EXPAREL LIPOSOMAL 133 MG/10 ML INJEKČNÁ DISPERZIA S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM dis ijp 4x10 ml/133 mg (liek.inj.skl.)

účinnej látky alebo jej metabolitov, alebo v dôsledku pomalého metabolického rozkladu. Tolerancia zvýšených koncentrácií v krvi sa líši v závislosti od stavu pacienta.

Po uvedení lieku na trh sa pozorovali potenciálne prípady LAST. Hoci sa väčšina prípadov so zaznamenaným časom do nástupu pozorovala do menej ako 1 hodiny po podaní lieku EXPAREL liposomal, bol hlásený malý počet prípadov s časom do nástupu viac než 24 hodín. Nezistila sa korelácia prípadov potenciálneho LAST s chirurgickým výkonom alebo cestou podania lieku EXPAREL liposomal, ale opakované podávanie lieku EXPAREL liposomal, predávkovanie alebo súbežné použitie s inými lokálnymi anestetikami môže zvýšiť riziko LAST (pozri časť 4.5).

Neurologické učinky

Reakcie centrálneho nervového systému sa vyznačujú vzrušivosťou a/alebo útlmom. Môže sa
vyskytnúť nepokoj, úzkosť, závrat, tinnitus, rozmazané videnie alebo tremor, čo môže vyústiť do kŕčov. Vzrušivosť však môže byť prechodná alebo neprítomná a prvým prejavom nežiaducej reakcie je útlm. Potom môže rýchlo nasledovať ospalosť vedúca k bezvedomiu a zástave dýchania. Ďalšie
účinky na centrálny nervový systém môžu zahŕňať nauzeu, vracanie, zimnicu a zúženie zreníc. Výskyt kŕčov súvisiacich s použitím lokálnych anestetík sa líši v závislosti od použitého postupu a celkovej
podanej dávky.

K neurologickým účinkom po zvodnej anestézii môže patriť perzistentná anestézia, parestézie, slabosť a paralýza, pričom toto všetko môže viesť k pomalému, neúplnému alebo žiadnemu zotaveniu.

Porucha kardiovaskulárnej funkcie

Bupivakaín sa má používať opatrne aj u pacientov s poruchou kardiovaskulárnej funkcie, pretože
môžu mať zhoršenú schopnosť kompenzovať funkčné zmeny súvisiace s predĺžením atrioventrikulárnej vodivosti v dôsledku týchto liekov.

Porucha funkcie pečene

Bupivakaín sa metabolizuje v pečeni, preto sa má používať opatrne u pacientov s ochorením pečene.
Pacienti so závažným ochorením pečene sú vystavení vyššiemu riziku vzniku toxických plazmatických koncentrácií, pretože nie sú schopní normálnym spôsobom metabolizovať lokálne anestetiká. U jedincov so stredne závažným až závažným ochorením pečene je potrebné zvážiť zvýšené monitorovanie systémovej toxicity lokálnych anestetík (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Len 6 % bupivakaínu sa vylúči v nezmenenej forme v moči. Je známe, že metabolity bupivakaínu sa
extenzívne vylučujú obličkami. Urinárna exkrécia je ovplyvnená urinárnou perfúziou a faktormi ovplyvňujúcimi pH moču. Okyslenie moču urýchľuje renálnu elimináciu lokálnych anestetík. Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík môžu byť výrazne zmenené prítomnosťou renálneho ochorenia, faktormi ovplyvňujúcimi pH moču a prietokom krvi obličkami. Teda riziko toxických reakcií tohto lieku môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Alergické reakcie

V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť reakcie alergického typu v dôsledku precitlivenosti na
lokálne anestetikum alebo na iné zložky lieku. Tieto reakcie sa vyznačujú takými prejavmi, ako je urtikária, pruritus, erytém, angioneurotický edém (vrátane edému laryngu), tachykardia, kýchanie,
nauzea, vracanie, závrat, synkopa, nadmerné potenie, zvýšená teplota a možné anafylaktoidné
symptómy (vrátane závažnej hypotenzie). Medzi členmi skupiny lokálnych anestetík amidového typu bola hlásená skrížená citlivosť. Alergické symptómy je potrebné liečiť symptomaticky.

C hondrolýza

Intraartikulárne infúzie lokálnych anestetík vrátane lieku EXPAREL liposomal po artroskopických a
iných chirurgických výkonoch sú kontraindikované (pozri časť 5.3). Po uvedení na trh boli hlásené prípady chondrolýzy u pacientov, ktorí dostali takéto infúzie.

Methemoglobinémia

V súvislosti s použitím lokálnych anestetík boli hlásené prípady methemoglobinémie. Hoci sa riziko
methemoglobinémie vzťahuje na všetkých pacientov, dojčatá mladšie ako 6 mesiacov a pacienti
s deficienciou glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, s vrodenou alebo idiopatickou methemoglobinémiou, s poruchou funkcie srdca alebo pľúc alebo so súbežnou expozíciou oxidačným činidlám alebo ich metabolitom (pozri časť 4.5) sú citlivejší na vznik klinických prejavov tohto ochorenia. Ak sa u týchto pacientov musia použiť lokálne anestetiká, odporúča sa pozorné monitorovanie symptómov a prejavov methemoglobinémie.

Prejavy a symptómy methemoglobinémie sa môžu vyskytnúť okamžite, alebo niekoľko hodín po expozícii a vyznačujú sa cyanotickým sfarbením kože a abnormálnym sfarbením krvi. Úrovne methemoglobinémie sa môžu ďalej zvyšovať, preto je potrebná okamžitá liečba na prevenciu závažnejších nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému vrátane záchvatov, kómy, arytmií a úmrtia. Bupivakaín sa má vysadiť a takisto akýkoľvek iný oxidačný liek. Pacienti môžu reagovať na podpornú liečbu (t.j. kyslíkovú liečbu, hydratáciu) v závislosti od závažnosti symptómov. Závažnejšie symptómy môžu vyžadovať liečbu metylénovou modrou, výmennú transfúziu krvi alebo hyperbarický kyslík.

Upozornenia a opatrenia týkajúce sa lieku EXPAREL liposomal

Rôzne lieky s obsahom bupivakaínu nie sú biologicky rovnocenné, dokonca ani vtedy, keď je
dávkovanie v miligramoch rovnaké. Preto nie je možné previesť dávkovanie akýchkoľvek iných liekov s obsahom bupivakaínu na EXPAREL liposomal a naopak. Nemá sa nahrádzať inými liekmi
obsahujúcimi bupivakaín.

Pri súbežnom podávaní lieku EXPAREL liposomal s bupivakaínium-chloridom, najmä pri podávaní do vysoko vaskularizovaných oblastí, kde sa očakáva vyššia systémová absorpcia, je potrebná opatrnosť.

Použitie lieku EXPAREL liposomal, po ktorom nasledovali iné lieky s obsahom bupivakaínu, sa neskúmalo v klinických skúšaniach. Na základe klinickej situácie však možno podať bupivakaínium- chlorid pri zohľadnení príslušných farmakokinetických profilov a individuálnych potrieb pacienta. Lekári musia vyhodnotiť riziko systémovej toxicity lokálneho anestetika na základe celkovej dávky
s ohľadom na čas podania, tak ako v prípade všetkých lokálnych anestetík.

EXPAREL liposomal sa nehodnotil z hľadiska nasledujúcich použití, a preto sa neodporúča pre tieto typy analgézie alebo cesty podania:

• epidurálne,
• intratekálne.

EXPAREL liposomal sa neodporúča používať ako femorálny nervový blok, ak je súčasťou plánu zotavovania pacienta skorá mobilizácia a pohyb (pozri časť 4.7).

Pri použití lieku EXPAREL liposomal sa môže vyskytnúť strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie, je však dočasná a stupeň a trvanie straty sa líši v závislosti od miesta podania injekcie a dávkovania. Akákoľvek dočasná strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie môže trvať maximálne 5 dní, ako sa pozorovalo počas klinických skúšaní.

Pomocná látka so známym účinkom

Sodík
Tento liek obsahuje 21 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku a 42 mg sodíka na 20 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,1 %, respektíve 2,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu
2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Použitie lieku EXPAREL liposomal sinýmilokálnymianestetikami

V prípade pridania lokálnych anestetík podaných do 96 hodín po podaní lieku EXPAREL liposomal je
potrebné vziať na vedomie celkovú expozíciu bupivakaínu.

EXPAREL liposomal sa má používať opatrne u pacientov, ktorým sú podávané ďalšie lokálne anestetiká alebo účinné látky, ktoré sú štrukturálne podobné lokálnym anestetikám amidového typu, ako sú napr. určité antiarytmiká, ako je lidokaín a mexiletín, pretože systémové toxické účinky sú aditívne.

Iné lieky obsahujúce bupivakaín
Vplyv farmakokinetiky a/alebo fyzikálno-chemických vlastností lieku EXPAREL liposomal súbežne podaného s bupivakaínium-chloridom závisí od koncentrácie. Bupivakaínium-chlorid sa preto môže podávať súbežne v rovnakej injekčnej striekačke, ak pomer dávky roztoku bupivakaínium-chloridu
v miligramoch k lieku EXPAREL liposomal neprekročí 1 : 2. Celkové množstvo bupivakaínium-
chloridu a súbežne podaného lieku EXPAREL liposomal nemá prekročiť 400 mg ekvivalenty bupivakaínium-chloridu (pozri časti 4.4 a 6.6).

Lokálne anestetiká neobsahujúce bupivakaín
EXPAREL liposomalsa má miešať len s bupivakaínom, keďže sa preukázalo, že zmiešanie buď s lidokaínom, ropivakaínom alebo mepivakaínom spôsobuje okamžité uvoľnenie bupivakaínu
z multivezikulárnych lipozómov systému na zavádzanie liekov. Keď sa EXPAREL liposomal zmieša s lidokaínom, lidokaín sa naviaže na lipozómy, čo vedie k okamžitému vytesneniu a uvoľneniu
bupivakaínu. Tomuto vytesneniu možno zabrániť tak, že EXPAREL liposomal sa podá aspoň
20 minút po podaní lidokaínu. K dispozícii nie sú žiadne údaje na podporu podania iných lokálnych anestetík pred podaním lieku EXPAREL liposomal.

Oxidačné lieky

Pacienti, ktorým sú podávané lokálne anestetiká, môžu byť vystavení vyššiemu riziku vzniku
methemoglobinémie pri súbežnej expozícii týmto oxidačným liekom:

• dusičnany/dusitany – nitroglycerín, nitroprusid, oxid dusnatý, oxid dusný,
• lokálne anestetiká – benzokaín, lidokaín, bupivakaín, mepivakaín, tetrakaín, prilokaín, prokaín, artikaín, ropivakaín,
• antineoplastické lieky – cyklofosfamid, flutamid, rasburikáza, izofamid, hydroxymočovina,
• antibiotiká – dapsón, sulfónamidy, nitrofurantoín, kyselina paraaminosalicylová,
• antimalariká – chlorochín, primachín,
• antikonvulzíva – fenytoín, valproát sodný, fenobarbitál,
• iné lieky – acetaminofén, metoklopramid, sulfa-lieky (napr. sulfasalazín), chinín.

I né lieky

Keď sa použije topické antiseptikum, napríklad jódovaný povidón, dané miesto treba nechať vyschnúť
pred podaním lieku EXPAREL liposomal na toto miesto. EXPAREL liposomal sa nemá dostať do kontaktu s antiseptikami, ako je jódovaný povidón v roztoku (pozri tiež časť 6.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití bupivakaínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). EXPAREL liposomal sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Bupivakaín a jeho metabolit, pipekoloxylidid, sú prítomné v ľudskom mlieku v nízkych hladinách.
K dispozícii nie sú informácie o účinkoch lieku na dojčené deti ani o účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí sa rozhodnutie, či ukončiť
dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom EXPAREL liposomal má urobiť po zvážení prínosu
dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinkoch lieku EXPAREL liposomal na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bupivakaín by mohol mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné vopred informovať, že lipozomálna disperzia bupivakaínu môže spôsobiť dočasnú stratu zmyslového vnímania alebo motorickej funkcie. Potenciálna strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie pri použití lieku EXPAREL liposomal je dočasná a jej stupeň a trvanie sa líšia
v závislosti od miesta podania injekcie, cesty podania (t. j. zvodná anestézia alebo nervový blok) a
dávkovania, pričom môže trvať maximálne 5 dní, ako sa pozorovalo v klinických skúšaniach.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 5 %) v klinických skúšaniach súvisiace s liekom EXPAREL
liposomal boli dysgeúzia (6,0 %) a orálna hypoestézia (6,5 %).

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom EXPAREL liposomal boli systémové toxické reakcie. Systémové toxické reakcie sú zvyčajne prítomné krátko po podaní bupivakaínu, ale v niektorých prípadoch môžu byť oneskorené. Závažná toxicita centrálneho nervového systému spôsobená liekom EXPAREL liposomal môže viesť ku kŕčom (< 0,001 % na základe údajov po uvedení na trh). Závažná srdcová toxicita spôsobená liekom EXPAREL liposomal môže viesť k závažnej dysrytmii (0,7 % v klinických skúšaniach), závažnej hypotenzii (0,7 % v klinických skúšaniach) a/alebo zástave srdca (< 0,001 % na základe údajov po uvedení na trh).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a dohľadu po uvedení na trh, súvisiace s liekom EXPAREL
liposomal, sú uvedené ďalej v tabuľke 1 podľa klasifikácie orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej
časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000)

a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každého zoskupenia frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Tabuľka nežiaducich liekových reakcií (ADR)

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca lieková reakcia
Poruchy imunitného systému	Neznáme	Precitlivenosť
Psychické poruchy	Zriedkavé	Stav zmätenosti, úzkosť
Poruchy nervového systému	Časté	Dysgeúzia
	Menej časté	Motorická dysfunkcia, strata zmyslového vnímania, závrat, somnolencia, hypoestézia, pocit pálenia, bolesť hlavy
	Zriedkavé	Synkopa, monoplégia, presynkopa, letargia
	Neznáme	Záchvat, ochrnutie
Poruchy oka	Zriedkavé	Porucha zraku, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	Zriedkavé	Diplakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Bradykardia, tachykardia
	Zriedkavé	Atriálna fibrilácia, tachyarytmia, sínusová tachykardia
	Neznáme	Zástava srdca
Poruchy ciev	Menej časté	Hypotenzia
	Zriedkavé	Hypertenzia, návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	Apnoe, hypoxia, atelektáza, dyspnoe, orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Vracanie, zápcha, orálna hypoestézia, nauzea
	Zriedkavé	Hematochézia, dysfágia, abdominálna distenzia, abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha, hnačka, hypersekrécia slín, sucho v ústach, dyspepsia, orálny pruritus, orálna parestézia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Urtikária, generalizovaný pruritus, pruritus, podráždenie kože
	Zriedkavé	Lieková erupcia, hyperhidróza, erytém, vyrážka, zmena zafarbenia nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Znížená mobilita, svalová slabosť, svalové spazmy, svalové zášklby, artralgia
	Zriedkavé	Opuch kĺbov, bolesť v slabinách, stuhnutosť kĺbov, muskuloskeletálna bolesť hrudníka, bolesť v končatine
Poruchy obličiek a močových ciest	Neznáme	Urinárna retencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Pyrexia
	Zriedkavé	Periférny opuch, bolesť v hrudníku iného ako srdcového pôvodu, zimnica, pocit horúčavy, bolesť v mieste vpichu, bolesť
	Neznáme	Nedostatočná účinnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
	Zriedkavé	Elevácia ST segmentu na elektrokardiograme, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, zvýšený počet bielych krviniek
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	Kontúzia, postprocedurálny edém, pád
	Zriedkavé	Poškodenie svalov, seróm, komplikácia rany, erytém na mieste incízie, procedurálna bolesť
	Neznáme	Systémová toxicita lokálnych anestetík (LAST)

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K li n i cké prejavy

Boli hlásené zriedkavé prípady predávkovania liekom EXPAREL liposomal podaného samostatne
alebo v kombinácii s iným lokálnym anestetikom. Pri vysokých koncentráciách lokálnych anestetík v krvi sa môžu vyskytnúť systémové toxické reakcie, ktoré zahŕňajú najmä centrálny nervový systém a kardiovaskulárny systém. Približne 30 % prípadov predávkovania bolo spojených s nežiaducimi reakciami.

Prejavy a príznaky predávkovania môžu zahŕňať symptómy CNS (periorálna parestézia, závrat, dyzartria, zmätenosť, duševná otupenosť, senzorické poruchy a poruchy videnia a prípadne kŕče) a kardiovaskulárne účinky (od hypertenzie a tachykardie až po útlm myokardu, hypotenziu, bradykardiu a asystolu).

Liečba predávkovania lokálnymi anestetikami

Pri prvom prejave predávkovania lokálnymi anestetikami sa má podať kyslík.

Pri prvom kroku liečby kŕčov, ako aj pri hypoventilácii alebo apnoe, treba venovať okamžitú pozornosť zachovaniu priechodnosti dýchacích ciest a asistovanej alebo riadenej ventilácii s použitím kyslíka a systému podávania, ktorý je schopný umožniť okamžitý pozitívny tlak v dýchacích cestách pomocou masky. Ihneď po zavedení týchto ventilačných opatrení je potrebné vyhodnotiť primeranosť krvného obehu, pričom treba pamätať na to, že lieky používané na liečbu kŕčov niekedy utlmujú krvný obeh, keď sa podávajú intravenózne. Ak by kŕče pretrvávali napriek primeranej podpore dýchania, a
ak to stav krvného obehu umožňuje, môže sa intravenózne podať postupne sa zvyšujúca dávka barbiturátu (napríklad tiopental alebo tiamylal) s veľmi krátkodobým účinkom alebo benzodiazepín (napríklad diazepam). Podporná liečba útlmu krvného obehu môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a v prípade potreby vazopresor podľa klinickej situácie (napríklad efedrín na zvýšenie kontraktilnej sily myokardu).

Ak sa kŕče a kardiovaskulárny útlm okamžite neliečia, môžu viesť k hypoxii, acidóze, bradykardii, dysrytmiám a zástave srdca. Ak by došlo k zástave srdca, je potrebné zaviesť štandardné kardiopulmonálne resuscitačné opatrenia.

Po začiatočnom podaní kyslíka pomocou masky môže byť indikovaná endotracheálna intubácia s použitím liekov, ak vzniknú problémy s udržiavaním priechodnosti dýchacích ciest, alebo ak je indikovaná predĺžená ventilácia (asistovaná alebo riadená).

Na liečbu niektorých prípadov predávkovania po uvedení na trh bola použitá lipidová emulzia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anestetiká, amidy, ATC kód: N01BB01

Mechanizmus účinku

Bupivakaín je chemicky a farmakologicky podobný lokálnym anestetikám amidového typu. Je to
homológ mepivakaínu a chemicky je podobný lidokaínu.

Lokálne anestetiká blokujú vznik a vedenie nervových impulzov, pravdepodobne zvýšením prahovej hodnoty pre elektrickú vzrušivosť v nerve spomalením šírenia nervového impulzu a znížením rýchlosti vzniku akčného potenciálu.

