EXEMESTAN MYLAN 25 MG tbl flm 14x25 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

né pozorne sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje ukázali, že liek sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinických farmakokinetických štúdiách sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal žiadny signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP 450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemestanu 25 mg bola AUC exemestanu znížená o 54 % a C_max o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), o ktorých je známe, že indukujú CYP 3A4, môže znížiť účinnosť exemestanu.

Pri podávaní exemestanu s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP 3A4 a majú len úzke terapeutické okno, je potrebná opatrnosť. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežnou liečbou exemestanom spolu s inými protinádorovými liekmi.

Exemestan sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože tie by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.



4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestanom. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Exemestan Mylan je preto u gravidných žien kontraindikovaný.

Laktácia a dojčenie
Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do materského mlieka. Exemestan Mylan sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom štádiu alebo v reprodukčnom veku
Je potrebné, aby lekár oboznámil pacientku o potrebe používania vhodnej antikoncepcie u žien, u ktorých existuje možnosť otehotnenia, vrátane žien v perimenopauzálnom stave alebo u žien, ktoré sa nedávno dostali do stavu menopauzy, až kým ich postmenopauzálny stav nie je plne stanovený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku sa zaznamenala ospanlivosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky je potrebné poučiť, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné k obsluhe strojov alebo riadeniu vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestan bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách vykonaných s exemestanom pri štandardnej dávke 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli najčastejšie mierneho až stredne ťažkého charakteru.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok so včasným karcinómom prsníka, ktorým bol exemestan podávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli návaly tepla (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 2,8 % z celkovej populácie pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.
Častosť výskytu je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	anorexia
Psychické poruchy
Veľmi časté	insomnia
Časté	depresia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesti hlavy
Časté	závraty, syndróm karpálneho tunela
Menej časté	somnolencia
Poruchy ciev
Veľmi časté	návaly tepla
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	nauzea
Časté	abdominálna bolesť, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	zvýšené potenie
Časté	vyrážka, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	bolesti kĺbov a kostrového svalstva (*)
Časté	osteoporóza, zlomeniny
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava
Časté	bolesť, periférny edém
Menej časté	asténia

^(*) Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, myalgiu a stuhnutosť kĺbov.


Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a leukopénia hlásené zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u približne 20 % pacientok liečených exemestanom, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientok v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované zvýšenie funkčných parametrov pečene vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES), bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

Nežiaduce udalosti a ochorenia	exemestan (n = 2249)	tamoxifén (n = 2279)
návaly tepla	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
únava	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
bolesti hlavy	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
insomnia	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
zvýšené potenie	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
gynekologické ťažkosti	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
závraty	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
nauzea	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
osteoporóza	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
vaginálne krvácanie	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
ďalší primárny karcinóm	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
vracanie	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
poruchy videnia	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
tromboembólia	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
osteoporotická zlomenina	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
infarkt myokardu	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

V štúdii IES frekvencia výskytu ischemickej srdcovej príhody pri liečbe v ramene s exemestanom bola 4,5 % oproti 4,2 % v ramene s tamoxifénom. Nezaznamenal sa žiadny signifikantný rozdiel pre jednotlivé kardiovaskulárne príhody vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % oproti 0,7 %).

V štúdii IES bolo podávanie exemestanu spojené s vyšším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V oddelenej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) 24 mesiacov, bolo podávanie exemestanu spojené s priemerným znížením HDL‑cholesterolu v plazme v priemere o 7‑9 % oproti 1 % zvýšeniu pri podávaní placeba. Bolo zaznamenané taktiež 5‑6 % zníženie apolipoproteínu A1 v skupine liečenej exemestanom oproti 0‑2 % v skupine s placebom. Účinok na iné skúmané lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín‑B a lipoproteín‑a) bol veľmi podobný v obidvoch liečených skupinách. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

V štúdii IES bol pozorovaný výskyt žalúdočného vredu s vyššou frekvenciou v ramene s exemestanom v porovnaní s ramenom s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientov so žalúdočným vredom liečených exemestanom dostávali súbežnú liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) a/alebo mali žalúdočný vred v predchádzajúcej anamnéze.

Výskyt nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída

Keďže nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu výskytu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s užívaním lieku.



4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestanom sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- a 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní nie je k dispozícii špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory enzýmov
ATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 ‑ 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne bola celková aromatizácia v tele znížená o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Bola pozorovaná mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, najmä pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním nemal exemestan preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím bola preukázaná jeho selektivita čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez ochorenia po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.

Po strednej dobe liečby približne 30 mesiacov a strednej dobe sledovania 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival – DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie znížil exemestan riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158).

V celej sledovanej populácii bol pri exemestane pozorovaný trend zlepšenia celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavovalo 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné zníženie rizika úmrtia o 23 % (miera rizika pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi kvadrát test: p = 0,0069) bolo pozorované pri exemestane v porovnaní s tamoxifénom pri nastavovaní na vopred špecifikované prognostické faktory (t.j., prítomnosť estrogénových receptorov, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, užívanie hormonálnej substitučnej liečby - HRT a užívanie bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená populácia / intention to treat population - ITT) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:


^* Log-rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi;
^a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;
^b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V dodatočnej analýze podskupiny pacientov s pozitívnym alebo neznámym stavom estrogénových receptorov, neprispôsobená miera rizika pre celkové prežívanie bola 0,83 (log-rank test: p= 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky významné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok kostnej denzity. Celkove v štúdii po 30 mesiacoch liečby bol výskyt zlomenín vyšší u pacientov liečených exemestanom v porovnaní s pacientami liečenými tamoxifénom (4,5 % a 3,3 %, p= 0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených exemestanom v porovnaní so žiadnou výraznou zmenou u pacientov liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní tabliet sa exemestan absorbuje rýchlo. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu u potkanov a psov bola absolútna biologická dostupnosť v rozsahu 5 %. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické bielkoviny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan nekumuluje nepredvídateľným spôsobom.

Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom izoenzýmu CYP 3A4 a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako materské liečivo.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou ¹⁴C značenia sa rádioaktívne značený exemestan vylúčil do jedného týždňa s približne rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek: Nebola zaznamenaná žiadna významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením exemestanu.

Insuficiencia obličiek:
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu CL_cr £ 30 ml/min) bola systémová expozícia exemestanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú.

Insuficiencia pečene:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestanu 2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom boli vo všeobecnosti pripísané farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na reprodukčné a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, z čoho vyplýva ich malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita: Exemestan nie je genotoxický pre baktérie (Amesov test), vo V79 bunkách čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogénny v lymfocytoch in vitro, nebol klastogénny vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia: Exemestan je embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch nebola zistená teratogenita.

Karcinogenita: Vdvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli pozorované žiadne tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždeň z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Predpokladá sa, že tento nález súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. U myších samcov bol pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň) zistený tiež nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov. Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako tá, ktorá sa pozoruje pri terapeutickej dávke u ľudí. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov nie je považovaný za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
krospovidón
hypromelóza 5cP
magnéziumstearát
manitol
mikrokryštalická celulóza
polysorbát 80
sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Filmový obal tablety:
hypromelóza 5cP
makrogol
mastenec
oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálneupozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia obsahujúce biele PVC/PVDC-hliníkové blistre.
Veľkosti balenia: 14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 a 120 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0147/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU