EVERIO 25 MIKROGRAMOV/250 MIKROGRAMOV/DÁVKA INHALAČNÁ SUSPENZIA V TLAKOVOM OBALE sus inh 3x120 dávok (nád.tlak.Al)

Pacientov je potrebné poučiť o správnom používaní a správnej starostlivosti o ich inhalátor
a inhalačný nadstavec. Má sa skontrolovať ich technika používania, aby sa zaistilo optimálne dodanie inhalovaného liečiva do pľúc. Pacienti majú používať odporúčaný inhalačný nadstavec AeroCham ber Plus® , pretože prechod na iný inhalačný nadstavec môže spôsobiť zmeny dávky podanej do pľúc (pozri časť 4.4).

Po zavedení alebo zmene inhalačného nadstavca musí vždy nasledovať retitrácia na najnižšiu účinnú dávku.

 Osobit né skupi ny pacient ov

U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava
dávky. K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Everia u pacientov s poruchou funkcie pečene.

 Pokyny na použi ti e

Pacientov je potrebné poučiť o správnom používaní inhalátora (pozri písomnú informáciu pre
používateľa).
Počas inhalácie má pacient prednostne sedieť alebo stáť. Inhalátor bol navrhnutý na použitie vo zvislej polohe.

Testovanie inhalátora:

Pred prvým použitím inhalátora majú pacienti vyskúšať, či funguje. Pacienti majú odstrániť kryt náustka jemným stlačením okrajov krytu a uchopiť inhalátor medzi prsty a palec, ktorý je umiestnený na spodnej časti pod náustkom. Aby sa pacienti uistili, že inhalátor funguje, majú ho riadne pretrepať, obrátiť náustok smerom od seba a pevne stlačiť nádobku, čím sa dávka vypustí do vzduchu. Tieto kroky je potrebné zopakovať druhýkrát a pretrepať inhalátor pred uvoľnením druhej dávky do vzduchu. Celkovo sa majú do vzduchu pred použitím inhalátora uvoľniť dve dávky.

Ak sa inhalátor nepoužíval týždeň alebo dlhšie, alebo ak sa inhalátor schladí na veľmi nízku teplotu (menej ako 0 °C), kryt náustka sa má odstrániť, pacient má inhalátor riadne pretrepať a uvoľniť dve dávky do vzduchu.

 P oužitie i nhal át ora :

1. Pacienti majú odstrániť kryt z náustka jemným stlačením okrajov krytu.
2. Pacienti majú skontrolovať, či sa na vnútornej a vonkajšej strane inhalátora vrátane náustka nenachádzajú uvoľnené častice.
3. Pacienti majú inhalátorom riadne potrepať, aby zaistili odstránenie akýchkoľvek uvoľnených častíc a rovnomerné premiešanie obsahu inhalátora.
4. Pacienti majú inhalátor držať kolmo medzi prstami a palcom, ktorý je umiestnený na spodnej
časti pod náustkom.
5. Pacienti majú vydýchnuť čo najviac, pokiaľ im to nespôsobuje ťažkosti a potom vložiť náustok do úst medzi zuby a pritisnúť okolo neho pery. Pacientov je potrebné poučiť, aby do
náustka nehrýzli.
6. Ihneď po tom, ako pacienti začnú vdychovať cez ústa, majú inhalátor zvrchu silno stlačiť, aby uvoľnili Everio a zároveň stále plynule a hlboko vdychovať.
7. Zatiaľ čo pacienti zadržiavajú dych, majú vybrať inhalátor z úst a dať preč prst z hornej časti
inhalátora. Pacienti majú zadržiavať dych čo najdlhšie, ako je to možné bez námahy.
8. Na použitie druhej inhalácie majú pacienti inhalátor držať kolmo a počkať asi pol minúty,
kým zopakujú 3. až 7. krok.
9. Pacienti majú ihneď vrátiť kryt náustka tak, že ho silno zatlačia, až kým nezacvakne do
správnej polohy. Nevyžaduje si to použitie nadmernej sily, pri správnom nasadení kryt
zacvakne.

DÔLEŽITÉ

V 5., 6. a 7. kroku sa pacienti nemajú ponáhľať. Je dôležité, aby pacienti tesne pred použitím inhalátora začali čo najpomalšie vdychovať. Pri niekoľkých prvých použitiach majú pacienti precvičovať používanie lieku pred zrkadlom. Ak uvidia nad inhalátorom alebo po stranách úst vychádzať "hmlu", majú znovu začať od 3. kroku.

Po každej dávke lieku si pacienti majú vypláchnuť ústa vodou a vodu vypľuť a/alebo si vyčistiť
zuby, aby sa minimalizovalo riziko vzniku kandidózy orofaryngu a zachrípnutia.

Čistenie (podrobne popísané aj v písomnej informácii pre používateľa):

Inhalátor sa má čistiť aspoň jedenkrát týždenne.

1. Odstráňte kryt z náustka.

2. Nádobku nevyberajte z plastového obalu.

3. Poutierajte vnútornú aj vonkajšiu stranu náustka a plastový obal suchou handričkou alebo
papierovou vreckovkou.

4. Znovu nasaďte kryt náustka v správnom smere. Nevyžaduje si to použitie nadmernej sily, pri
správnom nasadení kryt zacvakne.

ŽIADNE ČASTI INHALÁTORA NEUMÝVAJTE ANI NEDÁVAJTE DO VODY.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ktorékoľvek z liečiv alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených
v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Everio sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú použitie rýchlo a krátkodobo pôsobiaceho bronchodilatancia. Pacientov je potrebné poučiť, aby mali svoj inhalátor na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.

U pacientov počas exacerbácie alebo výrazného zhoršenia stavu alebo akútneho zhoršenia astmy sa nemá začínať s liečbou Everiom.

Počas liečby Everiom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou
a exacerbácie astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že príznaky astmy sú po začatí liečby Everiom naďalej
nekontrolované alebo sa zhoršia.

Zvýšené požiadavky na použitie lieku na zmiernenie príznakov astmy (krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií) alebo znížená odpoveď na tento liek svedčia o zhoršení kontroly astmy
a pacienti majú opätovne podstúpiť lekársku kontrolu.

Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť urgentné lekárske vyšetrenie. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidu.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky Everia. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka Everia (pozri časť 4.2).

Liečba Everiom sa nesmie náhle prerušiť z dôvodu rizika exacerbácie. Znižovanie liečebných dávok sa má vykonať pod dohľadom lekára.

Tak ako všetky inhalačné lieky s obsahom kortikosteroidov, aj salmeterol/flutikazón-propionát sa má podávať opatrne pacientom s aktívnou alebo latentnou formou tuberkulózy pľúc a s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak je to klinicky indikované, má sa bezodkladne začať vhodná liečba.

V zriedkavých prípadoch môžu vysoké terapeutické dávky salmeterolu/flutikazón-propionátu spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. Salmeterol/flutikazón-propionát sa má používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami alebo odchýlkami srdcového rytmu a u pacientov s diabetom mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov predisponovaných k nízkym hladinám draslíka v sére.

Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady nárastu hladín glukózy v krvi (pozri časť 4.8); má sa to vziať
do úvahy pri predpisovaní lieku pacientom s diabetom mellitus v anamnéze.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k výskytu paradoxného bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavičnosťou po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie Everia sa má ihneď ukončiť, pacient sa má vyšetriť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.


Hlásili sa farmakologické nežiaduce účinky liečby b2-agonistami, ako napríklad tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a pri pravidelnej liečbe ustupujú.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri použití akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidov, najmä pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný, ako pri použití perorálnych kortikosteroidov. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu
alebo agresivitu (najmä u detí) (informácie o systémových účinkoch inhalačných kortikosteroidov u detí a dospievajúcich pozri ďalej podnadpis Pediatrická populácia). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a dávka inhalačného kortikosteroidu znížená na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli popísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazón-propionátu medzi 500 a menej ako 1 000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu, zahŕňajú úraz, chirurgický zákrok, infekciu alebo akékoľvek rýchle zníženie dávkovania. Tento stav sa zvyčajne prejaví nešpecifickými príznakmi a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, hypotenziu, zníženú úroveň vedomia, hypoglykémiu a záchvaty. V období stresu a plánovaného chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.

Systémová absorpcia salmeterolu a flutikazón-propionátu prebieha vo veľkej miere v pľúcach. Je potrebné upozorniť na to, že pri používaní dávkovacieho inhalátora s použitím inhalačného nadstavca sa môže zvýšiť dodanie lieku do pľúc, a to môže potenciálne viesť k zvýšeniu rizika systémových nežiaducich účinkov.

Prínos liečby inhalačným flutikazón-propionátom má minimalizovať potrebu použitia perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže dlhšie pretrvávať riziko poruchy adrenálnej rezervy. Preto je potrebné týchto pacientov liečiť
s osobitnou starostlivosťou a pravidelne sledovať adrenokortikálnu funkciu. Riziku môžu byť

vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade urgentných stavov a v určitých situáciách, ktoré môžu spôsobiť stres a má sa zvážiť primeraná liečba kortikosteroidmi. Pred plánovanými zákrokmi môže byť potrebné konzultovať rozsah adrenálnej dysfunkcie so špecialistom.

Ritonavir môže výrazne zvýšiť koncentráciu flutikazón-propionátu v plazme. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému použitiu, pokiaľ možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazón-propionátu s inými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

V trojročnej štúdii bol u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí dostávali salmeterol a flutikazón-propionát vo fixnej kombinácii podávanej vo forme inhalačného prášku s obsahom salmeterolu a flutikazón-propionátu (inhalátory Diskus/Accuhaler), hlásený zvýšený výskyt infekcií dolných dýchacích ciest (hlavne pneumónie a bronchitídy) v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8). V trojročnej štúdii CHOCHP boli starší pacienti, pacienti s nižším indexom telesnej hmotnosti (< 25 kg/m2) a pacienti s veľmi ťažkým ochorením (predpoklad FEV1 < 30 %) vystavení najväčšiemu riziku vzniku pneumónie a to bez ohľadu na liečbu. U pacientov s CHOCHP musia byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie a iných infekcií dolných dýchacích ciest, pretože klinické prejavy takýchto infekcií
a exacerbácie sa často prekrývajú. Ak sa u pacienta s ťažkou CHOCHP objaví pneumónia, liečba Everiom sa musí prehodnotiť. Bezpečnosť a účinnosť Everia neboli stanovené
u pacientov s CHOCHP, a preto Everio nie je indikované na použitie v liečbe pacientov
s CHOCHP.

Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. k predĺženiu QTc intervalu a palpitáciám). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo
inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ prínosy neprevažujú nad potenciálne zvýšeným rizikom nežiaducich systémových účinkov liečby salmeterolom (pozri časť 4.5).

Poruchy videnia

 P ri  použí vaní  systém ových a  l okál nych korti kost eroi dov  sa m ôžu hlás iť  poruchy videnia.
 Ak sú u pacient a prít om né prí znaky , ako naprí klad rozm azané vi deni e alebo i né poruchy
 vi deni a, m á sa uvažovať o odporuče ní  paci ent a na vyše tre nie k  of t al mol ógovi ,  aby sa zi st il i
 m ožné príči ny, ktoré m ôžu zahŕňať katarakt u, gl aukóm  al ebo zri edkavé ochore nia, ako
 naprí kl ad ce nt rál na se rózna chori oret i nopati a ( CSCR) , ktor é  sa hl ásili po použí vaní
 sys tém ových a  l okál nych  kort ikoster oi dov.

 Pedi at ri ck á  popul áci a

Deti a dospievajúci vo veku do 16 rokov, ktorí používajú vysoké dávky flutikazón-propionátu
(zvyčajne ≥ 1 000 mikrogramov/deň), môžu byť vystavení určitému riziku vzniku systémových účinkov. Systémové účinky sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobom používaní vysokých
dávok. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm
funkcie nadobličiek, akútnu adrenálnu krízu a rastovú retardáciu u detí a dospievajúcich
a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu. Má sa zvážiť odporučenie
dieťaťa alebo dospievajúceho na vyšetrenie k detskému lekárovi špecializujúcemu sa na respiračné ochorenia.

Odporúča sa, aby sa pravidelne sledovala výška detí, ktoré sa dlhodobo liečia inhalačnými kortikosteroidmi. Dávka inhalačných kortikosteroidov sa má znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržuje efektívna kontrola astmy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Blokátory b-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok salmeterolu.
U pacientov s astmou je potrebné sa vyhnúť podávaniu neselektívnych aj selektívnych
b-blokátorov, pokiaľ pre ich použitie nie sú presvedčivé dôvody. Liečba β2-agonistami môže mať za následok vznik potenciálne závažnej hypokaliémie. Osobitná opatrnosť sa odporúča pri akútnej ťažkej astme, keďže tento účinok môže byť zosilnený súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami.

Súbežné použitie iných β-adrenergných liečiv môže mať potenciálne aditívny účinok.

 Fluti kazón -propi onát

Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie
flutikazón-propionátu kvôli rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v čreve a pečeni. Z toho
dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazón-propionátom
pravdepodobné.

V štúdii zameranej na liekové interakcie u zdravých osôb, ktorí intranazálne užívali flutikazón- propionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k niekoľko stonásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazón- propionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia
o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazón-propionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické hladiny flutikazón-propionátu. Hlásili sa prípady Cushingovho syndrómu a útlmu funkcie nadobličiek. Je potrebné sa vyhnúť tejto kombinácii, pokiaľ prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov glukokortikoidov.

Očakáva sa, že súbežná liečba inhibítormi CYP3A, vrátane liekov obsahujúcich kobicistát, zvyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu tejto kombinácie, pokiaľ prínos neprevažuje zvýšené riziko vzniku systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov. V takomto prípade treba pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov.

Salmeterol

Silné  i nhi bí tory  CY P3A4

Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu
(50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým osobám počas 7 dní malo za následok
významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4-násobný nárast Cmax a 15-násobný nárast AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu iných systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4).

Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu, ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ prínosy neprevažujú potenciálne zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov liečby salmeterolom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).

Stredne si lné  i nhibít ory  CYP3A4

Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu
(50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým osobám počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4-násobný nárast Cmax
a 1,2-násobný nárast AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Neexistujú žiadne údaje u ľudí. Štúdie na zvieratách však nepreukázali žiadne účinky
salmeterolu alebo flutikazón-propionátu na fertilitu.

Gravidita
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje
na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu súvisiacu s používaním salmeterolu a flutikazón-
propionátu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov
β2-adrenoreceptorov a glukokortikosteroidov (pozri časť 5.3).

O podávaní Everia gravidným ženám sa má uvažovať len vtedy, ak je očakávaný prínos pre
matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazón-propionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.

 Doj če ni e
Nie je známe, či sa salmeterol a flutikazón-propionát/ich metabolity vylučujú do materského
mlieka.

Štúdie preukázali, že salmeterol a flutikazón-propionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka samíc potkanov.

Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Everiom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Everio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Everio obsahuje salmeterol a flutikazón-propionát, je možné očakávať výskyt nežiaducich reakcií podobného charakteru a závažnosti, ako pri podávaní jednotlivých liečiv. Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv sa nepozoroval.

Nežiaduce účinky, ktoré sa spájali so salmeterolom/flutikazón-propionátom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté
(³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až
< 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie výskytu sa stanovili z údajov z klinických skúšaní. Výskyt pri podávaní placeba sa nebral do úvahy.

T rieda orgánových systémov	N ežiaduci účinok	F r ekvencia
Infekcie a nákazy	kandidóza ústnej dutiny a hrdla pneumónia bronchitída kandidóza ezofágu	časté časté1,3 časté1,3 zriedkavé
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi: kožné reakcie z precitlivenosti angioedém (hlavne edém tváre a edém orofaryngu) respiračné symptómy (dyspnoe) respiračné symptómy (bronchospazmus) anafylaktické reakcie zahŕňajúce anafylaktický šok	menej časté zriedkavé menej časté zriedkavé zriedkavé
Poruchy endokrinného systému	Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov	zriedkavé4
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia hyperglykémia	časté3 menej časté4
Psychické poruchy	úzkosť poruchy spánku zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť (hlavne u detí) depresia, agresivita (hlavne u detí)	menej časté menej časté zriedkavé neznáme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy tremor	veľmi časté1 menej časté
Poruchy oka	katarakta glaukóm rozmazané videnie	menej časté zriedkavé4 neznáme4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie tachykardia srdcové arytmie (zahŕňajúce supraventrikulárnu tachykardiu a extrasystoly) fibrilácia predsiení angina pectoris	menej časté menej časté zriedkavé menej časté menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	nazofaryngitída podráždenie hrdla zachrípnutie/dysfónia sinusitída paradoxný bronchospazmus	veľmi časté2,3 časté časté časté1,3 zriedkavé4
Poruchy kože a podkožného tkaniva	kontúzie	časté1,3
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče traumatické zlomeniny artralgia myalgia	časté časté1,3 časté časté

1. Hlásené často pri podávaní placeba
2. Hlásené veľmi často pri podávaní placeba
3. Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP
4. Pozri časť 4.4

 Popis  vy branýc h  neži aducich r eakci í
Hlásili sa farmakologické nežiaduce účinky liečby b2-agonistami, ako napríklad tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a ustupujú pri pravidelnej liečbe.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k výskytu paradoxného bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavičnosťou po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Podávanie Everia sa má ihneď prerušiť, pacient sa má vyšetriť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.

Kvôli obsahu flutikazón-propionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla. Zachrípnutie a výskyt kandidózy môžu byť zmiernené vypláchnutím úst vodou a/alebo vyčistením zubov po použití lieku. Symptomatickú kandidózu je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby Everiom.

 Pedi at ri ck á  popul áci a

Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm funkcie
nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.

 Hl áse ni e podozre ní  na nežiaduce  re akci e

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Everiom; nižšie sú však uvedené údaje týkajúce sa predávkovania oboma jednotlivými liečivami:

Prejavy a príznaky predávkovania salmeterolom sú závraty, zvýšený systolický krvný tlak, tremor, bolesť hlavy a tachykardia. Ak je potrebné liečbu Everiom prerušiť v dôsledku predávkovania
b-agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii, a preto sa majú sledovať hladiny draslíka v sére. Má sa zvážiť suplementácia draslíka.

Akútne predávkovanie: Akútna inhalácia flutikazón-propionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.

Chronické predávkovanie inhalačným flutikazón-propionátom: Má sa sledovať adrenálna rezerva a môže byť potrebná liečba systémovým kortikosteroidom. Po stabilizácii stavu má liečba pokračovať podávaním inhalačného kortikosteroidu v odporúčanej dávke. Pozri časť 4.4: riziko útlmu funkcie nadobličiek.

V prípadoch akútneho aj chronického predávkovania flutikazón-propionátom sa v liečbe Everiom má pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi, bez
anticholínergík, ATC kód: R03AK06

 M ec hanizmus úči nku a  farmakody nami ck é úči nky

Everio obsahuje salmeterol a flutikazón-propionát, ktoré majú odlišný mechanizmus účinku.

Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:


Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista b2-adrenoceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu väzbového miesta receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní
s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov.

Flutikazón-propionát:

Flutikazón-propionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri podávaní systémových
kortikosteroidov.

 Kl i ni ck á  úč innosť a bez pečnosť

 Kl i ni cké s kúšani a so salmeterolom a flutikazón om i nhal ačná sus penzi a v t lakovom obal e zamerané na
astmu

Dvanásťmesačná štúdia GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL, Dosiahnutie optimálnej kontroly
astmy) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť inhalačnej suspenzie v tlakovom obale s obsahom salmeterolu a flutikazónu oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (ICS, flutikazón-propionát) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla
**úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených inhalačnou suspenziou v tlakovom obale s obsahom
salmeterolu a flutikazónu ako pacientov liečených samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej
dávke kortikosteroidu.

*Dobrá kontrola astmy sa dosiahla rýchlejšie pri podávaní inhalačnej suspenzie v tlakovom obale s obsahom salmeterolu a flutikazónu ako pri samotnom ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého celého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % pacientov bola 16 dní v skupine s inhalačnou suspenziou v tlakovom obale s obsahom salmeterolu a flutikazónu oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie celého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe inhalačnou suspenziou v tlakovom obale
s obsahom salmeterolu a flutikazónu oproti 23 dňom pri liečbe ICS.

Celkové výsledky štúdie ukázali:

Percento pacientov, ktorí počas 12 mesiacov dosiahli *dobrú kontrolu (DK) a **úplnú kontrolu (ÚK) astmy
Liečba pred štúdiou	Salmeterol/ flutikazón- propionát		Flutikazón- propionát (FP)
	DK	ÚK	DK	ÚK
Bez ICS (samotné agonisty beta- adrenergných receptorov s krátkodobým účinkom SABA)	78%	50%	70%	40%

N í z ka dávka ICS (≤ 500 mikrogramov beklometazóndipropionátu (BDP) alebo ekvivalent/denne)	75%	44%	60%	28%
Stredne vysoká dávka ICS (> 500 až 1 000 mikrogramov beklometazóndipropionátu (BDP) alebo ekvivalent/denne)	62%	29%	47%	16%
Súhrnné výsledky zo všetkých 3 úrovní liečby	71%	41%	59%	28%

*Dobrá kontrola astmy: ≤ 2 dni so skóre príznakov vyšším ako 1 (skóre príznakov 1 definované ako „príznaky vyskytujúce
sa v jednom krátkom období počas dňa“), užívanie SABA najviac 2 dni a najviac 4-krát/týždeň, hodnota ranného maximálneho výdychového prietoku (PEF) vyššia alebo rovnajúca sa 80 % referenčných hodnôt, bez prebúdzania sa v noci,
bez exacerbácií a bez nežiaducich účinkov vyžadujúcich zmenu liečby
**Úplná kontrola astmy: bez príznakov, bez užívania SABA, hodnota ranného maximálneho výdychového prietoku (PEF)
vyššia alebo rovnajúca sa 80 % referenčných hodnôt, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez nežiaducich účinkov vyžadujúcich zmenu liečby.
Výsledky tejto štúdie svedčia o tom, že salmeterol/flutikazón 50/100 mikrogramov dvakrát denne sa môže považovať
za začiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).'

Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku nad 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu a flutikazónu v inhalačnej suspenzii v tlakovom obale dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile
salmeterolu a flutikazónu v inhalačnej suspenzii v tlakovom obale počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s b-agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s b-agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky salmeterolu a flutikazónu v inhalačnej suspenzii v tlakovom obale u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14-dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

Astma

Multicentrickévýskumnéskúšaniesalmeterolu v liečbe astmy (Salmeterol Multi-center Asthma
Research Trial, SMART)

Multicentrické výskumné skúšanie salmeterolu v liečbe astmy (SMART) bola 28-týždňová štúdia
vykonaná v USA, ktorá hodnotila bezpečnosť salmeterolu v porovnaní s placebom, keď sa pridali
k zvyčajnej liečbe u dospelých a dospievajúcich osôb. I keď sa nepozorovali významné rozdiely
v primárnom cieľovom ukazovateľovi, ktorým bol kombinovaný počet respiračných úmrtí
a respiračných život ohrozujúcich príhod, štúdia preukázala významné zvýšenie výskytu úmrtí súvisiacich s astmou u pacientov, ktorí dostávali salmeterol (13 úmrtí u 13 176 pacientov liečených
salmeterolom v porovnaní s 3 úmrtiami u 13 179 pacientov dostávajúcich placebo). Štúdia nebola
navrhnutá tak, aby hodnotila vplyv súbežného používania inhalačných kortikosteroidov a iba
47 % osôb uviedlo užívanie ICS pri zaradení do štúdie.

Bezpečnosť aúčinnosťkombináciesalmeterol-FP v porovnanísosamotnýmFPu  pacientov s astmou

Uskutočnili sa dve multicentrické 26-týždňové klinické skúšania porovnávajúce bezpečnosť
a účinnosť kombinácie salmeterol-FP v porovnaní so samotným FP, jedna u dospelých
a dospievajúcich osôb (klinické skúšanie AUSTRI) a druhá u detí vo veku 4 - 11 rokov (klinické skúšanie VESTRI). V obidvoch klinických skúšaniach mali zaradené osoby stredne ťažkú až ťažkú
perzistentnú astmu a v predchádzajúcom roku sa u nich vyskytla hospitalizácia súvisiaca s astmou
alebo exacerbácia astmy. Primárnym cieľom každej štúdie bolo určiť, či je pridanie LABA k liečbe
ICS (salmeterol-FP) non-inferiórne v porovnaní so samotným ICS (FP) v zmysle rizika výskytu

závažných udalostí súvisiacich s astmou (hospitalizácia súvisiaca s astmou, endotracheálna intubácia
a úmrtie). Sekundárnym cieľom týchto klinických skúšaní zameraných na účinnosť bolo zhodnotiť, či je kombinácia ICS/LABA (salmeterol-FP) superiórna v porovnaní s liečbou samotným ICS (FP)
v zmysle výskytu ťažkých exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie systémových kortikosteroidov počas aspoň 3 dní alebo hospitalizácia v nemocnici alebo návšteva
pohotovosti pre zhoršenie astmy, ktoré vyžadovalo užívanie systémových kortikosteroidov).

V klinickom skúšaní AUSTRI bolo randomizovaných a liečených celkovo 11 679 osôb a v klinickom skúšaní VESTRI 6 208 osôb. V prípade primárneho cieľového ukazovateľa bezpečnosti sa noninferiorita dosiahla v obidvoch klinických skúšaniach (pozri nasledujúcu tabuľku).

 Závažné udal osti  súvi si ace s  astmou v 26-t ýždňovýc h kl i ni ckýc h skúšaniach AUSTRI a VESTRI

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol-FP (n = 5 834)	Samotný FP (n = 5 845)	Salmeterol-FP (n = 3 107)	Samotný FP (n = 3 101)
Kombinovaný cieľový ukazovateľ (hospitalizácia súvisiaca s astmou, endotracheálna intubácia alebo úmrtie)	34 (0,6%)	33 (0,6%)	27 (0,9%)	21 (0,7%)
Pomer rizík (hazard ratio) pre salmeterol-FP/FP (95 % IS)	1,029 (0,638-1,662)a		1,285 (0,726-2,272)b
Úmrtie	0	0	0	0
Hospitalizácia súvisiaca s astmou	34	33	27	21
Endotracheálna intubácia	0	2	0	0

a Ak bol výsledný odhad hornej hranice 95 % IS pre relatívne riziko nižší ako 2,0; non-inferiorita bola preukázaná.
b Ak bol výsledný odhad hornej hranice 95 % IS pre relatívne riziko nižší ako 2,675; non-inferiorita bola preukázaná.

Sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti, čas do výskytu prvej exacerbácie astmy pri liečbe kombináciou salmeterol-FP v porovnaní s liečbou FP, bol dosiahnutý v obidvoch štúdiách, ale iba v AUSTRI dosiahol štatistickú významnosť:

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol-FP (n = 5 834)	Samotný FP (n = 5 845)	Salmeterol-FP (n = 3 107)	Samotný FP (n = 3 101)
Počet osôb s exacerbáciou astmy	480 (8%)	597 (10%)	265 (9%)	309 (10%)
Pomer rizík (hazard ratio) pre salmeterol-FP/FP (95 % IS)	0,787 (0,698; 0,888)		0,859 (0,729; 1,012)

 Pedi at ri ck á  popul áci a

V štúdii SAM101667 vykonanej so 158 deťmi vo veku od 6 do 16 rokov so symptomatickou astmou
bola kombinácia salmeterol/flutikazón-propionát rovnako účinná ako dvojnásobná dávka  flutikazón-

propionátu v zmysle kontroly príznakov a pľúcnych funkcií. Táto štúdia nebola zameraná na skúmanie vplyvu na exacerbácie.

V štúdii, v ktorej boli randomizované deti vo veku od 4 do 11 rokov [n = 428], bol práškový inhalátor (Diskus) so salmeterolom/flutikazón-propionátom (50/100 mikrogramov, jedna inhalácia dvakrát denne) porovnaný s dávkovacím aerosólovým inhalátorom (metered dose inhaler, MDI)
so salmeterolom/flutikazón-propionátom (25/50 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne) počas
12-týždňového obdobia liečby. Upravená priemerná zmena priemernej hodnoty ranného maximálneho výdychového prietoku počas 1. - 12. týždňa v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 37,7 l/min
v skupine s inhalátorom Diskus a 38,6 l/min v skupine s MDI. V oboch liečebných skupinách sa
pozorovali zlepšenia aj v počte dní a nocí bez potreby záchranného lieku a bez príznakov.

 Lie čba  ast my li ek mi  obsahuj úci mi  fl ut ikaz ón-propi onát  podávanými počas  gravi dity

Uskutočnila sa observačná retrospektívna epidemiologická kohortová štúdia, využívajúca elektronické
zdravotné záznamy zo Spojeného kráľovstva na zhodnotenie rizika MCM (syndróm makrocefálie) po expozícii samotnému inhalačnému FP a kombinácii salmeterol-FP v porovnaní s expozíciou ICS inému ako FP v prvom trimestri gravidity. V tejto štúdii nebolo zahrnuté placebo ako komparátor.

V rámci skupiny žien s astmou sa preskúmalo 5 362 prípadov gravidity s expozíciou ICS v prvom trimestri a zistilo sa 131 diagnostikovaných MCM; 1 612 (30 %) prípadov sa týkalo expozície FP
alebo kombinácii salmeterol-FP a pripadalo na ne 42 diagnostikovaných MCM. Upravený pomer šancí
(odds ratio) pre MCM diagnostikované do 1 roka bol 1,1 (95 % IS: 0,5 - 2,3) v prípade žien
so stredne ťažkou astmou, ktoré boli liečené FP, v porovnaní s tými, ktoré boli liečené ICS iným ako FP a 1,2 (95 % IS: 0,7 - 2,0) v prípade žien s ťažkou astmou, ktoré boli liečené FP, v porovnaní s tými, ktoré boli liečené ICS iným ako FP. Nezistil sa žiadny rozdiel v riziku MCM po expozícii samotnému FP v porovnaní s expozíciou kombinácii salmeterol-FP v prvom trimestri gravidity. Absolútne riziko MCM naprieč podskupinami vytvorenými na základe stupňa závažnosti astmy sa pohybovalo
od 2,0 do 2,9 MCM na 100 gravidít s expozíciou FP, čo je porovnateľné s výsledkami štúdie, ktorá pomocou výskumnej databázy údajov od všeobecných lekárov (General Practice Research Database)
preskúmala 15 840 gravidít bez expozície antiastmatikám (2,8 MCM na 100 gravidít).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačnom podaní kombinácie salmeterolu a flutikazón-propionátu boli farmakokinetické vlastnosti každého liečiva podobné farmakokinetickým vlastnostiam pozorovaným po ich samostatnom podaní. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.

Salmeterol

Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok.
Okrem toho sú údaje o farmakokinetike salmeterolu obmedzené, vzhľadom na technické ťažkosti
so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne
200 pikogramov/ml alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dávok.

 Fluti kazón -propi onát

Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazón-propionátu sa u zdravých
osôb pohybuje v rozmedzí približne 5 až 11 % nominálnej dávky v závislosti od spôsobu inhalačného
podania. U pacientov s astmou sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazón-propionátu.

Systémová absorpcia prebieha hlavne v pľúcach a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zvyšok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1 % perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.

Vylučovanie flutikazón-propionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom
(1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Flutikazón-propionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo. Hlavnou cestou je metabolizmus na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity.

Renálny klírens flutikazón-propionátu je zanedbateľný. Menej ako 5 % dávky sa vylúči močom vo
forme metabolitov. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.

 Pedi at ri ck á  popul áci a

Účinok 21-dňovej liečby salmeterolom/flutikazónom vo forme MDI inhalátora (metered dose inhalers,
tlakové dávkovacie inhalátory) 25/50 mikrogramov (2 inhalácie dvakrát denne s inhalačným
nadstavcom alebo bez neho) alebo salmeterolom/flutikazónom vo forme DPI inhalátora (dry powder inhalers, práškové inhalátory) (Diskus) 50/100 mikrogramov (1 inhalácia dvakrát denne) sa hodnotil
u 31 detí vo veku 4 až 11 rokov s miernou astmou. Systémová expozícia flutikazón-propionátu bola
podobná pri použití salmeterolu/flutikazónu MDI s inhalačným nadstavcom (107 pg h/ml [95 % IS:
45,7; 252,2]) a pri použití salmeterolu/flutikazónu DPI (Diskus) (138 pg h/ml [95 % IS: 69,3; 273,2]),
ale nižšia pri použití salmeterolu/flutikazónu MDI (24 pg h/ml [95 % IS: 9,6; 60,2]). Systémová expozícia salmeterolu bola podobná pri použití salmeterolu/flutikazónu MDI (126 pg h/ml [95 % IS:
70, 225], salmeterolu/flutikazónu MDI s inhalačným nadstavcom 103 pg h/ml [95 % IS: 54, 200] a
salmeterolu/flutikazón DPI (Diskus) 110 pg h/ml [95 % IS: 55, 219].

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Jediné obavy týkajúce sa používania u ľudí vyplývajúce zo štúdií na zvieratách so salmeterolom a flutikazón-propionátom, ktoré sa podávali jednotlivo, boli účinky spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Predpokladá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre ľudí pri podávaní odporúčaných dávok. V štúdiách na zvieratách sa preukázala embryofetálna toxicita salmeterolu len pri vysokých expozičných hladinách. U potkanov sa
po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi odchýlkami vyvolanými glukokortikosteroidmi zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavovej kosti.

Salmeterólium-xinafoát ani flutikazón-propionátnepreukázalžiadnygenotoxickýpotenciál.

U rôznych druhov zvierat, ktoré boli denne počas dvoch rokov vystavené pôsobeniu norfluránu (nie je
to chlórfluórovaný uhľovodík, non-CFC), sa preukázalo, že tento hnací plyn nemá žiaden toxický účinok pri veľmi vysokých koncentráciách aerosólu, ktoré výrazne prevyšujú koncentrácie
dosiahnuteľné u pacientov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hnací plyn: norflurán (HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.



6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nádobka obsahuje tekutinu pod tlakom. Nevystavujte teplotám prevyšujúcim 50 °C, chráňte pred
priamym svetlom. Vyprázdnenú nádobku neprepichujte, nerozbíjajte ani nevhadzujte do ohňa.

Tak ako pri väčšine inhalačných liekov v tlakových nádobkách sa terapeutický účinok tohto lieku môže znížiť v prípade, ak je nádobka studená.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Suspenzia sa nachádza v tlakovej nádobke z hliníkovej zliatiny uzavretej dávkovacím ventilom. Nádobka je vsadená v plastových dávkovačoch, ktorých súčasťou je rozprašovací náustok a sú vybavené krytom proti prachu. Jedna tlaková nádobka obsahuje 120 inhalačných dávok.

Každé balenie obsahuje 1 inhalátor x 120 inhalačných dávok alebo 3 inhalátory x 120 inhalačných dávok.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0086/19-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. marca 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2021