EVRA 203 MIKROGRAMOV/24 HODÍN + 33,9 MIKROGRAMOV/24 HODÍN TRANSDERMÁLNA NÁPLASŤ emp tdm 18 (vre.PE/Al/PE/papier)

- po dobu dlhšiu ako 1 deň (24 hodín a viac) alebo ak si používateľka nie je istá, kedy sa transdermálna náplasť odlepila: používateľka nemusí byť chránená pred otehotnením: Používateľka musí ukončiť súčasný antikoncepčný cyklus a neodkladne začať nový cyklus nalepením novej transdermálnej náplasti EVRA. Začína sa tak nový „Deň 1“ a nový „Deň výmeny“. Počas prvých 7 dní nového cyklu sa musí dodatočne používať nehormonálna antikoncepcia.

Ak transdermálna náplasť už nelepí, nesmie sa opätovne prilepovať a musí sa nahradiť novou transdermálnou náplasťou. Na fixáciu transdermálnej náplasti sa nesmú používať náhradné lepidlá alebo obväzy.

Ak sa dni výmeny transdermálnej náplasti EVRA oneskoria

Pri začatí ktoréhokoľvek cyklu aplikácie transdermálnej náplasti (týždeň 1/deň 1):

Používateľka nemusí byť chránená pred otehotnením. Prvú transdermálnu náplasť nového cyklu si
musí nalepiť hneď ako si spomenie. Takto nastane nový „Deň výmeny“ transdermálnej náplasti a nový
„Deň 1“. Počas prvých 7 dní nového cyklu sa musí súčasne používať nehormonálna antikoncepcia. Ak dôjde počas tohto predĺženého obdobia bez transdermálnej náplasti k pohlavnému styku, treba brať do úvahy možnosť otehotnenia.

V strede cyklu (týždeň 2/deň 8 alebo týždeň 3/deň 15):

- o jeden alebo dva dni (do 48 hodín): používateľka si musí nalepiť okamžite novú transdermálnu náplasť EVRA. Ďalšia transdermálna náplasť EVRA sa musí nalepiť vo zvyčajný „Deň výmeny“. Ak bola transdermálna náplasť počas predchádzajúcich 7 dní nalepená správne, nie je treba robiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.

- O viac ako dva dni (48 hodín alebo viac): používateľka nemusí byť chránená pred otehotnením.
Používateľka musí prerušiť súčasný antikoncepčný cyklus a okamžite začať nový štvortýždňový cyklus aplikáciou novej transdermálnej náplasti EVRA. Takto sa stanoví nový „Deň 1“ a nový
„Deň výmeny“. Počas prvých 7 dní nového cyklu sa musí dodatočne používať nehormonálna antikoncepcia.

- na konci cyklu (týždeň 4/deň 22): Ak sa transdermálna náplasť EVRA neodstránila na začiatku
4. týždňa (22. deň), musí sa odstrániť čo najskôr. Ďalší cyklus sa musí začať v obvyklý „Deň výmeny“, čo je deň výmeny po 28. dni. Nevyžadujú sa ďalšie antikoncepčné opatrenia.

Zmena Dňa výmeny

Na oddialenie menštruácie o jeden cyklus si musí žena aplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť na
začiatku 4. týždňa (22. deň), a tak sa vynechá obdobie bez transdermálnej náplasti. Môže sa objaviť intermenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po 6-tich po sebe nasledujúcich týždňoch aplikácie transdermálnej náplasti má nasledovať interval 7 dní bez transdermálnej náplasti. Potom sa pokračuje v pravidelnej aplikácii EVRY.

Ak si používateľka praje posunúť Deň výmeny, musí sa dokončiť súčasný cyklus a 3. transdermálna náplasť EVRA sa musí odstrániť v správny deň. Počas týždňa bez transdermálnej náplasti si žena
môže vybrať nový Deň výmeny tak, že prvú transdermálnu náplasť EVRA ďalšieho cyklu si nalepí vo
vybraný deň ďalšieho cyklu. V žiadnom prípade nesmie byť obdobie bez transdermálnej náplasti dlhšie ako 7 po sebe nasledujúcich dní. Čím kratší je interval bez transdermálnej náplasti, tým vyššie je riziko, že sa nedostaví krvácanie z vynechania a počas nasledujúceho cyklu sa môže objaviť intermenštruačné krvácanie a špinenie.

Ak sa vyskytne mierne podráždenie kože

Ak sa v mieste aplikácie transdermálnej náplasti objaví nepríjemné podráždenie, môže sa transdermálna náplasť nalepiť na iné vhodné miesto do najbližšieho Dňa výmeny. Súčasne sa musí používať len jedna transdermálna náplasť.

4.3 Kontraindikácie

EVRA sa nesmie používať v prípade výskytu niektorého z nasledujúcich ochorení. Ak sa počas používania EVRY vyskytne niektoré z týchto ochorení, EVRA sa musí okamžite odstrániť.

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Aktívna žilová trombóza alebo v anamnéze, ktorú sprevádza alebo nesprevádza pľúcna embólia
- Aktívna arteriálna trombóza alebo v anamnéze (napr. mozgovocievna príhoda, infarkt myokardu, trombóza sietnice) alebo začiatočné príznaky trombózy (napr. angina pectoris alebo
prechodný ischemický záchvat)
- Migréna s fokálnou aurou
- Prítomnosť závažných alebo mnohopočetných rizikových faktorov, ktoré môžu zvýšiť riziko výskytu arteriálnej trombózy:
· Závažná hypertenzia (pretrvávajúce hodnoty ³ 160 mm Hg systolického alebo
³ 100 mm Hg diastolického tlaku krvi)
· Diabetes mellitus s cievnym postihnutím
· Vrodená dyslipoproteinémia
· Možnosť dedičnej predispozície k žilovej alebo arteriálnej trombóze, ako aj rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), deficit antitrombínu-III, deficit proteínu C, deficit
proteínu S, hyperhomocysteinémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové
protilátky, lupus vyvolaný antikoaguláciou)
- Diagnostikovaný alebo suspektný karcinóm prsníka
- Karcinóm endometria alebo iná diagnostikovaná alebo suspektná estrogén-depedentná neoplázia
- Abnormálna funkcia pečene súvisiaca s akútnym alebo chronickým hepatocelulárnym ochorením
- Adenómy alebo karcinómy pečene
- Nediagnostikované abnormálne krvácanie z pohlavných orgánov

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neexistuje klinický dôkaz o tom, či je transdermálna náplasť v akomkoľvek ohľade bezpečnejšia ako kombinované perorálne kontraceptíva.

EVRA nie je indikovaná počas gravidity (pozri časť 4.6).

Ak sa niekedy v minulosti vyskytol niektorý z nižšie uvedených stavov/rizikových faktorov, skôr ako sa žena rozhodne začať používať náplasť EVRA, musia sa s ňou individuálne prediskutovať
a starostlivo zvážiť prínosy a možné riziká používania EVRY. Žena sa musí dôrazne upozorniť na to, že v prípade zhoršenia, znovu objavenia alebo prvého výskytu niektorého z týchto stavov alebo
rizikových faktorov, má kontaktovať svojho lekára. Lekár rozhodne o tom, či sa má používanie náplasti prerušiť.

Tromboembolické alebo iné vaskulárne poruchy

Užívanie akejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie, vrátane EVRY, sa spája so zvýšeným
rizikom venóznej tromboembólie (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia) v porovnaní so skupinou, ktorá antikoncepciu neužíva. Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt venóznej tromboembólie
(VTE) u žien bez iných rizikových faktorov VTE, ktoré používajú kombinovanú antikoncepciu
s nízkou dávkou estrogénu (< 50 mikrogramov etinylestradiolu) je v rozsahu okolo 20 až 40 prípadov na 100 000 ženských rokov, ale odhad tohto rizika sa líši podľa typu progestagénu. Tento údaj
môžeme porovnať s výskytom 5 až 10 prípadov na 100 000 ženských rokov u žien, ktoré ju neužívajú
a 60 prípadov na 100 000 tehotenstiev. VTE je fatálna v 1 % – 2 % prípadov.

Údaje z epidemiologických štúdií nasvedčujú, že u žien, ktoré používajú EVRU, je výskyt VTE
v porovnaní s užívateľkami perorálnej antikoncepcie s obsahom levonorgestrelu (tiež nazývaná „druhá generácia“ perorálnej antikoncepcie) zvýšený až takmer 2-násobne.

Epidemiologické štúdie tiež spájajú používanie kombinovaných perorálnych kontraceptív (COC) so zvýšeným rizikom arteriálnej (infarkt myokardu, tranzitórny ischemický atak, mozgová príhoda) tromboembólie.

Veľmi zriedkavo boli u užívateliek COC hlásené prípady trombózy aj v iných krvných cievach, napr. pečeňových, mezenterických, renálnych alebo retinálnych žilách a artériách. Nie je jednotný názor na to, či je výskyt týchto príhod spojený s užívaním COC.

Prejavy žilovej alebo arteriálnej trombózy môžu zahŕňať:
- Jednostrannú bolesť nohy a/alebo opuch
- Náhlu silnú bolesť v hrudi s možným vyžarovaním bolesti do ľavej ruky
- Náhlu dýchavičnosť, náhly výskyt kašľa bez jasnej príčiny
- Akúkoľvek neobvyklú, závažnú dlhodobú bolesť hlavy
- Náhlu čiastočnú alebo úplnú stratu videnia
- Diplopiu
- Nezreteľnú reč alebo afáziu
- Vertigo; kolaps s fokálnymi kŕčmi alebo bez nich
- Svalovú slabosť alebo veľmi zníženú citlivosť, ktorá postihuje jednu stranu alebo jednu časť tela
- Motorické poruchy
- Náhlu bolesť v bruchu

Riziko žilovej tromboembólie u užívateliek kombinovanej antikoncepcie stúpa s:
- vekom
- výskytom tromboembólie v rodinnej anamnéze (t.j. žilová tromboembólia u súrodencov alebo rodičov v relatívne mladom veku). Pri podozrení na dedičnú predispozíciu by žena, pred
začatím užívania hormonálnej antikoncepcie, mala byť vyšetrená špecialistom
- predĺženou imobilizáciou, rozsiahlym chirurgickým výkonom na nohách alebo závažným poranením. V týchto situáciách sa odporúča prerušenie liečby (v prípade plánovanej operácie
najmenej 4 týždne pred chirurgickým výkonom) a liečba by sa nemala znovu začať skôr ako
2 týždne po kompletnej remobilizácii
- obezitou (index telesnej hmotnosti vyšší ako 30 kg/m2)
- pravdepodobne tiež s výskytom povrchovej tromboflebitídy a varikóznych žíl. Nie je jednotný názor na to, akú úlohu zohrávajú tieto stavy v etiológii žilovej trombózy.

Riziko arteriálnych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich kombinovanú antikoncepciu stúpa s:
- vekom
- fajčením (ženám nad 35 rokov sa dôrazne odporúča, aby nefajčili, ak chcú používať EVRU)
- dyslipoproteinémiou
- obezitou (index telesnej hmotnosti vyšší ako 30 kg/m2)
- hypertenziou
- ochorením srdcových chlopní
- fibriláciou predsiení
- výskytom tromboembólie v rodinnej anamnéze (arteriálna trombóza u súrodencov alebo rodičov v relatívne mladom veku). Pri podozrení na dedičnú predispozíciu by mal ženu pred začatím
užívania akejkoľvek hormonálnej antikoncepcie vyšetriť špecialista.

Medzi biochemické faktory, ktoré môžu indikovať dedičnú alebo získanú predispozíciu k tvorbe žilovej alebo arteriálnej trombózy patrí: rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), hyperhomocysteinémia, deficit antitrombínu-III, deficit proteínu C, deficit proteínu S, antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus vyvolaný antikoaguláciou).

Medzi ďalšie zdravotné stavy, ktoré sú spojené s nežiaducimi obehovými príhodami, patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolytickouremický syndróm, chronický zápal čriev (napr. Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída).
So zvýšením rizika tromboembólie sa musí počítať aj v šestonedelí (pozri časť 4.6). Zvýšený výskyt alebo zhoršenie bolestí hlavy (ktoré môžu byť prodromálnymi príznakmi
mozgovocievnej príhody) môže byť dôvodom k okamžitému prerušeniu užívania kombinovanej
antikoncepcie.

Ženy, ktoré užívajú kombinovanú antikoncepciu, musia byť dôrazne upozornené na to, že v prípade výskytu príznakov trombózy je treba vyhľadať lekára. V prípade suspektnej alebo potvrdenej trombózy sa musí užívanie hormonálnej antikoncepcie ukončiť. Súčasne sa musí začať iná adekvátna antikoncepcia z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (kumaríny).

Nádory

V niektorých epidemiologických štúdiách bolo u žien dlhodobo užívajúcich COC hlásené zvýšené
riziko výskytu nádorov krčka maternice, ale stále nie je jednotný názor, do akej miery sú tieto nálezy spôsobené spôsobom sexuálneho života a inými  faktormi, ako je ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýzou 54 epidemiologických štúdií sa zistilo mierne zvýšenie rizika (RR = 1,24) diagnostikovaného karcinómu prsníka u žien, ktoré dlhodobo užívali COC. Vysoké riziko sa postupne znižovalo v priebehu 10 rokov po ukončení používania COC. Karcinóm prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý a zvýšenie výskytu diagnostikovaného karcinómu prsníka u žien, ktoré užívali a užívajú COC, je v porovnaní s celkovým výskytom karcinómu prsníka veľmi nízke. Karcinóm prsníka diagnostikovaný u žien, ktoré užívali COC je obvykle v miernejšom štádiu ako u žien, ktoré hormonálnu antikoncepciu nikdy neužívali. Zaznamenané zvýšené riziko karcinómu prsníka môže vyplývať z včasnej diagnostiky karcinómu prsníka u žien užívajúcich COC, biologického účinku COC alebo kombinácie oboch faktorov.

V zriedkavých prípadoch sa pozorovali benígne nádory pečene a vo veľmi zriedkavých prípadoch sa zaznamenal výskyt malígnych nádorov pečene u žien užívajúcich COC. V ojedinelých prípadoch nádory zapríčinili život ohrozujúce vnútrobrušné krvácanie. Z tohto dôvodu je u žien, ktoré používajú EVRU, treba brať do úvahy nádory pečene pri diferenciálnej diagnostike závažných bolestí
v nadbrušku, zväčšenej pečene alebo vnútrobrušného krvácania.

Ďalšie upozornenia

- U žien s hmotnosťou 90 kg alebo viac sa môže antikoncepčný účinok znížiť (pozri časti
4.2 a 5.1).
- U žien s hypertriglyceridémiou alebo s jej výskytom v rodinnej anamnéze sa môže pri užívaní kombinovanej hormonálnej antikoncepcie zvýšiť riziko výskytu pankreatitídy.
- Aj keď sa u mnohých žien, ktoré užívali hormonálnu antikoncepciu zaznamenalo mierne
zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenie sa vyskytuje len veľmi zriedkavo. Definitívna súvislosť medzi klinicky významným zvýšením krvného tlaku a užívaním
hormonálnej antikoncepcie sa dosiaľ nedokázala. Ak sa počas užívania kombinovanej
hormonálnej antikoncepcie u žien s už existujúcou hypertenziou stále zvyšuje krvný tlak, alebo nastane jeho výrazné zvýšenie, ktoré neodpovedá adekvátne na antihypertenznú liečbu, musí sa užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie ukončiť. Po úprave krvného tlaku antihypertenznou liečbou sa môže podávanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie znovu začať.
- Výskyt alebo zhoršenie niektorých stavov sa zaznamenalo počas tehotenstva a pri užívaní COC, ale súvislosť s užívaním COC sa nedokázala: žltačka a/alebo pruritus v súvislosti s cholestázou; ochorenie žlčníka vrátane cholecystitídy a cholelitiázy, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolytickouremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spojená s otosklerózou.

- Akútne alebo chronické poruchy pečeňových funkcií si môžu vyžiadať prerušenie užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie do návratu pečeňových funkcií na normálne hodnoty. Opakovaný pruritus vyvolaný cholestázou, ktorý sa objavil v priebehu predchádzajúceho tehotenstva alebo skoršieho užívania pohlavných hormónov, si vyžaduje prerušenie užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie.
- Hoci kombinovaná hormonálna antikoncepcia môže ovplyvňovať periférnu inzulínovú rezistenciu a glukózovú toleranciu, nie sú dôkazy o potrebe zmeny liečebného režimu
u diabetičiek počas užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. Avšak ženy s diabetom
by mali EVRU používať, najmä v prvej fáze, pod dohľadom lekára.
- Počas užívania COC sa zaznamenali prípady zhoršenia endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy.
- Pri užívaní hormonálnej antikoncepcie sa môže niekedy vyskytnúť chloazma, predovšetkým
u užívateliek s chloasma gravidarum v anamnéze. Užívateľky, ktoré majú sklon k výskytu chloazmy, by sa počas používania EVRY nemali vystavovať slnečnému alebo ultrafialovému
žiareniu. Chloazma nie je často plne reverzibilná.

Lekárske vyšetrenia/konzultácie

Pred začatím alebo opätovným začatím používania EVRY sa musí urobiť kompletná anamnéza
(vrátane rodinnej) a musí sa vylúčiť tehotenstvo. Má sa odmerať krvný tlak a urobiť fyzikálne vyšetrenie v súlade s Kontraindikáciami (pozri časť 4.3) a Upozorneniami (pozri časť 4.4). Ženy treba
taktiež upozorniť na to, aby si starostlivo prečítali písomnú informáciu pre používateľov a dodržiavali
všetky uvedené odporučenia.

Počet a charakter ďalších vyšetrení je daný stanoveným odporučením a musí sa individuálne prispôsobiť každej žene podľa klinického stavu.

Ženy treba upozorniť na to, že hormonálna antikoncepcia ich nechráni proti HIV infekcii (AIDS)
a iným pohlavne prenosným chorobám.

Nepravidelné krvácanie

Užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie môže sprevádzať nepravidelné krvácanie
(špinenie alebo intermenštruačné krvácanie) a to predovšetkým v prvých mesiacoch užívania. Vyšetrenie lekárom a posúdenie situácie má preto v prípade nepravidelného krvácania význam až po
približne 3 cykloch. Ak pri správnom používaní EVRY pretrváva alebo sa po predchádzajúcich pravidelných menštruačných cykloch vyskytne intermenštruačné krvácanie, treba uvažovať o inej
možnej príčine vzniku. Musí sa posúdiť možnosť nehormonálnej príčiny krvácania a treba urobiť príslušné vyšetrenia, ktoré vylúčia organické ochorenie alebo tehotenstvo. Takéto vyšetrenie môže zahŕňať aj kyretáž. U niektorých žien sa počas obdobia bez transdermálnej náplasti nemusí dostaviť
krvácanie z vynechania. Ak sa EVRA používa presne podľa návodu uvedeného v časti 4.2, je nepravdepodobné, že by žena bola tehotná. Ak sa EVRA pred prvým chýbajúcim krvácaním
z vynechania alebo pri druhom chýbajúcom krvácaní z vynechania nepoužívala podľa odporúčaní, musí sa pred ďalším pokračovaním používania náplasti EVRA vylúčiť tehotenstvo.

U niektorých používateliek sa po ukončení užívania hormonálnej antikoncepcie môže objaviť amenorea alebo oligomenorea, a to najmä ak sa tieto príznaky vyskytli už aj v minulosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií sa musia vziať do úvahy informácie o súbežne užívaných liekoch.

Pôsobenie iných liekov na EVRU

Interakcie medzi perorálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť k medzimenštruačnému
krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. V literatúre boli popísané nasledujúce interakcie.

Pečeňový metabolizmus

S liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy (napr. fenobarbital, primidón, rifampicín, rifabutín, bosentan (fos)aprepitant), s niektorými antiepileptikami (napr. karbamazepín, eslikarbazepín acetát, felbamát, oxkarbazepín, fenytoín, rufinamid, topiramát) a s niektorými liekmi na HIV (napr. nelfinavir, ritonavir, nevirapín, efavirenz) a možno tiež s griseofulvínom a produktami s
obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)), sa môžu vyskytnúť interakcie, ktoré môžu mať za následok zvýšené vylučovanie pohlavných hormónov.

Maximálna enzýmová indukcia sa zvyčajne prejaví v priebehu 10 dní, ale potom môže pretrvávať minimálne 4 týždne po ukončení liečby.

Rastlinné prípravky obsahujúce Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa počas používania
EVRY nemajú užívať.

Interferencia s enterohepatálnou cirkuláciou

Zlyhanie antikoncepcie sa hlásilo aj pri užívaní antibiotík, ako sú penicilíny a tetracyklíny. Mechanizmus tohto účinku nebol objasnený. Vo farmakokinetickej štúdii interakcií nemalo perorálne podanie tetracyklín hydrochloridu v dávke 500 mg 4-krát denne 3 dni pred a 7 dní počas aplikácie EVRY významný účinok na farmakokinetiku norelgestromínu alebo EE.

Opatrenia

Ženy, krátkodobo liečené niektorým liekom z vyššie uvedených skupín liekov alebo jednotlivými
liečivami, ktoré indukujú pečeňové enzýmy (okrem rifampicínu), musia dočasne, t.j. v priebehu súbežného podávania lieku a nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania, používať k EVRE navyše
bariérovú metódu antikoncepcie. Ženy, liečené rifampicínom, musia počas liečby a 28 dní po jej
ukončení používať k EVRE navyše bariérovú metódu antikoncepcie.

Ženám, dlhodobo liečeným liečivami z vyššie uvedených skupín liekov, sa odporúča iná, spoľahlivá, nehormonálna metóda antikoncepcie.

Ženy, liečené antibiotikami (okrem rifampicínu, pozri vyššie) musia nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania používať aj bariérovú metódu.

Ak súbežné podávanie lieku presahuje jeden týždeň aplikácie transdermálnej náplasti, treba aplikovať nasledujúcu transdermálnu náplasť a vynechať zvyčajný týždeň bez transdermálnej náplasti.

Inhibícia metabolizmu etinylestradiolu

Zistilo sa, že etorikoxib zvyšuje plazmatické hladiny etinylestradiolu (50 až 60 %), keď sa užíva spolu s trojfázovou perorálnou hormonálnou antikoncepciou. Predpokladá sa, že etorikoxib zvyšuje hladiny etinylestradiolu, pretože inhibuje činnosť sulfotransferázy, v dôsledku čoho je inhibovaný metabolizmus etinylestradiolu.

Pôsobenie EVRY na iné lieky

Hormonálna antikoncepcia môže ovplyvňovať metabolizmus niektorých iných liečiv. To znamená, že
môžu ich koncentrácie v plazme a v tkanivách zvyšovať (napr. cyklosporín). Môže byť potrebná úprava dávky súbežne užívaných liekov.

Lamotrigín: Preukázalo sa, že kombinované hormonálne kontraceptíva výrazne znižujú koncentráciu lamotrigínu v plazme, ak je užívaný súčasne, pravdepodobne z dôvodu indukcie glukuronidácie lamotrigínu. Môže to obmedziť kontrolu záchvatov kŕčov, takže môže byť potrebná úprava dávkovania lamotrigínu.

Laboratórne testy

Užívanie hormonálnych kontraceptív môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov,
vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických hladín (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy
a lipidových/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a
fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

EVRA je kontraindikovaná počas gravidity (pozri 4.3).

V epidemiologických štúdiách sa nezaznamenalo zvýšené riziko vrodených defektov u detí, ktorých matky pred otehotnením užívali kombinovanú perorálnu antikoncepciu. Vo väčšine posledných štúdií sa nedokázal teratogénny účinok, ak sa kombinovaná perorálna antikoncepcia užívala nedopatrením aj v prvých štádiách tehotenstva.

Obmedzené údaje o výsledkoch gravidít u žien, ktoré používali EVRU, neumožňuje vysloviť závery o jej bezpečnosti počas gravidity.

Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé účinky počas gravidity a laktácie (pozri časť 5.3). Na základe údajov o zvieratách nemožno vylúčiť nežiaduce účinky v dôsledku hormonálnej činnosti liečiv. Všeobecné skúsenosti s kombinovanou perorálnou antikoncepciou počas gravidity však neposkytli dôkaz o skutočnom nežiaducom účinku u ľudí.
Ak počas používania EVRY žena otehotnie, musí používanie EVRY okamžite ukončiť. Laktácia

Kombinované hormonálne kontraceptíva môžu ovplyvniť laktáciu, môže dôjsť k zníženiu množstva
a zmene v zložení mlieka. Z týchto dôvodov sa neodporúča dojčiacim matkám, až do úplného odstavenia dieťaťa, používať EVRU.

Fertilita

Po ukončení používania EVRY sa u žien môže objaviť oddialenie návratu k plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EVRA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli bolesti hlavy, nauzea a citlivosť prsníkov objavujúce sa približne u 21,0 %, 16,6 % a 15,9 % pacientok, v tomto poradí.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť na začiatku liečby, ale zvyčajne vymiznú po prvých troch cykloch, zahŕňajú špinenie, citlivosť prsníkov a nauzeu.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Bezpečnosť bola hodnotená u 3322 sexuálne aktívnych žien, ktoré sa zúčastnili troch klinických štúdií
vo fáze III navrhnutých na hodnotenie antikoncepčnej účinnosti. Tieto subjekty dostali šesť alebo 13

antikoncepčných cyklov (EVRA alebo porovnávaná perorálna antikoncepcia), užili aspoň jednu dávku sledovaného lieku a poskytli údaje o bezpečnosti. Tabuľka 1, uvedená nižšie, zobrazuje nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a z postmarketingového sledovania. Frekvencie podľa konvencií MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií
Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Mene j časté	Z r iedkavé
Infekcie a nákazy		(Vulvo)vaginálne plesňové infekcie, Vaginálna kandidóza		Pustulárna vyrážka*, Pľuzgiere v mieste aplikácie
Benígn e a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)				Nádor pečene*†, Nádor prsníka*†, Karcinóm krčka maternice*†, Adenóm pečene*†, Maternicový leiomyóm, Fibroadenóm prsníka
Poruchy i m unitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy			Hypercholesterolémia Zadržiavanie tekutín, Zvýšená chuť do jedla	Hyperglykémia*, Rezistencia na inzulín*
Psychické poruchy		Náladovosť, afekt a úzkosť	Nespavosť, Zníženie libida	Hnev*, Frustrácia*, Zvýšenie libida
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Migréna, Závraty		Cerebrovaskulárne príhody**†, Cerebrálne krvácanie*†, Neprirodzená chuť*
Poruchy oka				Intolerancia kontaktných šošoviek *
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				(Akútny) infarkt myokardu*†
Poruchy ciev			Hypertenzia	Hypertenzívna kríza*, Arteriálna trombóza**†, Žilová trombóza**†, Trombóza*†
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Pľúcna (arteriálna) trombóza*†, Pľúcna embólia†
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Nauzea	Bolesť brucha, Vracanie, Diarea Abdominálna distenzia		Kolitída*
Poruchy pečene a žlčových ciest				Zápal žlčníka, Cholelitiáza†, Hepatálne lézie*, Cholestatická žltačka*†, Cholestáza*†'
Po ruchy kože a podkožného tkaniva		Akné, Vyrážka, Pruritus, Reakcia kože, Podráždenie pokožky	Alopécia, Alergická dermatitída, Ekzém, Fotosenzitívna reakcia, Kontaktná dermatitída, Urtikária, Erytém	Angioedém*, Erytém (multiformný, nodosum)*, Chloazma†, Exfoliatívna vyrážka*, Generalizovaný pruritus, Vyrážka (erytematózna, pruritická), Seboreická dermatitída*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče

Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií
Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Mene j časté	Z r iedkavé
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Citlivosť prsníkov	Dysmenorea, Vaginálne krvácania a menštruačné poruchy**†, Maternicové kŕče, Poruchy prsníkov, vaginálny výtok	Galaktorea, Predmenštruačný syndróm, Vulvovaginálna suchosť	Cervikálna dysplázia*, Zastavenie laktácie*, Výtok z genitálu
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Nevoľnosť, Únava, Reakcie v mieste aplikácie (erytém, podráždenie, pruritus, vyrážka)	Generalizovaný edém, Periférny edém, Reakcie v mieste aplikácie**	Edém tváre*, Jamkovitý edém*, Opuch, Reakcie v mieste aplikácie* (napr., absces, erózia), Lokalizovaný edém*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie telesnej hmotnosti	Zvýšenie krvného tlaku, Porucha lipidov**	Zníženie hladiny glukózy v krvi*†, Abnormálna hladina glukózy v krvi*†

*Postmarketingové hlásenia.
**Vrátane nežiaducich reakcií hlásených v klinických štúdiách a postmarketingových hlásení.
†Pozri časť 4.4.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom požití väčšieho množstva perorálnych kontraceptív sa nezaznamenali závažné nežiaduce účinky. Predávkovanie môže vyvolať nauzeu alebo vracanie. U niektorých žien sa môže objaviť vaginálne krvácanie. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí transdermálna antikoncepcia odstrániť a začať symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, progestíny a estrogény, fixná kombinácia; ATC kód: G03AA13.

Spôsob účinku

EVRA spôsobuje, estrogénnou a progestagénnou aktivitou EE a NGMN, supresiu gonádotropínu.
Primárnym mechanizmom účinku je inhibícia ovulácie, ale k účinnosti môžu taktiež prispievať zmeny cervikálneho hlienu a endometria.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Sledovaná skupina CONT-002 EVRA CONT-003 EVRA CONT-003 COC* CONT-004 EVRA CONT-004 COC** Všetky sledované subjekty, ktoré používali EVRU Počet cyklov 10 743 5 831 4 592 5 095 4 005 21 669 Celkový Pearlov Index 0,73 (0,15;1,31) 0,89 (0,02;1,76) 0,57 (0;1,35) 1,28 (0,16;2,39) 2,27 (0,59;3,96) 0,90 (0,44;1,35)

Pearlov Index (pozri tabuľku):

(95% CI)
Zlyhanie metódy Pearlov Index (95% CI)	0,61 (0,0;1,14)	0,67 (0;1,42)	0,28 (0;0,84)	1,02 (0,02;2,02)	1,30 (0,03;2,57)	0,72 (0,31;1,13)

*: DSG 150 µg + 20 µg EE
**: 50 µg LNG + 30 µg 1. – 6. deň, 75 µg LNG + 40 µg EE 7. – 11. deň, 125 µg LNG + 30 µg EE 12.
– 21. deň.

Výskumné analýzy sa robili v III. fáze štúdií s cieľom stanoviť (n = 3 319) u populácie žien charakterizovanej vekom, rasou a telesnou hmotnosťou súvislosť s graviditou. Analýzou sa nezistila súvislosť gravidity s vekom a rasou. S prihliadnutím na telesnú hmotnosť bolo však
u 5 z 15 tehotných, ktoré používali EVRU, pôvodná telesná hmotnosť 90 kg alebo viac, čo predstavuje
< 3 % sledovanej populácie. U žien s hmotnosťou nižšou ako 90 kg sa nezistila súvislosť medzi telesnou hmotnosťou a tehotenstvom. Keďže len 10 – 20 % rozdielov vo farmakokinetických údajoch sa vysvetľuje telesnou hmotnosťou (pozri časť 5.2), bol vyšší výskyt gravidity u žien s telesnou hmotnosťou 90 kg a viac štatisticky významný a svedčí to o nižšej účinnosti EVRY u týchto žien.

Pri užití vyšších dávok COC (50 mikrogramov etinylestradiolu) sa riziko nádorov maternice a vaječníkov znížilo. Možná aplikácia týchto výsledkov na nízko dávkovanú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu sa nepotvrdila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po aplikácii EVRY sa hladina v sére a plató norelgestromínu a etinylestradiolu dosiahlo približne za
48 hodín. Koncentrácia norelgestromínu v rovnovážnom stave bola po jednotýždňovej aplikácii transdermálnej náplasti približne 0,8 ng/ml a EE 50 pg/ml. V štúdiách s viacnásobným podávaním sa
sérová koncentrácia a AUC norelgestromínu a EE len mierne zvýšila, v porovnaní s 1. týždňom
1. cyklu.

Absorbcia norelgestromínu a etinylestradiolu sa sledovala po aplikácii EVRY v rôznych podmienkach pri návštevách fitnes centier (sauna, vírivka, bežecký pás a iné kondičné cvičenia, napr. aerobik) a pri kúpaní v studenej vode. Výsledky ukazujú, že pre norelgestromín neboli v porovnaní s normálnymi podmienkami pozorované významné rozdiely v liečebných účinkoch na Css alebo AUC. Pri cvičení na bežeckom páse a cvičení aerobiku sa zaznamenal mierny nárast hodnôt Css  pre EE, avšak hodnoty Css boli v rozmedzí referenčných hodnôt. Kúpanie v studenej vode tieto hodnoty významne neovplyvnilo.

Závery zo štúdie s EVROU počas predĺženej aplikácie jednej antikoncepčnej transdermálnej náplasti EVRA zo 7 na 10 dní naznačujú, že cieľové koncentrácie Css norelgestromínu a etinylestradiolu pretrvávali ďalšie 3 dni počas predĺženého používania EVRY (10 dní). Tieto výsledky potvrdzujú predpoklad, že klinická účinnosť môže pretrvávať aj keď sa nedodrží správny režim výmeny náplasti a oneskorenie výmeny nie je dlhšie ako celé 2 dni.

Distribúcia

NGMN a norgestrel (sérový metabolit norelgestromínu) sa pevne viaže na sérové proteíny (> 97 %).
NGMN sa viaže na albumín a nie na SHBG, zatiaľ čo norgestrel sa viaže primárne na SHBG, čo obmedzuje jeho biologickú aktivitu. EE sa vo veľkej miere viaže na sérový albumín.

Biotransformácia

NGMN sa metabolizuje v pečeni a medzi jeho metabolity patrí aj norgestrel, ktorý sa vo veľkom
rozsahu viaže na SHBG a rôzne hydroxylované a konjugované metabolity. EE sa tiež metabolizuje na rôzne hydroxylované produkty a ich glukoronidové alebo sulfátové konjugáty.

Eliminácia

Po odstránení transdermálnej náplasti sú priemerné eliminačné polčasy norelgestromínu približne
28 hodín a etinylestradiolu 17 hodín. Metabolity norelgestromín a etinylestradiol sa vylučujú močom alebo stolicou.

Transdermálna verzus perorálna antikoncepcia

Farmakokinetické profily transdermálnej a perorálnej kombinovanej hormonálnej antikoncepcie sú
odlišné, preto treba byť pri priamom porovnávaní týchto FK parametrov opatrný.
V štúdii, ktorá porovnávala EVRU s perorálnou antikoncepciou s obsahom norgestimátu (materský
liek norelgestromínu) 250 mg/etinylestradiolu 35 mg, boli hodnoty Cmax pre NGMN a EE 2-násobne vyššie u subjektov užívajúcich perorálnu antikoncepciu v porovnaní s EVROU, zatiaľ čo celková expozícia (AUC a Css) bola u subjektov užívajúcich EVRU porovnateľná. Variabilita medzi subjektmi (% CV) vo FK parametroch po uvoľnení z EVRY bola vyššia v porovnaní s variabilitou zistenou
u perorálnej antikoncepcie.

Vplyv veku, telesnej hmotnosti a oblasti tela

Vplyv veku, telesnej hmotnosti a oblasti tela na farmakokinetiku norelgestromínu a etinylestradiolu sa
hodnotili na 230 zdravých ženách v deviatich farmakokinetických štúdiách po jednorazovej 7-dňovej aplikácii EVRY. Zvýšenie veku, telesnej hmotnosti alebo povrchu tela súviselo pri norelgestromíne aj
EE s miernym znížením hodnôt Css a AUC. Avšak len malá časť (10 – 20 %) z celkovej variability vo farmakokinetike norelgestromínu a EE sa v súvislosti s aplikáciou EVRY spája s vyššie uvedenými demografickými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S ohľadom na reprodukčnú toxicitu NGMN bola na králikoch pozorovaná fetálna toxicita, avšak hranica bezpečnosti pre tento jav bola dostatočne vysoká. Údaje
o reprodukčnej toxicite kombinácie NGMN s EE nie sú dostupné. Údaje o kombinácii norgestimátu (prekurzor NGMN) s EE poukazujú u zvieracích samíc na zníženie fertility a schopnosti implantácie (laboratórne potkany) a zvýšenie fetálnej resorbcie (laboratórne potkany a králiky). Vo vysokých dávkach znižuje životaschopnosť a fertilitu samičích potomkov (laboratórny potkan). Po podaní vyšších dávok sa zaznamenal pokles životaschopnosti a fertility mláďat laboratórnych potkanov. Tieto účinky sa zaznamenali v súvislosti so známymi farmakodynamickými alebo druhovo-špecifickými účinkami, avšak význam týchto údajov pre ľudí nie je známy.

Štúdie zamerané na sledovanie účinku EVRY na koži dokázali, že tento systém nevyvoláva senzibilizáciu a pri aplikácii na kožu králikov sa zaznamenalo len mierne podráždenie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva
farebná polyetylénová vonkajšia vrstva s nízkou hustotou, polyesterová vnútorná vrstva.

Stredná vrstva
adhezívny polyizobutylén/polybutén, krospovidón,
netkaná polyesterová látka,

lauryl laktát.

Tretia vrstva polyetyléntereftalátový (PET) film, polydimetylsiloxánová krycia vrstva.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal:

Vrecko sa skladá zo 4 vrstiev: polyetylénový film nízkej hustoty (najvnútornejšia vrstva), hliníková
fólia, polyetylénový film nízkej hustoty a vonkajšia vrstva z bieleho papiera.

Vonkajší obal:

Vrecká sú zabalené v papierovej škatuli.
Jedno balenie lieku EVRA obsahuje 3, 9 alebo 18 transdermálnych náplastí balených jednotlivo vo fóliových vreckách. Vrecká sú zabalené po tri v priehľadnom perforovanom plastovom obale
a zabalené v papierovej škatuli.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Náplasť sa má aplikovať ihneď po vybratí z ochranného vrecka.

Aby sa predišlo interferencii s adhezívnymi vlastnosťami EVRY, nesmie sa EVRA transdermálna náplasť aplikovať na kožu ošetrenú krémami, pleťovými mliekami alebo zásypmi.

Po použití transdermálna náplasť stále obsahuje malé množstvo liečiv, ktoré po kontakte s vodou môžu mať škodlivý vplyv na životné prostredie. Preto sa použitá transdermálna náplasť musí starostlivo znehodnotiť. Treba odlepiť nálepku na likvidáciu, ktorá sa nachádza na vonkajšej strane vrecka. Použitá transdermálna náplasť sa má prilepiť na otvorenú nálepku lepivou vrstvou tak, aby pokrývala vyznačenú plochu na vrecku. Nálepku na likvidáciu treba zatvoriť tak, aby bola použitá transdermálna náplasť uzavretá vo vnútri. Nepoužitý liek alebo odpadový materiál  sa majú zlikvidovať podľa miestnych predpisov. Použité transdermálne náplasti sa nemajú splachovať
do záchodu ani dávať do iných systémov na odstraňovanie tekutých odpadov.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V. Turhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/223/001
EU/1/02/223/002
EU/1/02/223/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. august 2002
Dátum posledného predĺženia: 22. august 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/