EVENITY 105 MG INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNOM PERE sol inj 2x1,17 ml/105 mg (striek.inj.napl. v pere)

Hypokalcémie
U pacientek léčených romosozumabem byla pozorována přechodná hypokalcémie. Hypokalcémie musí být korigována před zahájením léčby romosozumabem a pacientky je třeba sledovat pro případný výskyt známek a příznaků hypokalcémie. Pokud se u pacientek objeví suspektní příznaky hypokalcémie během léčby (viz bod 4.8), je třeba měřit hladiny vápníku. Pacientkám má být adekvátně doplňován vápník a vitamin D (viz body 4.3 a 4.8).

Pacientky s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] 15 až
29 ml/min/1,73 m2) nebo na dialýze jsou vystaveny většímu riziku vzniku hypokalcémie a bezpečnostní údaje pro tyto pacientky jsou omezené. U těchto pacientek mají být sledovány hladiny vápníku.

Hypersenzitivita
V klinických studiích ve skupině s romosozumabem se vyskytly klinicky významné hypersenzitivní reakce, včetně angioedému, multiformního erytému a urtikárie. Pokud dojde k anafylaktické nebo jiné klinicky významné alergické reakci, musí být zahájena vhodná léčba a ukončeno podávání romosozumabu (viz body 4.3 a 4.8).

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti (ONJ) byla vzácně hlášena u pacientek léčených romosozumabem. Při
hodnocení rizika vzniku ONJ u pacientky mají být vzaty v úvahu následující rizikové faktory:
– účinnost léčivého přípravku, který inhibuje resorpci kosti (riziko se zvyšuje s antiresorpční účinností sloučeniny), a kumulativní dávka terapie kostní resorpce.
– nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
– souběžné terapie: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku.
– špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatné zubní protézy, anamnéza zubního
onemocnění, invazivní zubní postupy, např. extrakce zubů.

Všem pacientkám má být doporučeno, aby udržovaly dobrou hygienu ústní dutiny, chodily pravidelně na zubní prohlídky a okamžitě hlásily jakékoliv ústní příznaky, jako je pohyblivost zubů, bolest, otok nebo nehojící se vředy či výtok během léčby romosozumabem.

Pacientky, u kterých existuje podezření, že mají ONJ nebo se u nich vyvinula během podávání romosozumabu, mají vyhledat péči dentisty nebo zubního chirurga s odbornými znalostmi ONJ. Přerušení léčby romosozumabem má být zváženo, dokud onemocnění neodezní a dokud nejsou zmírněny rizikové faktory, je-li to možné.

Atypické zlomeniny femuru
U pacientek léčených romosozumabem byla vzácně hlášena atypická zlomenina krčku femuru spojená s malým traumatem (tzv. low-energy trauma fracture), která se může vyskytnout i spontánně. U každé pacientky, která se dostaví s novými nebo neobvyklými bolestmi stehna, kyčle
nebo třísla, má být podezření na atypickou zlomeninu a pacientka má být vyšetřena, aby se vyloučila neúplná zlomenina femuru. Pacientka, která se dostaví s atypickou zlomeninou femuru, má být rovněž vyšetřena na symptomy a známky zlomeniny v kontralaterální končetině. Na základě individuálního posouzení přínosu a rizika se má zvážit přerušení léčby romosozumabem.

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S romosozumabem nebyly provedeny žádné studie interakcí. U romosozumabu nejsou očekávány
žádné farmakokinetické interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Romosozumab není indikován k použití u žen ve fertilním věku a těhotných žen. Údaje o podávání
romosozumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Byly pozorovány malformace skeletu (včetně
syndaktylie a polydaktylie) s nízkou incidencí v jediné studii s romosozumabem u potkanů (viz bod
5.3). Riziko malformací vyvíjejících se prstů u lidského plodu je po expozici romosozumabu nízké vzhledem k době vývoje prstů u člověka v prvním trimestru, což je období, kdy je přenos imunoglobulinů přes placentu omezený.

Kojení

Romosozumab není indikován k použití u kojících žen.

Informace o vylučování romosozumabu do mateřského mléka nejsou známy. Je známo, že lidské IgG se vylučují do mateřského mléka během prvních dnů po narození a krátce poté jejich koncentrace poklesnou na nízké hodnoty; proto riziko pro kojené dítě v tomto krátkém období nelze vyloučit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádná data o účincích romosozumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech u
samic a samců potkanů neprokázaly žádné účinky na cílové parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Romosozumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí účinky byly nazofaryngitida (13,6 %) a artralgie (12,4 %). Reakce
související s hypersenzitivitou se vyskytly u 6,7 % pacientek léčených romosozumabem. Hypokalcémie byla hlášena méně často (u 0,4 % pacientek léčených romosozumabem).
V randomizovaných kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení vzniku závažných kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) u pacientek léčených romosozumabem v porovnání s kontrolními skupinami (viz bod 4.4 a níže uvedené informace).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Pro klasifikaci nežádoucích účinků byla použita následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností a třídě
orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů dle MedDRA	Nežádoucí účinek	Frekvence
Infekce a infestace	Nazofaryngitida	Velmi časté
	Sinusitida	Časté
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivitaa Vyrážka Dermatitida Kopřivka Angioedém Erythema multiforme	Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Vzácné
Poruchy metabolismu a výživy	Hypokalcémieb	Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Časté
	Cévní mozková příhodac	Méně časté
Poruchy oka	Katarakta	Méně časté
Srdeční poruchy	Infarkt myokarduc	Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie	Velmi časté
	Bolest šíje	Časté
	Svalové křeče	Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekced	Časté

a. Viz body 4.3 a 4.4.
b. Definováno jako sérový vápník korigovaný na albumin, který byl pod dolní hranicí normálu. Viz body 4.3 a 4.4.
c. Viz bod „Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda“ níže.
d. Nejčastějšími reakcemi v místě vpichu byly bolest a erytém.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenicita

U postmenopauzálních žen, kterým byl podáván romosozumab měsíčně, byla incidence protilátek
proti romosozumabu 18,6 % (1 162 z 6 244) pro vazebné protilátky a 0,9 % (58 z 6 244) pro neutralizační protilátky. Nejrychlejší nástup protilátek proti romosozumabu byl 3 měsíce po podání první dávky. Většina protilátkových reakcí byla přechodná.
Přítomnost vazebných protilátek proti romosozumabu snižovala expozici romosozumabu až o 25 %. Nebyl pozorován žádný vliv na účinnost romosozumabu v přítomnosti protilátek proti romosozumabu. Omezené údaje o bezpečnosti ukazují, že výskyt reakcí v místě vpichu byl početně vyšší u pacientek s neutralizujícími protilátkami.

Infarkt myokardu, cévní mozková příhodaa mortalita

V klinickém hodnocení s kontrolním léčivým přípravkem, které hodnotilo romosozumab v léčbě
těžké osteoporózy u postmenopauzálních žen během 12měsíční, dvojitě zaslepené fáze léčby
romosozumabem, mělo 16 žen (0,8 %) infarkt myokardu v rameni s romosozumabem v porovnání s
5 ženami (0,2 %) v rameni s alendronátem a 13 žen (0,6 %) mělo cévní mozkovou příhodu v rameni s romosozumabem v porovnání se 7 ženami (0,3 %) v rameni s alendronátem. Tyto příhody se vyskytly u pacientek s anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody i u pacientek bez této anamnézy. K úmrtí z kardiovaskulárních příčin došlo u 17 (0,8 %) žen ve skupině léčené romosozumabem a 12 (0,6 %) žen ve skupině léčené alendronátem. Počet žen se závažnými kardiálními nežádoucími účinky (MACE = potvrzené úmrtí z kardiovaskulárních příčin, v důsledku infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) činil 41 (2,0 %) žen ve skupině léčené romosozumabem a 22 (1,1 %) žen ve skupině léčené alendronátem, což poskytuje poměr rizika 1,87 (95% interval spolehlivosti [1,11; 3,14]) pro romosozumab v porovnání s alendronátem. K úmrtí ze všech příčin došlo u 30 (1,5 %) žen ve skupině léčené romosozumabem a 22 (1,1 %) žen ve skupině léčené alendronátem.

V placebem kontrolovaném klinickém hodnocení romosozumabu v léčbě osteoporózy
u postmenopauzálních žen (včetně žen s těžkou a méně těžkou osteoporózou) během 12měsíční, dvojitě zaslepené fáze léčby romosozumabem nebyl zaznamenán žádný rozdíl z hlediska

potvrzených MACE; ve skupině léčené romosozumabem se jich vyskytlo 30 (0,8 %) a ve skupině léčené placebem 29 (0,8 %). K úmrtí ze všech příčin došlo u 29 žen (0,8 %) ve skupině léčené romosozumabem a 24 (0,7 %) žen ve skupině léčené placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických hodnoceních nebyly žádné zkušenosti s předávkováním. Není známé žádné antidotum k romosozumabu ani specifická léčba předávkování. V případě předávkování se doporučuje, aby byly pacientky pečlivě sledovány a aby jim byla podána odpovídající léčba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, ATC kód: M05BX06.

Mechanismus účinku

Romosozumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG2), která váže a inhibuje sklerostin,
čímž se zvyšuje tvorba kosti v důsledku aktivace buněk kostní výstelky, zvyšuje produkci kostní hmoty osteoblasty a nábor osteoprogenitorových buněk. Navíc romosozumab vede ke změnám
v expresi mediátorů osteoklastů, čímž se snižuje resorpce kosti. Společně tento dvojí účinek na zvýšení tvorby kostí a snížení resorpce kosti má za následek rychlý nárůst trabekulární a kortikální kostní hmoty, zlepšení struktury a pevnosti kostí.

Farmakodynamické účinky

U postmenopauzálních žen s osteoporózou romosozumab zvýšil marker tvorby kostí, N terminální
propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP), již na začátku léčby, s maximálním nárůstem přibližně 145 % ve srovnání s placebem 2 týdny po zahájení léčby, následovaný návratem na hladiny placeba v 9. měsíci a poklesem na přibližně o 15 % níže než u placeba ve 12. měsíci. Romosozumab snižoval marker resorpce kostí C-telopeptid kolagenu typu 1 (CTX) s maximálním snížením přibližně o 55 % ve srovnání s placebem 2 týdny po zahájení léčby. Hladiny CTX zůstaly pod hladinou pro placebo a byly ve 12. měsíci přibližně o 25 % nižší než u placeba.

Po ukončení léčby romosozumabem u postmenopauzálních žen s osteoporózou se hladiny P1NP vrátily na výchozí hodnoty během 12 měsíců; CTX se během 3 měsíců zvýšil nad výchozí hodnoty a vrátil se k výchozím hodnotám do 12. měsíce, což odráží reverzibilitu účinku. Po opakované léčbě romosozumabem (u omezeného počtu pacientek) po 12 měsících léčby placebem byly hladiny zvýšení P1NP a snížení CTX účinkem romosozumabu podobné účinkům pozorovaným během počáteční léčby.

Účinnost v klinických studiích

Léčbaosteoporózy u postmenopauzálních žen

Účinnost a bezpečnost romosozumabu byla hodnocena ve dvou pivotních studiích, studii
kontrolované alendronátem (ARCH) a studii kontrolované placebem (FRAME).

Studie 20110142 (ARCH)

Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen byla hodnocena v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, alendronátem kontrolované superioritní studii u 4 093 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let (průměrný věk
74,3 let) s předchozími nízkotraumatickými zlomeninami (fragility fracture).

Zařazené ženy měly buď T-skóre BMD (minerální denzita kostí, bone mineral density) celkového proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ -2,50 a buď alespoň 1 středně těžkou nebo těžkou zlomeninu obratlů, nebo alespoň 2 lehké vertebrální zlomeniny; nebo T-skóre BMD celkového proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ -2,00 a buď alespoň 2 středně těžké nebo těžké vertebrální zlomeniny, nebo zlomeninu proximálního femuru, ke které došlo během 3 až 24 měsíců před randomizací.

Průměrná výchozí hodnota T-skóre BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru byla -2,96, -2,80, resp. -2,90, 96,1 % žen mělo na počátku vertebrální zlomeninu a 99,0 % žen mělo předchozí osteoporotickou zlomeninu. Ženy byly randomizovány (v poměru 1:1)
k podávání buď subkutánní injekce romosozumabu jednou za měsíc, nebo alendronátu perorálně jednou týdně, zaslepeným způsobem po dobu 12 měsíců. Po 12měsíčním dvojitě zaslepeném období studie byly ženy v obou ramenech převedeny na alendronát, zatímco zůstaly zaslepené ke své počáteční léčbě. Primární analýza byla provedena, když všechny ženy dokončily studijní návštěvu ve
24. měsíci a klinické příznaky zlomeniny byly potvrzeny u nejméně 330 žen a vyskytly se po mediánu doby sledování přibližně 33 měsíců studie. Ženy užívaly denně dávky vápníku a vitaminu D.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce a výskyt klinické zlomeniny (nevertebrální zlomenina a klinická vertebrální zlomenina) při primární analýze.

Účinky na nové vertebrální, klinické, nevertebrální zlomeniny, zlomeniny proximálního femuru a hlavní osteoporotické zlomeniny
Jak je uvedeno v tabulce 1, romosozumab snížil výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce
(upravená p-hodnota < 0,001) a výskyt klinické zlomeniny při primární analýze (upravená p-hodnota
< 0,001) a rovněž výskyt nevertebrálních zlomenin v primární analýze (upravená p-hodnota = 0,040) oproti léčbě samotným alendronátem. Tabulka 1 rovněž ukazuje snížení rizika nevertebrálních zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních osteoporotických zlomenin až do primární analýzy ve 12. a 24. měsíci.

Podíl žen se zlomeninou Snížení absolutního rizika (%) (95% CI) Snížení relativního rizika (%) (95% CI) Alendronát/ Alendronát (%) Romosozumab/ Alendronát (%) Nové vertebrální Až do 12. měsíce 85/1 703 (5,0) 55/1 696 (3,2) 1,84 (0,51; 3,17) 36 (11; 54) Až do 24. měsícea 147/1 834 (8,0) 74/1 825 (4,1) 4,03 (2,50; 5,57) 50 (34; 62) Klinické b Až do 12. měsíce 110/2 047 (5,4) 79/2 046 (3,9) 1,8 (0,5; 3,1) 28 (4; 46) Primární analýza (medián sledování přibližně 33 měsíců) 266/2 047 (13,0) 198/2 046 (9,7) NAc 27 (12; 39) Nevertebrální Až do 12. měsíce 95/2 047 (4,6) 70/2 046 (3,4) 1,4 (0,1; 2,6) 26 (-1; 46) Primární analýza (medián sledování přibližně 33 měsíců) 217/2 047 (10,6) 178/2 046 (8,7) NAc 19 (1; 34) Proximálního femuru Až do 12. měsíce 22/2 047 (1,1) 14/2 046 (0,7) 0,3 (-0,3; 0,9) 36 (-26; 67) Primární analýza (medián sledování přibližně 33 měsíců) 66/2 047 (3,2) 41/2 046 (2,0) NAc 38 (8; 58) Hlavní osteoporotické d Až do 12. měsíce 85/2 047 (4,2) 61/2 046 (3,0) 1,4 (0,3; 2,5) 28 (-1; 48) Primární analýza (medián sledování přibližně 33 měsíců) 209/2 047 (10,2) 146/2 046 (7,1) NAc 32 (16; 45)

Tabulka 1. Účinek romosozumabu na výskyt a riziko nových vertebrálních, klinických, nevertebrálních zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou







































a. Snížení absolutního rizika a snížení relativního rizika založené na Mantel-Haenszelově metodě upravené na věkové
skupiny, výchozí hodnota BMD T-skóre celkového proximálního femuru (≤ -2,5, > -2,5) a výskyt závažných zlomenin obratlů na počátku léčby. Porovnání léčby vychází z upraveného logistického regresního modelu.
b. Klinické zlomeniny zahrnují všechny symptomatické zlomeniny včetně nevertebrálních zlomenin a bolestivých zlomenin obratlů. Porovnání léčby vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik.
c. NA: není k dispozici, protože subjekty mají při primární analýze různou expozici.
d. Hlavní  osteoporotické  zlomeniny  zahrnují  zlomeniny  proximálního  femuru,  předloktí,  humeru  a  klinické vertebrální zlomeniny.

Účinky na minerální denzitu kostí (BMD)
U postmenopauzálních žen s osteoporózou zvýšil romosozumab podávaný 12 měsíců s následným podáváním alendronátu po dobu 12 měsíců BMD ve srovnání se samotným alendronátem ve 12. a
24. měsíci (p-hodnota < 0,001) (viz tabulka 2).

Po 12 měsících léčby zvýšil romosozumab hodnotu BMD bederní páteře oproti výchozímu stavu u
98 % postmenopauzálních žen.

Alendronát/alendronát Průměr (95% CI) n = 2 047a Romosozumab/alendronát Průměr (95% CI) n = 2 046a Rozdíl v léčbě při změně z alendronátu na alendronát Ve 12. měsíci Bederní páteř 5,0 (4,8; 5,2) 12,4 (12,1; 12,7) 7,4b (7,0; 7,8) Celkový proximální femur ' 2,9 (2,7; 3,1) 5,8 (5,6; 6,1) 2,9b (2,7; 3,2) Krček femuru 2,0 (1,8; 2,2) 4,9 (4,6; 5,1) 2,8b (2,5; 3,2) Ve 24. měsíci Bederní páteř 7,2 (6,9; 7,5) 14,0 (13,6; 14,4) 6,8b (6,4; 7,3) Celkový proximální femur 3,5 (3,3; 3,7) 6.7 (6,4; 6,9) 3,2b (2,9; 3,6) Krček femuru 2,5 (2,3; 2,8) 5,7 (5,4; 6,0) 3,2b (2,8; 3,5)

Tabulka 2. Průměrná procentuální změna BMD od výchozího stavu do 12. a 24. měsíce u postmenopauzálních žen s osteoporózou






















Průměry a intervaly spolehlivosti vycházejí od pacientek s dostupnými údaji. Na základě modelu ANCOVA byly vloženy
chybějící hodnoty výchozí BMD a procentuální změna BMD od výchozího stavu ve 12. a 24. měsíci podle imputačního
vzoru založeného na kontrole.
a Počet randomizovaných žen
b p-hodnota < 0,001

Významný rozdíl v BMD dosažený během prvních 12 měsíců byl udržován až do 36. měsíce po
přechodu na / pokračování užívání alendronátu. Rozdíly v léčbě byly pozorovány v 6. měsíci
v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru.

Studie 20070337 (FRAME)

Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě postmenopauzální osteoporózy byla hodnocena
v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 7 180 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let (průměrný věk 70,9 let). 40,8 % zařazených žen mělo na začátku studie závažnou osteoporózu s předchozím výskytem zlomeniny.

Koprimární cílové parametry účinnosti byly výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce a do 24. měsíce.

Romosozumab snížil výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce (snížení absolutního rizika: 1,3 % [95% CI: 0,79; 1,80], snížení relativního rizika: 73 % [95% CI: 53; 84], upravená
p-hodnota < 0,001) a po převedení na denosumab do 24. měsíce (snížení absolutního rizika: 1,89 %
[95% CI: 1,30; 2,49], snížení relativního rizika: 75 % [95% CI: 60, 84], upravená p-hodnota <
0,001).

Ženy přecházející z léčby bisfosfonáty

Studie 20080289 (STRUCTURE)

Bezpečnost a účinnost romosozumabu u postmenopauzálních žen se závažnou osteoporózou
přecházejících z léčby bisfosfonáty (92,7 % ve skupině teriparatidu a 88,1 % ve skupině romosozumabu v předchozích 3 letech užívalo alendronát) byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, otevřené studii u 436 postmenopauzálních žen ve věku 56 až 90 let (průměrný věk
71,5 let) oproti teriparatidu.

Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna v BMD celkového proximálního femuru od výchozího stavu ve 12. měsíci. Romosozumab významně zvýšil BMD celkového proximálního femuru ve srovnání s teriparatidem ve 12. měsíci (průměrný léčebný rozdíl oproti teriparatidu: 3,4 %
[95% CI: 2,8; 4,0], p-hodnota < 0,0001). Cílem klinického hodnocení nebylo odhadnout vliv na vznik fraktur, avšak v ramenu léčeném romosozumabem bylo pozorováno sedm fraktur a v ramenu léčeném teriparatidem bylo zaznamenáno devět fraktur během klinického hodnocení.

Kostní histologie a histomorfometrie

V podstudii s kostní histologií bylo od 139 postmenopauzálních žen s osteoporózou ve 2. měsíci a
12. měsíci (studie FRAME) odebráno celkem 154 vzorků transiliakální kostní biopsie z hřebene kosti kyčelní. Kvalitativní histologická hodnocení ukázala normální kostní architektoniku a kvalitu ve všech časových bodech, normální lamelární kost, která nevykazovala žádné defekty mineralizace, pletivové kosti, fibrózy dřeně nebo klinicky významnou abnormalitu kostní dřeně u pacientek léčených romosozumabem.

Histomorfometrická hodnocení biopsií ve 2. a 12. měsíci u žen vykázala zvýšení parametrů kostní formace a snížení parametrů kostní resorpce, přičemž došlo ke zvýšení objemu kostní hmoty a tloušťky trabekul ve skupině s romosozumabem oproti skupině s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
romosozumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě osteoporózy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Střední doba do dosažení maximální koncentrace romosozumabu (tmax) byla 5 dní (rozmezí: 2 až
7 dní). Po subkutánní dávce 210 mg byla biologická dostupnost 81 %.

Biotransformace

Romosozumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG2) s vysokou afinitou a specificitou ke
sklerostinu, a proto je vylučována rychlým saturovatelným eliminačním mechanismem (tj. cílovou látkou zprostředkovanou nelineární clearance, zprostředkovanou rozpadem komplexu romosozumab- sklerostin) a pomalým nespecifickým eliminačním mechanismem zprostředkovaným retikuloendoteliálním systémem.

Eliminace

Po dosažení Cmax poklesly sérové hladiny s průměrným efektivním poločasem eliminace 12,8 dnů.
Ustálený stav byl obecně dosažen do 3. měsíce s méně než dvojnásobnou akumulací po měsíčním
podávání.

Linearita/nelinearita

Po subkutánním podání vykazuje romosozumab nelineární farmakokinetiku v důsledku vazby na
sklerostin. Podávané vícečetné dávky byly v rozmezí od 70 do 210 mg.

Porucha funkce ledvin

Po podání dávky 210 mg romosozumabu v klinickém hodnocení s 16 pacientkami s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo v koncové fázi renální nemoci (ESRD), které absolvovaly hemodialýzu, byla průměrná hodnota Cmax a AUC o 29 % a o 44 % vyšší u pacientek
s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými subjekty. Průměrná expozice
romosozumabu byla u pacientek na hemodialýze s ESRD podobná ve srovnání se zdravými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza ukázala zvýšení expozice romosozumabu při zvyšující se závažnosti poruchy funkce ledvin. Na základě modelu změny BMD reakce na expozice a srovnání expozice získané při tolerovaných klinických dávkách se u těchto pacientek úprava dávky nedoporučuje. U pacientek s těžkou renální poruchou nebo pacientek podstupujících dialýzu se doporučuje sledování hypokalcémie (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení sledující poruchu funkce jater. Neočekává se, že
porucha funkce jater ovlivní farmakokinetiku romosozumabu, protože játra nejsou hlavním orgánem metabolismu ani vylučování romosozumabu.

Starší pacienti

Farmakokinetika romosozumabu nebyla ovlivněna věkem v rozmezí 20 až 89 let.

Tělesná hmotnost

Expozice romosozumabu se s rostoucí tělesnou hmotností snížila, tento pokles však měl jen
minimální dopad na přírůstek BMD bederní páteře založený na analýze expozice a reakce a není klinicky významný. Na základě FK analýzy populace je očekávaný medián AUC v ustáleném stavu pro 61kg pacientku 558 µg.den/ml a pro 114kg pacientku 276 µg.den/ml po měsíční subkutánní dávce 210 mg romosozumabu.

Etnický původ a pohlaví

U žádné charakteristiky pacientky není nutná úprava dávky. Na základě populační farmakokinetické
analýzy neměly pohlaví a rasa (japonský původ oproti jinému než japonskému) klinicky významný vliv na farmakokinetiku romosozumabu (< 20% změna expozice v rovnovážném stavu).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, hodnocení kancerogenního potenciálu nebo ve studiích kostní bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii kancerogenity byly dávky až do 50 mg/kg/týden podávány subkutánní injekcí samcům a samicím krys Sprague Dawley od 8 týdnů věku po dobu až 98 týdnů. Tyto dávky vedly k systémové expozici, která byla až 19násobně vyšší než systémová expozice pozorovaná u člověka po měsíčně podávané subkutánní dávce 210 mg romosozumabu (na základě srovnání AUC). Romosozumab způsobil zvýšení kostní hmoty v závislosti na dávce s makroskopickým zesílením kosti ve všech dávkách. Nebyly zjištěny žádné účinky romosozumabu na mortalitu nebo výskyt nádorů u samců nebo samic potkanů.

Studie u samic a samců potkanů nevykázaly žádné účinky související s romosozumabem na páření,
fertilitu nebo hodnocení samčí reprodukce (parametry spermatu nebo hmotnosti orgánů)
a nevyskytovaly se žádné účinky na estrální cyklus nebo parametry vaječníků či dělohy při asi
54násobných expozicích oproti klinické expozici.

Malformace skeletu, včetně syndaktylie a polydaktylie, byly pozorovány s nízkou incidencí
u 1 ze 75 vrhů při asi 30násobných expozicích oproti klinické expozici po podávání romosozumabu
potkanům během období organogeneze. Neobjevily se žádné nežádoucí účinky na postnatální růst
a vývoj.

Předpokládá se, že sklerostin hraje roli při formování prstů, jelikož však k formování prstů u člověka dochází v prvním trimestru, kdy je přechod imunoglobulinů přes placentu omezený, riziko podobného nálezu u člověka je nízké (viz bod 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kalcium-acetát
Ledová kyselina octová
Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Sacharosa
Polysorbát 20
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Po vyjmutí z chladničky pro použití se přípravek EVENITY nesmí do chladničky vrátit, ale může být uchováván v původním obalu při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 30 dnů. Není-li použit do této doby, přípravek musí být zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

EVENITY 105 mg injekční roztok v předplněném peru

Jednorázové ruční mechanické injekční zařízení na jedno použití předem sestavené s předplněnou
stříkačkou obsahující 1,17 ml roztoku. Plastová injekční stříkačka uvnitř pera je vyrobena
z cykloolefinového polymeru se zátkou (chlorbutyl) a s vloženou jehlou z lisované nerezové oceli s elastomerovým chráničem jehly (syntetická pryž).

Velikosti balení 2 předplněná pera.
Vícečetné balení 6 (3 balení po 2) předplněných per.

EVENITY 105 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Jednorázová předplněná injekční stříkačka na jedno použití obsahující 1,17 ml roztoku. Plastová
injekční stříkačka je vyrobena z cykloolefinového polymeru se zátkou (chlorbutyl) a s vloženou jehlou z lisované nerezové oceli a elastomerovým chráničem jehly (syntetická pryž).

Velikosti balení 2 předplněné injekční stříkačky.
Vícečetné balení 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda se v něm nenacházejí částice nebo zda roztok neztratil svou barvu. Přípravek EVENITY se nesmí používat, pokud je roztok zabarvený, zakalený nebo obsahuje částice.

Před subkutánním podáním se má romosozumab nechat ustálit při pokojové teplotě po dobu alespoň
30 minut před injekcí. Pomáhá to učinit podání injekce příjemnější. Nesmí být ohřívána žádným jiným způsobem.

Neprotřepávejte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche, 60
B-1070 Bruxelles
Belgie



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/19/1411/001
EU/1/19/1411/002
EU/1/19/1411/003
EU/1/19/1411/004



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky  http://www.ema.europa.eu.