Farmakodynamické účinky

Systémová absorpcia lokálnych anestetík vytvára účinky na kardiovaskulárny a centrálny nervový
systém. Koncentrácie v krvi dosiahnuté pri normálnych terapeutických dávkach a ceste podania, zmeny vo vodivosti, vzrušivosti, refraktérnosti a kontraktilite srdca a periférna vaskulárna rezistencia sú minimálne. Toxické koncentrácie lokálneho anestetika v krvi však potláčajú vodivosť a vzrušivosť srdca, čo môže viesť k atrioventrikulárnemu bloku, ventrikulárnym arytmiám a zástave srdca, čo môže byť fatálne. Okrem toho, toxické koncentrácie lokálneho anestetika v krvi potláčajú kontraktilitu myokardu a spôsobujú periférnu vazodilatáciu, čo vedie k zníženiu srdcového výdaja a arteriálneho krvného tlaku.

Plazmatické hladiny bupivakaínu súvisiace s toxicitou sa môžu líšiť. Hoci sa uvádza, že skoré subjektívne symptómy toxicity bupivakaínu na CNS vyvolávajú koncentrácie 2 000 až 4 000 ng/ml, symptómy toxicity sa uvádzajú už pri úrovni 800 ng/ml.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Klinické štúdie potvrdzujúce účinnosť
Účinnosť lieku EXPAREL liposomal sa hodnotila v štyroch dvojito zaslepených, kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 703 pacientov so stredne závažnou až závažnou akútnou bolesťou (intenzita bolesti ≥ 4 na stupnici 0 – 10). Akútna bolesť sa hodnotila 24 hodín po bunionektómii, 48 hodín po totálnej artroplastike ramena/náprave rotátorovej manžety) a 72 hodín po hemoroidektómii a totálnej artroplastike kolena. Zo 703 pacientov bolo 352 pacientov liečených liekom EXPAREL liposomal
a 351 pacientov dostalo placebo. Pacienti mali príslušné pohlavie k typu operácie (pomer muži/ženy
329/374), priemerný vek bol 53,4 roka (rozsah 18 – 88 rokov [23,2 % (n = 163) bolo vo veku
> = 65 rokov a 6,3 % (n = 44) bolo vo veku > = 75 rokov (t. j. starší pacienti)]), BMI bol 27,9 kg/m2
(rozsah 18,7 – 43,9), rasa bola prevažne biela (82,9 %). Primárnym parametrom pre všetky pivotné štúdie bola plocha pod krivkou (AUC) skóre intenzity bolesti. Záchranná liečba bolesti bola dostupná
vo všetkých štúdiách a bola prispôsobená typu operácie a klinickej praxi v čase vedenia štúdie.

Tabuľka 2 Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách 3. fázy

Štúdia/typ operácie	Dávka lieku EXPAREL liposomal (n)/kontrola (n)	Primárny parameter	Rozdiel v liečbe (95 % IS)	P- hodnota a
Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách s lokálnou analgéziou
Zvodná anestézia/hemoroidektó mia	266 mg (94)/placebo (93)	AUC NRS-R0-72	-61 (-90, -31)	< 0,0001
Zvodná anestézia/ bunionekómia	106 mg (97)/placebo (96)	AUC NRS-R0-24	-22 (-35, -10)	0,0005
Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách s regionálnou analgéziou
Blok femorálneho nervu/ TKAb	266 mg (92)/placebo (91)	AUC NRS-R0-72	-96,5 (-144, -49)	< 0,0001
Nervový blok brachiálneho plexu/TSA/RCR	133 mg (69)/placebo (71)	AUC NRS-R0-48	-118 (-151, -84)	< 0,0001

a: p-hodnota non-inferiority; b: štúdia TKA bola kombinovaná štúdia v 2. fáze (1. časť) a v 3. fáze (2. časť); tu sú uvedené len výsledky z 3. fázy.
AUC: plocha pod krivkou; NRS-R: numerická hodnotiaca škála v pokoji; TKA: totálna artroplastika kolena; VAS: vizuálna analogická škála; TSA: totálna artroplastika ramena; RCR: náprava rotátorovej manžety; (n): počet účastníkov.

T abuľka 3 Súhrn kľúčových výsledkov parametra použitia opiodov v štúdiách 3. fázy

T y p bloku/ ty p operácie	Dávka lieku EXPAREL li posomal / k o ntrola	Po užitie záchrannej liečby opioidmi	Účastníci bez použitia opioidov
Súhrn kľúčových výsledkov parametra súvisiaceho s použitím opiodov v štúdiách s lokálnou analgéziou
Zvodná anestézia/hemoroidektómia	266 mg/placebo	Geometrický priemer LS: 9,9 vs. 18,2 MME (45 % zníženie pomeru geometrických priemerov LS do 72 hodín p = 0,0006)	Bez opioidov do 72 hodín: (26/94) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (9/93) v skupine s placebom (p = 0,0007)
Zvodná anestézia/ bunionekómia	106 mg/placebo	Priemer LS 3,8 v. 4,7 tablety (19 % zníženie priemerného počtu tabliet lieku Percocet (5 mg oxykodón/325 mg paracetamol) použitých do 24 hodín p = 0,0077)	Bez opioidov do 24 hodín: (7/97) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (1/96) v skupine s placebom (p = 0,040)
Súhrn kľúčových výsledkov parametra súvisiaceho s použitím opiodov v štúdiách s regionálnou a nalgéziou
Blok femorálneho nervua/ TKA	266 mg/placebo	Geometrický priemer LS: 93,2 vs. 122,1 MME (26 % zníženie pomeru geometrických priemerov LS do 72 hodín p = 0,0016)	Žiaden účastník bez opioidov po 72 hodinách v obidvoch skupinách
Nervový blok brachiálneho plexu/TSA/RCR	133 mg/placebo	Priemer LS: 25,0 vs. 109,7 MME (77 % zníženie pomeru geometrických priemerov LS do 48 hodín p < 0,0001)	Bez opioidov po 48 hodinách: (9/69) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (1/71) v skupine s placebom (p = 0,008)'

a: štúdia TKA bola kombinovaná štúdia v 2. fáze (1. časť) a v 3. fáze (2. časť).
TKA: totálna artroplastika kolena; TSA: totálna artroplastika ramena; RCR: náprava rotárovej manžety; MME = metóda momentov; LS = najmenší štvorec.

Z 1 645 pacientov v klinických štúdiách zvodnej anestézie a bloku periférnych nervov s použitím lieku EXPAREL liposomal bolo 469 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 122 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom EXPAREL liposomal v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri pooperačnej analgézii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

EXPAREL liposomal je bupivakaín enkapsulovaný v multivezikulárnom lipozomálnom systéme na zavádzanie liekov. Po podaní sa bupivakaín pomaly uvoľňuje z lipozómov počas dlhšieho obdobia.

A bsorpcia

Podanie lieku EXPAREL liposomal vedie k detegovateľným systémovým plazmatickým hladinám
bupivakaínu do 96 hodín po lokálnej infiltrácii a do 120 hodín po nervovom bloku. Periférne nervové bloky vo všeobecnosti vykazujú systémové plazmatické hladiny bupivakaínu počas predĺženého trvania v porovnaní s lokálnou infiltráciou. Systémové plazmatické hladiny bupivakaínu po podaní lieku EXPAREL liposomal nekorelujú s lokálnou účinnosťou. Rýchlosť systémovej absorpcie bupivakaínu závisí od celkovej dávky podaného lieku, cesty podania a vaskularity miesta podania.

Opisná štatistika farmakokinetických parametrov predstavujúcich dávky lieku EXPAREL liposomal
pri zvodnej anestézii a bloku periférneho nervu je uvedená v tabuľke 4 a v tabuľke 5.

Parametre Podanie na miesto zákroku Bunionekómia 106 mg (8 ml) Hemoroidektómia 266 mg (20 ml) (N = 26) (N = 25) Cmax (ng/ml) 166 (92,7) 867 (353) Tmax (h) 2 (0,5 – 24) 0,5 (0,25 – 36) AUC(0-t) (h•ng/ml) 5 864 (2 038) 16 867 (7 868) AUC(inf) (h•ng/ml) 7 105 (2 283) 18 289 (7 569) t½ (h) 34 (17) 24 (39)

Tabuľka 4 Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu po podaní jednej dávky lieku EXPAREL liposomal prostredníctvom zvodnej anestézie













AUC0-t = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 do času poslednej kvantifikovateľnej
koncentrácie; AUCinf = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 extrapolovaného do nekonečna;
Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do dosiahnutia Cmax; t1/2 = zjavný terminálny polčas eliminácie;.

Tabuľka 5 Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu po podaní jednorazovej
dávky lieku EXPAREL liposomal prostredníctvom bloku periférnych nervov

Parametre	Blok periférnych nervov (zákrok)
	Blok femorálneho nervu (totálna artroplastika kolena)		Nervový blok brachiálneho plexu (totálna artroplastika ramena)
	133 mg (10 ml)	266 mg (20 ml)	133 mg (10 ml)	266 mg (20 ml)
	(N = 19)	(N = 21)	(N = 32)	(N = 32)
Cmax (ng/ml)	282 (127)	577 (289)	209,35 (121)	460,93 (188)
Tmax (h)	72	72	48	49
AUC(0-t) (h•ng/ml)	11 878 (7 870)	22 099 (11 137)	11 426,28 (7 855)	28 669,07 (13 205)
AUC(inf) (h•ng/ml)	18 452 (12 092)	34 491 (5 297)	12 654,57 (8 031)	28 774,03 (13 275)
t½ (h)	29,0 (24)	18,2 (6)	11 (4)	15 (6)

AUC0-t = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 do času poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie; AUCinf = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 extrapolovaného do nekonečna; Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do dosiahnutia Cmax; t1/2 = zjavný terminálny polčas eliminácie;

Distribúcia

V prípade lieku EXPAREL liposomal sa bupivakaín uvoľní z lipozomálnej matrice zložitým
mechanizmom zahŕňajúcim reorganizáciu bariérových lipidových membrán a následnú difúziu lieku počas dlhšieho obdobia. Očakáva sa, že po uvoľnení bupivakaínu z lieku EXPAREL liposomal a
systémovej absorpcii bude distribúcia bupivakaínu rovnaká ako v prípade akéhokoľvek prípravku s
roztokom bupivakaínium-chloridu.

Bupivakaín sa distribuuje v určitej miere do všetkých tkanív tela, pričom sa vysoké koncentrácie zistili v orgánoch s vysokou perfúziou, ako je pečeň, pľúca, srdce a mozog. Rýchlosť a stupeň difúzie závisia od stupňa naviazania na plazmatický proteín, od stupňa ionizácie a od stupňa rozpustnosti lipidov.

Bupivakaín má vysokú schopnosť naviazania na proteín (95 %), najmä na α1-kyslý glykoproteín, a tiež na albumín vo vyšších koncentráciách. Naviazanie bupivakaínu na plazmatické proteíny závisí od koncentrácie. V prípade bupivakaínu sa v literatúre uvádza pomer hepatálnej extrakcie 0,37 po intravenóznom podaní. Pre bupivakaín sa uvádza distribučný objem v rovnovážnom stave 73 l.

Metabolizmus

Lokálne anestetiká amidového typu, ako je bupivakaín, sa metabolizujú najmä v pečeni
prostredníctvom konjugácie s kyselinou glukurónovou. Bupivakaín sa extenzívne metabolizuje, čo dokazuje minimálne množstvo materského lieku v moči. Hlavným metabolitom bupivakaínu je pipekolylxylidín (PPX); približne 5 % bupivakaínu sa premení na PPX. Preukázalo sa, že hlavný pečeňový enzým pri tvorbe PPX je CYP3A4 s použitím pečeňových mikrozómov, hoci menšiu úlohu môžu hrať CYP2C19 a CYP2D6. Hydroxylácia aromatického kruhu je tiež hlavnou cestou metabolizmu vedúceho k menej významným metabolitom. Predpokladá sa, že lipidové zložky lipozómu podliehajú podobnej metabolickej dráhe ako prirodzene sa vyskytujúce lipidy.

Eliminácia

Hlavným exkrečným orgánom väčšiny lokálnych anestetík a ich metabolitov sú obličky. Len 6 %
bupivakaínu sa vylúči v nezmenenej forme v moči. Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík môžu byť výrazne zmenené prítomnosťou renálneho ochorenia, faktormi ovplyvňujúcimi pH
moču a renálnym prietokom krvi. Na základe týchto poznatkov je potrebné, aby boli lekári opatrní pri
podávaní akýchkoľvek lokálnych anestetík u pacientov s ochorením obličiek vrátane lieku EXPAREL
liposomal. Z modelov populačnej farmakokinetiky založených na klinických štúdiách s liekom EXPAREL liposomal je zdanlivý klírens v rozsahu od 22,9 l/h v štúdiách infiltrácie do rán až 10,6 l/h pri použití regionálnej analgézie a z dôvodu flip-flop kinetiky odzrkadľuje rýchlosť absorpcie.

Osobitné populácie

Starší pacienti
V modeloch populačnej farmakokinetiky na základe klinických štúdií nervového bloku a infiltrácie rán sa pozorovalo približne 29 % zníženie klírensu u starších pacientov, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné.

Porucha funkcie pečene
Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík sa môžu výrazne zmeniť prítomnosťou ochorenia pečene. V štúdii podávania lieku EXPAREL liposomal pacientom s miernym až stredne závažným ochorením pečene sa zistilo, že u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávkovania. Na základe známych skutočností o lokálnych anestetikách amidového typu, ako je bupivakaín, však lekári musia vziať do úvahy, že pacienti s ochorením pečene, najmä pacienti so závažným ochorením
pečene, môžu byť citlivejší na možné toxicity lokálnych anestetík amidového typu.

Porucha funkcie obličiek
Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických skúšaní s liekom EXPAREL liposomal
v podmienkach nervového bloku alebo zvodnej anestézie nepreukázala žiadny vplyv miernej až stredne závažnej poruchy funkcie obličiek. EXPAREL liposomal sa neskúmal u jedincov so závažnou
poruchou funkcie obliček.

Populačná farmakokinetika
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bloku periférnych nervov nemali vek, pohlavie, telesná hmotnosť ani rasa klinicky významný účinok na farmakokinetiku lieku EXPAREL liposomal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu bupivakaínu. Neurčil sa mutagénny potenciál bupivakaínu.

Bupivakaín prechádza cez placentu. Bupivakaín spôsobil vývojovú toxicitu, keď sa podával subkutánne gravidným potkanom a králikom v klinicky významných dávkach. Pozorovalo sa zvýšenie embryofetálnych úmrtí u králikov a znížené prežitie potomstva u potkanov. Neurčil sa vplyv bupivakaínu na fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dierukoylfosfatidylcholín (DEPC), dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG), cholesterol na parenterálne použitie, trikaprylín,
chlorid sodný, kyselina fosforečná,
voda na injekcie.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

EXPAREL liposomal sa nesmie riediť vodou ani inými hypotonickými látkami, pretože to vedie k narušeniu lipozomálnych častíc.

Keď sa roztoky zmiešali, preukázala sa silná interakcia topických antiseptík, ako je jódovaný povidón, s liekom EXPAREL liposomal. Je to spôsobené povrchovo aktívnou povahou antiseptík reagujúcich s lipidmi. Ak sa však topické antiseptiká aplikujú na povrch kože a nechajú sa vyschnúť pred lokálnym podaním lieku EXPAREL liposomal, v normálnej klinickej praxi sa neočakávajú žiadne interakcie.

6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky. Poprvomotvorení

Preukázala sa chemická a fyzikálna stabilita lieku EXPAREL liposomal odoberaného z injekčných
liekoviek a preneseného do polypropylénových injekčných striekačiek 48 hodín, keď sa liek uchováva v chladničke (2 °C – 8 °C) alebo 6 hodín, keď sa uchováva pri izbovej teplote (do 25 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa liek neotvára za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Po zriedení

Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita lieku EXPAREL liposomal počas miešania s inými
liekmi s obsahom bupivakaínu je 24 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C). Preukázalo sa, že keď sa liek zmieša s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo s Ringerovým laktátovým roztokom,
chemická a fyzikálna stabilita je 4 hodiny pri uchovávaní v chladničke (2 °C až 8 °C) a pri izbovej teplote (do 25 °C). Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, ak metóda riedenia
nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa liek nepoužije okamžite, čas a podmienky uchovávania počas používania sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorené injekčné liekovky: Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Neotvorené injekčné liekovky sa môžu uchovávať aj pri izbovej teplote (do 25 °C) maximálne 30 dní.
Injekčné liekovky sa nemajú opätovne uchovávať v chlade. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml alebo 20 ml injekčné liekovky na jednorazové použitie zo skla typu I s etyléntetrafluóretylénovou sivou zátkou z butylovej gumy na lícnej strane a vyklápacím hliníkovým/polypropylénovým tesnením.

Dostupné v baleniach po 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky s liekom EXPAREL liposomal sú určené len na jednorazové použitie.

Injekčné liekovky s liekom EXPAREL liposomal je potrebné pred podaním vizuálne skontrolovať. Bezprostredne pred odobratím lieku z injekčnej liekovky je potrebné liekovku jemne viackrát prevrátiť, aby sa častice v disperzii resuspendovali.

EXPAREL liposomal sa má podávať pomocou ihly s vnútorným priemerom 25G alebo väčším na
zachovanie štrukturálnej celistvosti lipozomálnych častíc bupivakaínu.

EXPAREL liposomal sa môže podávať v disperzii pripravenej na použitie alebo zriedený na koncentráciu do 0,89 mg/ml (t. j. riedenie podľa objemu 1 : 14) roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo Ringerovým roztokom s mliečnanom.

Bupivakaínium-chlorid (liekové formy s okamžitým uvoľňovaním) sa môže podávať súbežne v rovnakej injekčnej striekačke, ak pomer dávky roztoku bupivakaínium-chloridu v miligramoch k lieku EXPAREL liposomal neprekročí 1 : 2.
Celkové množstvo pri súbežnom podaní bupivakaínium-chloridu a lieku EXPAREL liposomal nemá prekročiť 400 mg ekvivalenty bupivakaínium-chloridu. Množstvo bupivakaínu v lieku EXPAREL
liposomal je vyjadrené ako voľná báza bupivakaínu, preto keď sa vypočítava celková dávka
bupivakaínu na súbežné podanie, množstvo bupivakaínu z lieku EXPAREL liposomal sa má premeniť
na ekvivalent bupivakaínium-chloridu vynásobením dávky lieku EXPAREL liposomal faktorom
1,128.

Pri príprave zmesi lieku EXPAREL liposomal s bupivakaínom alebo fyziologickým roztokom alebo obidvomi nezáleží na poradí, v akom sa zložky kombinujú.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pacira Ireland Ltd
Unit 13
Classon House
Dundrum Business Park
Dundrum, Dublin 14
D14W9Y3

Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1489/001
EU/1/20/1489/002
EU/1/20/1489/003
EU/1/20/1489/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.