pečene, hepatocelulárna nekróza, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10) Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100) Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000)	Vyrážka Pruritus, urtikária, zvýšené potenie Angioedém, alopécia, opuch tváre, exfoliatívne kožné ochorenie vrátane erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)	Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Menej časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100)	Únava, malátnosť, asténia, horúčka

Deti a dospievajúci
Výskyt nežiaducich účinkov a laboratórnych abnormalít hlásený počas pediatrických klinických skúšaní bol porovnateľný s dospelými.

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania flukonazolom.

Príznaky:
V jednom ojedinelom prípade u 42-ročného pacienta infikovaného vírusom HIV po užití 8 200 mg flukonazolu boli opísané halucinácie a paranoidné správanie. Pacient bol hospitalizovaný a stav sa upravil po 48 hodinách.

Liečba:
Symptomatická a podporná liečba, ak je to nevyhnutné, výplach žalúdka. Flukonazol sa prevažne vylučuje močom. Jeho eliminácia sa pravdepodobne dá urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza zníži plazmatické hladiny asi o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum na systémové použitie, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC01

Flukonazol je triazolovým derivátom s fungistatickým účinkom, ktorý špecificky inhibuje ergosterolovú syntézu v hubách a spôsobuje defekty bunkových membrán. Flukonazol je vysoko špecifický pre enzýmy fungálneho cytochrómu P-450. Pri podávaní flukonazolu v dávkach 50 mg denne počas 28 dní sa nedokázal vplyv na sérové hladiny testosterónu u mužov alebo koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku.

Spektrum aplikácie zahŕňa množstvo patogénov vrátane druhov Candida albicanus a nonCandida albicanus, Cryptococcus spp a dermatofytov. Druh Candida krusei je rezistentný voči flukonazolu. 40% Candida glabrata sú primárne rezistentné voči flukonazolu. Infekcie spôsobené druhmi Aspergillus sa nemajú liečiť flukonazolom.

Účinnosť flukonazolu v liečbe tinea capitis sa skúmala v 2 randomizovaných kontrolovaných štúdiách u celkového počtu 878 pacientov, ktoré porovnávali flukonazol s griseofulvínom. Flukonazol v dávke 6 mg/kg/deň počas 6 týždňov nevykazoval lepšie výsledky ako griseofulvín, ktorý sa podával 6 týždňov v dávke 11 mg/kg/deň. Celková úspešnosť liečby v 6. týždni bola nízka (flukonazol 6 týždňov: 18,3 %; flukonazol 3 týždne: 14,7 %; griseofulvín: 17,8 %) vo všetkých liečených skupinách. Tieto výsledky neodporujú prirodzenému priebehu tinea capitis bez liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú podobné po intravenóznom podaní alebo po perorálnom podaní.

Absorpcia:
Perorálne podávaný flukonazol sa dobre absorbuje. Absolútna biodostupnosť dosahuje viac ako 90%. Perorálne podanie flukonazolu spolu s jedlom neovplyvní jeho absorpciu. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu medzi 0,5 a 1,5 hodinou po podaní nalačno. 90 % hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom dávkovaní v jednej dennej dávke dosiahne za 4 - 5 dní.


Plazmatické koncentrácie sú úmerné dávke.
Po podaní 200 mg flukonazolu, Cmax je približne 4,6 mg / l a koncentrácia v plazme v rovnovážnom stave po 15 dňoch je približne 10 mg / l.
Po podaní 400 mg flukonazolu, Cmax je približne 9 mg / l a plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave po 15 dňoch je približne 18 mg / l.

Podaním počiatočnej dávky (prvý deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90% rovnovážnej hladiny dosiahne už na druhý deň.

Distribúcia:
Distribučný objem sa približuje objemu celkovej vody v tele. Väzba na plazmatické proteíny je slabá (11-12%).

Flukonazol preniká do všetkých telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v spúte korešpondujú s plazmatickými hladinami. Hladiny flukonazolu v mozgomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú približne 80% príslušných plazmatických hladín.


Vysoké koncentrácie v koži, vyššie než koncentrácie v sére, dosahuje flukonazol v stratum corneum, epidermis, dermis a tiež vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola na 7.deň koncentrácia flukonazolu v stratum corneum 23,4 μg/g a 7 dní po druhej dávke stále 7,1 μg/g.


Eliminácia:
Hlavnou cestou eliminácie je vylučovanie obličkami. Približne 80% podanej dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatínu. Cirkulujúce metabolity neboli dokázané.

Priemerný plazmatický eliminačný polčas je približne 30 hodín. Dlhý plazmatický polčas eliminácie tvorí základ liečby jednorazovou dávkou u vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne v ostatných indikáciách.

Bolo preukázané, že príjem 50 mg flukonazolu denne po dobu až 28 dní nemá vplyv na plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien v plodnom veku. 200 až 400 mg flukonazolu denne nemá žiadny klinický účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo ACTH stimulovanú reakciu u zdravých, mužských dobrovoľníkov.


Farmakokinetika u detí:
Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov z 5 štúdií; 2 štúdií s jednorazovou dávkou, 2 štúdií s opakovanými dávkami a jednej štúdie s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z jednej štúdie sa nedali interpretovať vzhľadom na čiastočné zmeny v zložení lieku počas štúdie. Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych dôvodov (“compassionate use”).
Po podaní 2 - 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku medzi 9 mesiacmi až 15 rokmi sa zistila AUC asi 38 µg.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to približne 24 hodín. Toto je porovnateľné s plazmatickým eliminačným polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg i.v. deťom vo veku 11 dní - 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi 950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom okolo 28 týždňov bol 24 hodín (rozsah 9 - 36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (rozsah 0,75 - 1,10 kg). Liečbu dokončilo 7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne 5 intravenóznych infúzií v dávke 6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol prvý deň 74 (v rozmedzí 44 - 185), ktorý postupne klesal na priemerný polčas 53 (30 - 131) na siedmy deň a na 47 (27 - 68) na trinásty deň. Plocha pod krivkou (mg.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 - 385), pričom postupne narastala a na 7. deň bola jej priemerná hodnota 490 (292 - 734) a na 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360 (167 - 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183 (v rozmedzí 1 070 - 1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (510 - 2 130) na 7. deň a 1 328 (1 040 - 1 680) na 13. deň.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, celkovej toxicity, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už zohľadnené v iných častiach SPC.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa zaznamenala zvýšená incidencia hydronefrózy, rozšírenie obličkovej panvičky a zvýšenie embryonálnej letality. Zaznamenalo sa zvýšenie anatomických zmien a oneskorená osifikácia ako aj predĺženie pôrodu a dystokia. V štúdiách reprodukčnej toxicity na králikoch sa zaznamenali potraty.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Monohydrát laktózy
Predželatinový kukuričný škrob
Koloidny oxid kremičitý, bezvodý
Magnéziumstearát

Obal kapsuly:
Femgin 50 mg:
Želatína
Oxid titaničitý (E171),
Indigokarmín (E172)

Femgin 100 mg:
Želatína
Oxid titaničitý (E171),
Indigokarmín (E172)

Femgin 150 mg:
Želatína
Oxid titaničitý (E171),

Femgin 200 mg:
Želatína
Oxid titaničitý (E171),
Indigokarmín (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-Al blister
Veľkosť balenia: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Femgin 50 mg: 26/0484/11-S
Femgin 100 mg: 26/0485/11-S
Femgin 150 mg: 26/0486/11-S
Femgin 200 mg: 26/0487/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU