abosť alebo bolesť s hladinou CK v sére ≥ 10x HHN s dôkazom poškodenia obličiek, ≥ 5x HHN
a < 10x HHN počas 2 konsekutívnych udalostí s dôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK
≥ 10,000 IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek (pozri časť 4.8).
V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s CHOO randomizovaných na užívanie ezetimibu 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % pri ezetimibe
v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % pri placebe (pozri časť 4.8).
Porucha funkciepečene
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene Ezen 10 mg neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrickápopulácia
Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v 12-týždňovom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom. Účinky ezetimibu počas obdobia liečby > 12 týždňov neboli v tejto vekovej skupine skúmané (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib sa neskúmal u pacientov mladších ako 6 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).
Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) sa hodnotila v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a dievčat, ktoré boli minimálne 1 rok po menarché.
V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat vo
všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku
menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného
obdobia > 33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo
veku < 10 rokov neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).
Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity
a mortality v dospelosti sa neštudovala.
Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená.
Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).
Cyklosporín
Ak sa začína podávať ezetimib počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov
užívajúcich Ezen 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť
4.5).
Antikoagulanciá
Ak je Ezen 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio,
INR) (pozri časť 4.5).
Pomocnélátky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať
tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
V klinických štúdiách interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne
podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný s ezetimibom nemal
žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.
Antacidá
Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín
Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu
(ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C)
v dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť
4.2).
Fibráty
U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy
a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).
Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu
(približne 1,5 resp. 1,7-násobne).
Súbežné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi sa neštudovalo.
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.
Statíny
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.
Cyklosporín
V štúdii 8 pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9- násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17). V inej štúdii mal pacient
s transplantovanou obličkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými
kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V 2-dobej skríženej štúdii s 12 zdravými jedincami viedlo
denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň
k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia efektu súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať ezetimib pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť.
U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá
V štúdii 12 zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg raz denne)
signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh
však bolo hlásené zvýšenie INR u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ezen 10 mg súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia (pozri časť
4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.
Gravidita
Ezen 10 mg sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom
v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny
vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
D
ojčenie
Ezen 10 mg sa nemá užívať počas dojčenia. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje
do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.
FertilitaNie sú k dispozícii žiadne údaje z klinického skúšania účinkov ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu u samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení
vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.
4.8 Nežiaduce účinkyTabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií(klinickéštúdieaskúsenostipouvedeníliekunatrh)V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol denne podávaný ezetimib 10 mg samostatne
2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe
a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre
ezetimib a placebo porovnateľný.
Ezeti mi b podávaný s amostat ne al ebo spol u so st atí nom U pacientov liečených ezetimibom (N = 2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N = 1 159), alebo
u pacientov liečených ezetimibom podávaným spolu so statínom (N = 11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N = 9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh boli odvodené z hlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo so statínom. Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s ezetimibom (v monoterapii alebo podávaným súbežne so statínom) alebo pri užívaní samotného ezetimibu alebo ezetimibu so statínom po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 1. Tieto reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Trieda orgánových systémov Frekvencia
| Nežiaduca reakcia
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Neznáme
| trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
Neznáme
| precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Menej časté
| znížená chuť do jedla
|
Psychické poruchy
|
Neznáme
| depresia
|
Poruchy nervového systému
|
Časté
| bolesť hlavy
|
Menej časté
| parestézia
|
Neznáme
| závrat
|
Poruchy ciev
|
Menej časté
|
nával tepla, hypertenzia
|
P
oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Menej časté
|
kašeľ
|
Neznáme
|
dyspnoe
|
P
oruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté
|
bolesť brucha, hnačka, nadúvanie
|
Menej časté
|
dyspepsia, gastroezofageálny reflux, nevoľnosť, sucho v ústach, gastritída
|
Neznáme
|
pankreatitída, zápcha
|
P
oruchy pečene a žlčových ciest
|
Neznáme
|
hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída
|
P
oruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté
|
pruritus, vyrážka, urtikária
|
Neznáme
|
multiformný erytém
|
P
oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté
|
myalgia
|
Menej časté
|
artralgia, svalové kŕče, bolesť šije, bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť v končatine
|
Neznáme
|
myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4)
|
C
elkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
|
únava
|
Menej časté
|
bolesť na hrudi, bolesť, asténia, periférny edém
|
L
aboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté
|
zvýšená ALT a/alebo AST
|
Menej časté
|
zvýšená CK v krvi, zvýšená gama- glutamyltransferáza, abnormálny výsledok vyšetrenia funkcie pečene
|
Ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom
Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov
so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich účinkov. Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (> 3 x HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečbe boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pediatrickápopulácia(vo veku 6 až17rokov)V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥ 3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 %
v skupine s placebom. Zvýšenie CPK (≥ 10 x HHN) sa neobjavilo. Neboli hlásené prípady myopatie.
V separátnej štúdii zahŕňajúcej adolescentných pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s HeFH (n = 248)
sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥ 3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥ 10 násobok HHN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.
Tieto štúdie neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.
Pacienti s ICHS a príhodou AKS v anamnéze
V štúdii IMPROVE-IT (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej 18 144 pacientov liečených
ezetimibom/simvastatínom v dávke 10/40 mg (n = 9 067, z ktorých 6 % bolo vytitrovaných na ezetimib/simvastatín 10/80 mg) alebo simvastatínom 40 mg (n = 9 077, z ktorých 27 % bolo vytitrovaných na simvastatín 80 mg), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia
6,0 rokov podobné. Miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov boli 10,6 % u pacientov
liečených ezetimibom/simvastatínom a 10,1 % u pacientov liečených simvastatínom. Incidencia
myopatie bola u pacientov liečených ezetimibom/simvastatínom 0,2 % a u pacientov liečených simvastatínom 0,1 %, pričom myopatia bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť s hladinou CK v sére ≥ 10x HHN alebo 2 konsekutívne pozorovania hladiny CK ≥ 5 a < 10x HHN. Incidencia rabdomyolýzy bola pri ezetimibe/simvastatíne 0,1 % a pri simvastatíne 0,2 %, pričom rabdomyolýza bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť s hladinou CK v sére ≥ 10x HHN s dôkazom poškodenia obličiek, ≥ 5x HHN a < 10x HHN počas 2 konsekutívnich udalostí s dôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK ≥ 10,000 IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek. Incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (≥ 3 x HHN) bola 2,5 % pri ezetimibe/simvastatíne a 2,3 % pri simvastatíne. (Pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky súvisiace so žlčníkom boli hlásené u 3,1 % pacientov s ezetimibom/simvastatínom oproti 3,5 % pacientov so simvastatínom. Incidencia hospitalizácií z dôvodu cholecystektómie bola v obidvoch liečebných skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná ako akákoľvek nová malignita) sa počas skúšania diagnostikovala u 9,4 % pacientov s ezetimibom/simvastatínom oproti 9,5 % pacientov so simvastatínom.
Pacienti s CHOOV štúdii ochrany srdca a obličiek (
Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (pozri časť 5.1), do
ktorej bolo zapojených viac ako 9 000 pacientov liečených kombináciou fixných dávok ezetimibu
10 mg s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len
závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery
prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených
ezetimibom v kombinácii so simvastatínom, 9,8 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol 0,2 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % u pacientov liečených placebom. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3 x HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom (pozri časť 4.4). V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky
významné zvýšenia výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalosti vrátane rakoviny (9,4 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.
Laboratórne hodnotyV kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3 x HHN, konsekutívne) podobná pri ezetimibe (0,5 %)
a placebe (0,3 %). V skúšaniach súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených
ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do
východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).
V klinických skúšaniach bola CPK > 10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súbežne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou vetvou (placebo alebo samotný statín) sa
v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu
14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní
vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom, väčšina nebola spojená s nežiaducimi
účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné látky upravujúce lipidy; ATC kód: C10AX09.
Mechanizmusúčinku
Ezetimib patrí do novej triedy látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu
cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, adsorbentov žlčových kyselín [živíc], fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo
vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu
v pečeni a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu.
V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.
Farmakodynamickéúčinky
Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.
Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení
s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C.
Podávanie ezetimibu so statínom je účinné v znižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov s ICHS a príhodou AKS v anamnéze.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súbežne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov
s hypercholesterolémiou.
Pri márna hyperc hol est erolémia
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolé-
miou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď ezetimib 10 mg alebo placebo.
(~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných pre ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný
k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG
a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.
V 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou ezetimib 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s HeFH randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.
Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých 6 segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi 2 liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe
10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT
0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej
IMT 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom
80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.
Pediatrická popul áci a
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov
a 79 dievčat), vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo
non-familiárnou hypercholesterolémiou s východiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74
a 9,92 mmol/l, randomizovaných buď na ezetimib 10 mg alebo na placebo počas 12 týždňov.
V 12. týždni ezetimib v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (-21 % oproti 0 %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo B (-22 % oproti -1 %), a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %). Výsledky
pri týchto 2 liečebných skupinách boli podobné pre TG a HDL-C (-6 % oproti +8 % a +2 % oproti
+1 %).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II
a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov)
s HeFHs východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na
ezetimib 10 mg podávaný spolu so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín
(10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na ezetimib podávaný spolu so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.
V 6. týždni ezetimib podávaný spolu so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti
34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky týchto liečebných
skupín boli podobné pre TG (-17 % oproti -12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre
LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %). V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovala.
Dlhodobá účinnosť terapie s ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity
a mortality v dospelosti sa neštudovala.
Prev enci a kar di ovask ul árnyc h prí hod
Skúšanie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bolo
multicentrickou, randomizovanou, dvojito zaslepenou štúdiou s aktívnym komparátorom zahŕňajúcou
18 144 pacientov zaradených v priebehu 10 dní od hospitalizácie z dôvodu AKS, buď akútny infarkt
myokardu (IM) alebo nestabilná angína pektoris (NAP). Pacienti mali v čase AKS LDL-C
≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), ak neužívali liečbu na zníženie tukov alebo ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), ak užívali liečbu na zníženie tukov. Všetci pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie ezetimibu/simvastatínu v dávke 10/40 mg (n = 9 067) alebo simvastatínu 40 mg (n = 9 077)
a sledovaní počas mediánu 6,0 rokov.
Priemerný vek pacientov bol 63,6 rokov; 76 % bolo mužov, 84 % belochov a 27 % diabetikov. Priemerná hodnota LDL-C v čase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientov užívajúcich liečbu na zníženie tukov (n = 6 390) a 101 mg/dl (2,6 mmol/l)
u pacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie tukov (n = 11 594). Pred hospitalizáciou z dôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34 % pacientov na liečbe statínom.
U pacientov pokračujúcich v liečbe bola po 1 roku priemerná LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l)
v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) v skupine užívajúcej simvastatín
v monoterapii. Hodnoty lipidov sa vo všeobecnosti určovali pre pacientov, ktorí pokračovali
v skúšanej liečbe.
Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárneho úmrtia, veľkých koronárnych príhod (MCE [major coronary events], definované ako nefatálny IM, dokumentovaná NAP vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon, ktorý sa uskutočnil aspoň 30 dní po randomizovanom priradení liečby) a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom súbežne so simvastatínom poskytla dodatočný prínos pri znižovaní primárneho cieľového ukazovateľa zloženého z kardiovaskulárneho úmrtia, MCE a nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika 6,4 %, p = 0,016). Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 2 572 z 9 067 pacientov (7-ročná Kaplanova-Meierova
[KM] hodnota 32,72 %) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a u 2 742 z 9 077 pacientov (7-
ročná KM hodnota 34,67 %) v skupine užívajúcej samotný simvastatín. (Pozri obrázok 1 a tabuľku 2).
Očakáva sa, že tento dodatočný prínos je podobný pri súbežnom podávaní s inými statínmi, u ktorých bolo preukázané, že sú účinné v znižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod. Celková úmrtnosť sa
v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (pozri tabuľku 2).
Pre všetky typy cievnej mozgovej príhody sa pozoroval celkový prínos, avšak v skupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval nesignifikantný nárast hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so skupinou so samotným simvastatínom (pozri tabuľku 2). Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri podávaní ezetimibu súbežne s účinnejšími statínmi sa v dlhodobých štúdiách nehodnotilo.
Účinok liečby ezetimibom/simvastatínom bol vo všeobecnosti zhodný s celkovými výsledkami medzi mnohými podskupinami zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus v anamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínom, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu a hypertenziu.
Obrázok 1: Účinok ezetimibu/simvastatínu na primárny zložený cieľový ukazovateľ
kardiovaskulárneho úmrtia, MCE alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody
Tabuľka 2
MCE podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii IMPROVE-IT
E
z
etimib/Simvastatín
a
Simvastatín
b
Pomer
Hodnota
V
ýsledok
10/40 mg
(
N = 9 067)
40 mg
(
N = 9 077)
rizika p
(
95 % IS)
n K-M (%)c n K-M (%)
Primárny zložený cieľový ukazovateľ účinnostiKV úmrtie, MCE a nefatálna
cievna mozgová príhoda 2 572 32,72 % 2 742 34,67 %
0,936
(0,887
;
0,988)
0,016
E
z
etimib/Simvastatín
a
Simvastatín
b
Pomer
Hodnota
V
ýsledok
10/40 mg
(
N = 9 067)
40 mg
(
N = 9 077)
rizika p
(
95 % IS)
n K-M (%)c n K-M (%)
Sekundárny zložený cieľový ukazovateľ účinnosti nefatálny IM, naliehavá koronárna revaskularizácia po
| 1 322
| 17,52 %
| 1 448
| 18,88 %
| 30 dňoch
|
|
|
|
| MCE, nefatálna cievna
|
|
|
|
| mozgová príhoda, úmrtie
| 3 089
| 38,65 %
| 3 246
| 40,25 %
| (všetky príčiny)
|
|
|
|
| KV úmrtie, nefatálny IM, NAP
|
|
|
|
| vyžadujúca hospitalizáciu,
|
|
|
|
| akákoľvek revaskularizácia,
| 2 716
| 34,49 %
| 2 869
| 36,20 %
| nefatálna cievna mozgová
|
|
|
|
| príhoda
|
|
|
|
|
|
|
Úmrtie z dôvodu ICHS,
0,912
0,948
(0,847
;
0,983)
(0,903
;
0,996)
0,016
0,035
E
z
etimib/Simvastatín
a
Simvastatín
b
Pomer
Hodnota
V
ýsledok
10/40 mg
(
N = 9 067)
40 mg
(
N = 9 077)
rizika p
(
95 % IS)
n K-M (%)c n K-M (%)
Zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a vybrané cieľové ukazovatele účinnosti
(prvý výskyt špecifikovanej príhody v akomkoľvek čase)
Kardiovaskulárne úmrtie
MCE
Nefatálny IM
(0,887
;
1,127)
(0,798
;
0,950)
0,997
0,002
NAP vyžadujúca
hospitalizáciu
(0,846
;
1,326)
0,618
Koronárna revaskularizácia po
30 dňoch
(0,886
;
1,012)
0,107
Nefatálna cievna mozgová
príhoda
IM (fatálny a nefatálny)
(0,678
|
|
|
| 1,000
| 537
| 6,89 %
| 538
| 6,84 %
|
|
|
|
|
| 0,871
| 945
| 12,77 %
| 1 083
| 14,41 %
|
|
|
|
|
| 1,059
| 156
| 2,06 %
| 148
| 1,92 %
|
|
|
|
|
| 0,947
| 1 690
| 21,84 %
| 1 793
| 23,36 %
|
|
|
|
|
| 0,802
| 245
| 3,49 %
| 305
| 4,24 %
|
|
|
|
| '
| 0,872
| 977
| 13,13 %
| 1 118
| 14,82 %
|
|
|
|
|
| 0,857
| 296
| 4,16 %
| 345
| 4,77 %
|
|
|
|
|
| 0,793
| 242
| 3,48 %
| 305
| 4,23 %
|
|
|
|
|
| 1,377
| 59
| 0,77 %
| 43
| 0,59 %
|
|
|
|
|
| 0,989
| 1 215
| 15,36 %
| 1 231
| 15,28 %
|
|
|
|
;
0,949)
(0,800
;
0,950)
0,010
0,002
Cievna mozgová príhoda
(fatálna a nefatálna)
(0,734
;
1,001)
0,052
Nehemoragická cievna
mozgová príhodad
(0,670
;
0,939)
0,007
Hemoragická cievna mozgová
príhoda
Úmrtie z akejkoľvek príčiny
a 6 % bolo vytitrovaných na ezetimib/simvastatín 10/80 mg.
b 27 % bolo vytitrovaných na simvastatín 80 mg.
c Odhad v 7.roku podľa Kaplana-Meiera.
(0,930
;
2,040)
(0,914
;
1,070)
0,110
0,782
s CHOO, z ktorých tretina bola na začiatku štúdie na hemodialýze. Celkovo bolo 4 650 pacientov
zaradených na kombináciu fixných dávok ezetimibu 10 mg s 20 mg simvastatínu a 4 620 na placebo
a pacienti boli sledovaní počas mediánu 4,9 rokov. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli pacienti kaukazskej rasy, 23 % boli diabetici a u nehemodialyzovaných pacientov bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Neexistovali žiadne kritériá na zaradenie, ktoré sa týkali lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108 mg/dl. Vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, došlo po 1 roku
k zníženiu hladiny LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a ezetimibom 10 mg v kombinácii
s 20 mg simvastatínu o 38 % v porovnaní s placebom.
Primárnym porovnaním špecifikovaným protokolom štúdie SHARP bola analýza podľa zámeru liečiť (
intention to treat) MVE (definované ako nefatálny IM alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akákoľvek revaskularizačná procedúra) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozitný ukazovateľ analyzovaný
v celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo po 1. roku) na ezetimib v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo na placebo (n = 4 620), ako aj zložky tohto kompozitného ukazovateľa.
Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko MVE (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 639
v skupine s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 %
(p = 0,001).
Tento dizajn štúdie však neumožňoval zistiť separátny prínos samotného ezetimibu k účinnosti signifikantne znížiť riziko MVE u pacientov s CHOO.
Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 3. Ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nevýznamnými číselnými odlišnosťami podporujúcimi ezetimib v kombinácii so simvastatínom pri nefatálnom IM a kardiálnom úmrtí.
Tabuľka 3
MVE podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARPa
Výsledok
| Ezetimib/ simvastatín 10/20 mg (N = 4 650)
| Placebo (N = 4 620)
| Pomer rizika (IS 95 %)
| Hodnota p
| MVE
| 701 (15,1 %)
| 814 (17,6 %)
| 0,85 (0,77; 0,94)
| 0,001
| Nefatálny IM
| 134 (2,9 %)
| 159 (3,4 %)
| 0,84 (0,66; 1,05)
| 0,12
| Kardiálna smrť
| 253 (5,4 %)
| 272 (5,9 %)
| 0,93 (0,78; 1,10)
| 0,38
| Akákoľvek cievna mozgová príhoda
| 171 (3,7 %)
| 210 (4,5 %)
| 0,81 (0,66; 0,99)
| 0,038
| Nehemoragická cievna mozgová príhoda
| 131 (2,8 %)
| 174 (3,8 %)
| 0,75 (0,60; 0,94)
| 0,011
| Hemoragická cievna mozgová príhoda
| 45 (1,0 %)
| 37 (0,8 %)
| 1,21 (0,78; 1,86)
| 0,40
| Akákoľvek revaskularizácia
| 284 (6,1 %)
| 352 (7,6 %)
| 0,79 (0,68; 0,93)
| 0,004
| Veľké aterosklerotické príhody (MAE)b
| 526 (11,3 %)
| 619 (13,4 %)
| 0,83 (0,74; 0,94)
| 0,002
|
|
|
a Analýza podľa zámeru liečiť u všetkých pacientov v štúdii SHARP randomizovaných na ezetimib
v kombinácii so simvastatínom alebo placebo buď na začiatku alebo po 1. roku.
b MAE; definované ako kombinácia nefatálneho IM, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté ezetimibom v kombinácii so simvastatínom bolo nižšie medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi na dialýze na začiatku štúdie ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto 2 skupinách boli zoslabené.
HoFH
Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo
genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súbežnou
LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.
Aortálna stenóza (AS)
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS)
s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou AS
zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí
2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib
10 mg a simvastatín 40 mg.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia MCE pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho IM, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre NAP a nehemoragickej cievnej
mozgovej príhody. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.
Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov
(38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% IS: 0,83, 1,12;
p = 0,59). AVR sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín
a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95% IS: 0,84, 1,18; p = 0,97).
V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95% IS: 0,63, 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.
V skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek výskytom rakoviny (438 pri ezetimibe/simvastatíne oproti 439 v skupine
s placebom) nelíšil. Okrem toho, v skúšaní IMPROVE-IT sa celkový počet pacientov s akoukoľvek novou malignitou (853 v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín oproti 863 v skupine so simvastatínom) signifikantne nelíšil a preto zistenia zo skúšania SEAS nie je možné potvrdiť skúšaním SHARP alebo IMPROVE-IT.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie
(Cmax) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná
vo vodných médiách vhodných na injekciu.
Súbežné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako ezetimib 10 mg v tabletách. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu
a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Eliminácia
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne
93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo
do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.
Osobitnéskupinypacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika ezetimibu je podobná u ≥ 6 ročných detí a dospelých. Farmakokinetické údaje pre
pediatrickú populáciu < 6 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických
a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH alebo HeFH.
Staršie osoby
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥ 65 ročných) ako
u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších
a mladých jedincov liečených ezetimibom. Preto u starších úprava dávkovania nie je potrebná.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej dávky 10-mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou poruchou funkcie
pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC
celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne)
u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami.
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene úprava dávkovania nie je potrebná. Vzhľadom na
neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou
funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča (pozri časť
4.4).
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu
u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min/1,73 m2)
v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek úprava dávkovania nie je potrebná.
Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto
vzhľadom na pohlavie úprava dávkovania nie je potrebná.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených 4 týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití ezetimibu sa nedá vylúčiť.
V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým
a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli
niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20x AUC pre statíny a 500 až
2 000x AUC pre aktívne metabolity).
V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne. Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktorí dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov.
U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu v kombinácii s lovastatínom malo za
následok embryoletálne účinky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
monohydrát laktózy laurylsíran sodný povidón K-30 (E1201)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
stearát horečnatý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Aclar/PVC – Al fóliové blistre alebo PVC/PVDC – Al fóliové blistre alebo PVC/PE/PVDC –
Al fóliové blistre.
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 – Dolní Měcholupy
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
31/0197/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. mája 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. marca 2020
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
10/2021