žu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či
k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s
demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyZhrnutie profilu bezpečnostiNajčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a
vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíNežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazyVeľmi zriedkavé Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté Anorexia
Časté Znížená chuť do jedenia
Neznáme Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Nočné mory Časté Agitovanosť Časté Zmätenosť Časté Úzkosť Menej časté Nespavosť Menej časté Depresia
Veľmi zriedkavé Halucinácie
Neznáme Agresivita, nepokoj
Poruchy nervového systémuVeľmi časté Závraty
Časté Bolesť hlavy Časté Somnolencia Časté Tremor Menej časté Synkopa
Zriedkavé Epileptické záchvaty
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej
choroby)
Poruchy srdca a srdcovej činnostiZriedkavé Angina pectoris
Veľmi zriedkavé Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievVeľmi zriedkavé Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea Veľmi časté Vracanie Veľmi časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Zriedkavé Vredy žalúdka a dvanástnika Veľmi zriedkavé Gastrointestinálne krvácanie Veľmi zriedkavé Pankreatitída
Neznáme Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciestMenej časté Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Neznáme Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Hyperhidróza
Zriedkavé Exantém
Neznáme Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté Únava a asténia
Časté Celková nevoľnosť
Menej časté Pády
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté Pokles telesnej hmotnosti
Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium,
pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej
časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživyČasté Znížená chuť do jedenia
Časté Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Nespavosť
Časté Úzkosť
Časté Nepokoj
Časté Zrakové halucinácie
Časté Depresia
Neznáme Agresivita
Poruchy nervového systémuVeľmi časté Tremor
Časté Závraty
Časté Somnolencia
Časté Bolesť hlavy
Časté Parkinsonova choroba (zhoršenie) Časté Bradykinéza
Časté Dyskinéza
Časté Hypokinéza
Časté Rigidita typu ozubeného kolesa
Menej časté Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté Bradykardia
Menej časté Fibrilácia predsiení
Menej časté Átrioventrikulárna blokáda
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievČasté Hypertenzia
Menej časté Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Nauzea Veľmi časté Vracanie Časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Časté Nadmerné vylučovanie slín
Poruchy pečene a žlčových ciestNeznáme Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Hyperhidróza
Neznáme Alergická dermatitída (diseminovaná)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi časté Pády
Časté Únava a asténia
Časté Porucha chôdze
Časté Parkinsonovská chôdza
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia:
agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabu
ľ
k
a 3
Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
Exelo
n
n (%)
Plac
e
b
o
n (%)
Celkový počet sledovaných pacientov 362 (100) 179 (100) Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Pád 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsonova choroba (zhoršenie) 12 (3,3) 2 (1,1) Nadmerná sekrécia slín 5 (1,4) 0
Dyskinéza 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinéza 1 (0,3) 0
Porucha pohybov 1 (0,3) 0
Bradykinéza 9 (2,5) 3 (1,7) Dystónia 3 (0,8) 1 (0,6) Abnormálna chôdza 5 (1,4) 0
Rigidita svalov 1 (0,3) 0
Porucha rovnováhy 3 (0,8) 2 (1,1) Muskuloskeletová stuhnutosť 3 (0,8) 0
Strnulosť 1 (0,3) 0
Porucha motorickej funkcie 1 (0,3) 0
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a
takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.
Opatrenia
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických
spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
Úmysel liečiť Posledné prenesené pozorovanie
Hodnotenie odpovede Rivastigmín
6–1
2 mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmín
6–1
2 mg
N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: zlepšenie 29*** 18 32*** 19
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
26*** 17 30*** 18
10* 6 12** 6
Klinické
skúšania
pri
d
emencii
spojenej
s Parkinsonovou chorobou
Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v
multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas
6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5
Demencia spojená
s Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Exelon
ADCS-CGIC
Placebo
ITT + RDO populácia (n=329) (n=161) (n=329) (N=165)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,224,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
n/a
3,8 ± 1,4n/a
4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe 2,881 n/a
Hodnota p oproti placebu <0,0011 0,0072
ITT - LOCF populácia (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
n/a
3,7 ± 1,4
n/a
4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe 3,541 n/a
Hodnota p oproti placebu <0,0011 <0,0012
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom
van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6
Demencia spojená
s Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
Pacienti so zrakovými halucináciami
Pacienti bez zrakových halucinácií
ITT + RDO populácia (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,227,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,622,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
Upravený rozdiel v liečbe 4,271 2,091
Hodnota p oproti placebu 0,0021 0,0151
Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
ITT + RDO populácia (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Upravený rozdiel v liečbe 4,731 2,141
Hodnota p oproti placebu 0,0021 0,0101
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v
klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne
za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a
jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina),
hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší
spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná
(>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov,
nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Porucha funkcie pečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Porucha funkcie ob ličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-
90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Želatína Magnéziumstearát Hypromelóza Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Šelak
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Exelon 1,5 mg tvrdé kapsuly
EU/1/98/066/001-3
EU/1/98/066/014
Exelon 3,0 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/066/004-6
EU/1/98/066/015
Exelon 4,5 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/066/007-9
EU/1/98/066/016
Exelon 6,0 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/066/010-12
EU/1/98/066/017
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 12. máj 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1
. NÁZOV LIEKU
Exelon 2 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 2 mg rivastigmínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok
Číry, žltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Dávkovanie
Perorálny roztok rivastigmínu sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Predpísané
množstvo roztoku sa má odobrať z balenia pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu možno prehĺtať priamo zo striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu a kapsuly rivastigmínu v rovnakých dávkach možno zamieňať.
Za čiato čná dávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg
dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržia vacia
d ávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka
je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opä to vné za čatie l iečby
Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.
Osobitné populácie pacientov
Po ruch a funkcie ob ličiek a pečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky
významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, perorálny roztok Exelon sa však môže použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).
V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia
náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v
anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Jednou z pomocných látok perorálneho roztoku Exelon je benzoan sodný. Kyselina benzoová má
slabý dráždivý účinok na kožu, oči a sliznicu.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac
nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia
o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci
rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či
k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a
vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.
Tabuľka 1
Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté Anorexia
Časté Znížená chuť do jedenia
Neznáme Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Nočné mory Časté Agitovanosť Časté Zmätenosť Časté Úzkosť
Menej časté Nespavosť
Menej časté Depresia Veľmi zriedkavé Halucinácie Neznáme Agresivita, nepokoj
Poruchy nervového systémuVeľmi časté Závraty
Časté Bolesť hlavy Časté Somnolencia Časté Tremor Menej časté Synkopa
Zriedkavé Epileptické záchvaty
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej
choroby)
Poruchy srdca a srdcovej činnostiZriedkavé Angina pectoris
Veľmi zriedkavé Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievVeľmi zriedkavé Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Nauzea Veľmi časté Vracanie Veľmi časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Zriedkavé Vredy žalúdka a dvanástnika Veľmi zriedkavé Gastrointestinálne krvácanie Veľmi zriedkavé Pankreatitída
Neznáme Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciestMenej časté Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Neznáme Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Hyperhidróza
Zriedkavé Exantém
Neznáme Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté Únava a asténia
Časté Celková nevoľnosť
Menej časté Pády
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté Pokles telesnej hmotnosti
Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživyČasté Znížená chuť do jedenia
Časté Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Nespavosť Časté Úzkosť Časté Nepokoj
Časté Zrakové halucinácie
Časté Depresia
Neznáme Agresivita
Poruchy nervového systémuVeľmi časté Tremor
Časté Závraty
Časté Somnolencia
Časté Bolesť hlavy
Časté Parkinsonova choroba (zhoršenie) Časté Bradykinéza
Časté Dyskinéza
Časté Hypokinéza
Časté Rigidita typu ozubeného kolesa
Menej časté Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiČasté Bradykardia
Menej časté Fibrilácia predsiení
Menej časté Átrioventrikulárna blokáda
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievČasté Hypertenzia
Menej časté Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Nauzea
Veľmi časté Vracanie
Časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Časté Nadmerné vylučovanie slín
Poruchy pečene a žlčových ciestNeznáme Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Hyperhidróza
Neznáme Alergická dermatitída (diseminovaná)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi časté Pády
Časté Únava a asténia
Časté Porucha chôdze
Časté Parkinsonovská chôdza
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3
Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
Exelo
n
n (%)
Plac
e
b
o
n (%)
Celkový počet sledovaných pacientov 362 (100) 179 (100) Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Pád 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsonova choroba (zhoršenie) 12 (3,3) 2 (1,1) Nadmerná sekrécia slín 5 (1,4) 0
Dyskinéza 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinéza 1 (0,3) 0
Porucha pohybov 1 (0,3) 0
Bradykinéza 9 (2,5) 3 (1,7) Dystónia 3 (0,8) 1 (0,6) Abnormálna chôdza 5 (1,4) 0
Rigidita svalov 1 (0,3) 0
Porucha rovnováhy 3 (0,8) 2 (1,1)
Muskuloskeletová stuhnutosť 3 (0,8) 0
Strnulosť 1 (0,3) 0
Porucha motorickej funkcie 1 (0,3) 0
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a
takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.
Opatrenia
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických
spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
Úmysel liečiť Posledné prenesené pozorovanie
Hodnotenie odpovede Rivastigmín
6–1
2 mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmín
6–1
2 mg
N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: zlepšenie 29*** 18 32*** 19
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
26*** 17 30*** 18
10* 6 12** 6
Klinické
skúšania
pri
d
emencii
spojenej
s Parkinsonovou chorobou
Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v
multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas
6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5
Demencia spojená
s Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Exelon
ADCS-CGIC
Placebo
ITT + RDO populácia (n=329) (n=161) (n=329) (N=165)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,224,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
n/a
3,8 ± 1,4n/a
4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe 2,881 n/a
Hodnota p oproti placebu <0,0011 0,0072
ITT - LOCF populácia (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
n/a
3,7 ± 1,4
n/a
4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe 3,541 n/a
Hodnota p oproti placebu <0,0011 <0,0012
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom
van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6
Demencia spojená
s Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Exelon
ADAS-Cog
Placebo
Pacienti so zrakovými halucináciami
Pacienti bez zrakových halucinácií
ITT + RDO populácia (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,227,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,622,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
Upravený rozdiel v liečbe 4,271 2,091
Hodnota p oproti placebu 0,0021 0,0151
Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
ITT + RDO populácia (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Priemerná východisková
hodnota ± SD Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Upravený rozdiel v liečbe 4,731 2,141
Hodnota p oproti placebu 0,0021 0,0101
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne
za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie perorálneho roztoku rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 74 minút a zníži Cmax o 43% a zvýši AUC približne o 9%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a
jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina),
hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší
spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná
(>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov,
nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Po ruch a funkcie pečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Po ruch a funkcie ob ličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-
90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzoan sodný Kyselina citrónová Citrónan sodný
Farbivo chinolínová žltá (E104)
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Exelon perorálny roztok sa má spotrebovať počas 1 mesiaca od otvorenia fľaše.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Uchovávajte vo zvislej polohe.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z hnedého skla typu III s viečkom bezpečným pred deťmi, prívodnou hadičkou a samonastaviteľnou zátkou. 50 ml alebo 120 ml fľaša. Perorálny roztok je zabalený spolu s perorálnou dávkovacou striekačkou v plastovej skúmavke.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z fľaše pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/066/013
EU/1/98/066/018
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 12. máj 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1
. NÁZOV LIEKU
Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 4,6 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 5 cm2 obsahuje 9 mg rivastigmínu.
Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 9,5 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 10 cm2 obsahuje 18 mg rivastigmínu.
Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 13,3 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 15 cm2 obsahuje 27 mg rivastigmínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Transdermálna náplasť
Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „4.6 mg/24 h“ a „AMCX“.
Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „9.5 mg/24 h“ a „BHDI“.
Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „13.3 mg/24 h“ a „CNFU“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.
Dávkovanie
Transdermálne
náplasti
Rýchlosť uvoľňovania
rivastigmínu in vivo za 24 h
Exelon 4,6 mg/24 h 4,6 mg Exelon 9,5 mg/24 h 9,5 mg Exelon 13,3 mg/24 h 13,3 mg
Začiatočná dávka
Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.
Udržiavacia dávka
Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka
4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má
pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.
Zvyšovanie dávky
9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo
funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky
9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).
Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.
Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.
Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti
Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri
časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Exelon previesť na
transdermálne náplasti Exelon nasledovne:
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti
4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.
Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.
Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.
Osobitné skupiny pacientov
· Pediatrická populácia: Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe
Alzheimerovej demencie.
· Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou
ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou
9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
· Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).
· Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú
kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej
náplasti na tieto časti tela.
Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.
Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:
· Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť 4.9).
· Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).
· Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.
· Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.
· Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.
· Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).
· Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.
Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie
Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Exelon mali za následok
závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti
a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti Exelon
(pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne poruchy
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na
začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
Pokles telesnej hmotnosti
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania
inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Exelon sa má sledovať hmotnosť pacienta.'
Bradykardia
Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de
pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).
Ďalšie nežiaduce reakcie
Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Exelon je potrebná opatrnosť:
· u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová
blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);
· u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);
· u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;
· u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Kožné reakcie v mieste aplikácie
V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých
intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom
môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Ďalšie upozornenia a opatrenia
Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.
Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Exelon je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.
Osobitné skupiny pacientov
· U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich
reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak
vzniknú takéto nežiaduce reakcie.
· Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Exelon. Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií
sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia
o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci
rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či
k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú
najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Exelon. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíV tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou
demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon počas 24-48 týždňov a z údajov po uvedení lieku na trh.
Tabuľka 1Infekcie a nákazyČasté Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživyČasté Anorexia, znížená chuť do jedenia
Menej časté Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť
Menej časté Agresivita
Neznáme Halucinácie, nepokoj, nočné mory
Poruchy nervového systémuČasté Bolesť hlavy, synkopa, závraty
Menej časté Psychomotorická hyperaktivita
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky
Neznáme Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov, tremor, somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté Bradykardia
Neznáme Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievNeznáme Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha
Menej časté Vredy žalúdka
Neznáme Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciestNeznáme Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Exantém
Neznáme Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída
(diseminovaná)
Poruchy obličiek a močových ciestČasté Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie*, pruritus v mieste aplikácie*, edém v mieste aplikácie*, dermatitída v mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy (napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti
Zriedkavé Pády
*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené
erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.
Popis vybraných nežiaducich reakciíKeď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako
13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h ako pri placebe.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Exelon a nie
v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Exelon: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).
Podráždenie kože V dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie
liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon. Incidencia kožných
reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so
4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.
V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u
≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon v japonskom skúšaní.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s
klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Exelon následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.
OpatreniaPretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky
transdermálne náplasti Exelon a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich
24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík.
Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede.
Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v
základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov
a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom
trvajúcom 48 týždňov.
Klin ické skúš an ie kon trol ovan é pl acebom trvajú ce 24 týždň ov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť
špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov
trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale,
hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Exelon
transdermálne náplasti
9,
5 mg/24 h
Exelon
kapsuly
1
2 mg/deň
Placebo
ITT-LOCF populácia N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
(n=248) (n=253) (n=281)
27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
-0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
Hodnota p oproti placebu 0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278) Priemerné skóre ± SD 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
Hodnota p oproti placebu 0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
(n=247) (n=254) (n=281)
50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
-0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
Hodnota p oproti placebu 0,013*1 0,039*1
* p≤0,05 oproti placebu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie.
2 Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC
<4 poukazujú na zlepšenie.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.
Tabuľka 3
Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
ITT-LOCF populácia
Exelon transdermálne náplasti
9,
5 mg/24 h
N = 251
Exelon kapsuly
1
2 mg/deň
N = 256
Placebo
N = 282
Z
l
epšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body bez zhoršenia ADCS-CGIC a ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
Hodnota p oproti placebu 0,037* 0,004*
*p<0,05 oproti placebu
Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.
Klin ické skúš an ie kon trol ovan é účin ným ko mpa ráto rom trvajúce 48 týždň ov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti
transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami
pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej
návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom
ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí
spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté
v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Populácia/Návšteva Exelon
1
5 cm
2
N = 265
Exelon
1
0 cm
2
N = 271
Exelon 15 cm
2
Exelon
1
0 cm
2
ADAS-Cog
n Prie- mer
n Prie- mer
DLS M
IS 95% Hodnota p
LOCF Východis- ková hodnota
264 34,4 268 34,9
DS-
48. týždeň
ADCS-IADLHodnota 264 38,5 268 39,7
Zmena 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1; 0,5) 0,227
LOCF Východis- ková hodnota
265 27,5 271 25,8
48. týždeň Hodnota 265 23,1 271 19,6
Zmena 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8; 3,6) 0,002*
IS – interval spoľahlivosti.
DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means).
LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).
Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.
Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.
N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF).
DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom
podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.
* p<0,05
Zdroj: Klinické skúšanie D2340 - tabuľka 11-6 a tabuľka 11-7
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
A
b
s
orpcia
Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Exelon je pomalá. Detekovateľné plazmatické
koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po
10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24-
hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po
8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na
rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu.
Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na
13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Exelon 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Exelon
13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou
koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).
Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.
Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.
U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu
v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní
s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou
hmotnosťou (pozri časť 4.4).
Expozícia (AUC∞) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.
V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.
Distribúcia
Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez
hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme
približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)
v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.
Pomer AUC∞ metabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po
perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní
s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).
Eliminácia
Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov
obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom
podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu
24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Exelon.
Porucha funkcie pečene
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).
Porucha funkcie ob ličiek
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl
a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.
Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor. V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Exelon u pacientov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa
pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Krycia vrstva
Lakovaný polyetyléntereftalátový film
Matrix lieku
Alfa-tokoferol
Kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu
Akrylátový kopolymér
Adhezívny matrix
Alfa-tokoferol
Silikónový olej
Dimetikón
Vrstva uvoľňujúca liečivo
Polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom
6.2 Inkompatibility
Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Transdermálne náplasti Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 a 27 mg/15 cm2 sa balia jednotlivo do teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/hliníka/polyakrylnitrilu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) alebo teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/polyetylénu/hliníka/polyamidu (papier/PET/PE/alu/PA).
Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.
Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.
Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Dostupné balenia obsahujú 7 alebo 30 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60 alebo 90 vreciek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
EU/1/98/066/019-022
EU/1/98/066/031-032
EU/1/98/066/035-038
EU/1/98/066/047-048
Ex
e
lo
n 9,5 mg/24 h transdermálna náplasťEU/1/98/066/023-026
EU/1/98/066/033-034
EU/1/98/066/039-042
EU/1/98/066/049-050
Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasťEU/1/98/066/027-030
EU/1/98/066/043-046
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 12. máj 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu