emalobunkový bronchogénny karcinóm, Hodgkinove a NonHodgkinove lymfómy, akútna myeloblastická leukémia, karcinóm žalúdka.
4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Zvyčajne možno použiť dve metódy:
1) 60 - 120 mg/m2/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní s opakovaním po 3 - 4 týždňoch alebo
2) 120 - 150 mg/m2 1., 3. a 5. deň terapie, s opakovaním terapeutického cyklu po 2 - 3 týždňoch.
Intervaly bez terapie sú prispôsobované individuálne po úprave hematopoetického systému (hodnoty leukocytov, trombocytov); zvyčajne 3 - 4 týždne.
Pre nasledujúci terapeutický cyklus možno dávku upraviť a prispôsobiť s ohľadom na odpoveď a kompatibilitu.
Etoposid možno aplikovať len pod trvalým dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou cytostatikami a len vtedy, ak možný prínos liečby etoposidom preváži možné riziká.
Etoposid sa používa parenterálne, len ako intravenózna infúzia, v zriedeniach od 1:50 do 1:100 vo fyziologickom roztoku alebo 5% roztoku glukózy. Dĺžka infúzie je 0,5 až 2 hodiny.
Paravazálna aplikácia môže viesť k ulcerácii a nekrózam. Sčervenenie tváre je príznakom príliš rýchlej infúzie.
Používajte len čerstvé, bezfarebné a číre roztoky.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na podofylotoxín a jeho deriváty alebo na niektorú z pomocných látok lieku. Závažná myelosupresia, závažné hepatálne a renálne poškodenie.
Pri používaní je potrebné venovať osobitnú opatrnosť pacientom: s periférnou neuropatiou, s predchádzajúcou myelosupresívnou terapiou (napr. rádioterapiou, myelosupresívnou cytostatickou liečbou), pacientom s varicelou, herpes zoster, s infekčným ochorením mukóznej membrány a pacientom s poruchami srdcového rytmu, s abúzom alkoholu, epilepsiou, poškodením mozgu.
Vzhľadom na obsah benzylalkoholu 20 (mg/ml) by sa Etoposid "Ebewe" nemal podávať deťom do 6
mesiacov z dôvodu nebezpečia vzniku metabolickej acidózy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Riziko nežiaducich účinkov je zvýšené u pacientov zneužívajúcich alkohol alebo u pacientov užívajúcich disulfiram (Antabus), s hepatálnymi dysfunkciami, epilepsiou, poškodením mozgu, u detí a pri kombinovanom použití s niektorými ďalšími liekmi.
Pravidelne sa musia počas terapie monitorovať hematologické parametre. Pred terapiou a počas terapie sa musí kontrolovať počet leukocytov s diferenciálom, počet trombocytov a hladina hemoglobínu. Pozornosť sa musí venovať pacientom s infekciami mukóznej membrány. To isté platí pre poranenia úst.
V priebehu terapie a po jej ukončení musí byť zabezpečené prísne dodržiavanie antikoncepcie u mužov
aj u žien. Ak je žiaduce tehotenstvo odporúča sa konzultácia s genetikom.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ďalšia aplikácia myelosupresív môže zvýšiť hematotoxicitu spôsobenú etoposidom. Nasledovné liečivá vykazujú synergický účinok na bunky tumoru na modeloch zvierat: cisplatina, karboplatina, mitomycin C, cyklofosfamid, BCNU, vinkristín, daktinomycín a cytosinarabinosid.
Fenylbutazon, salicylát sodný, kyselina acetylosalicylová môžu uvoľňovať etoposid z väzby na plazmatické bielkoviny.
Medzi antracyklínmi a etoposidom sa pozorovala skrížená rezistencia. V pufrovacom roztoku s pH > 8 sa pozorovala precitipácia lieku.
4.6 Gravidita a laktácia
Vo vysokých dávkach môže mať etoposid teratogénne účinky. Kontraceptívna terapia sa môže ukončiť po 3 mesiacoch po ukončení terapie etoposidom. Etoposid sa pozoroval v materskom mlieku a z tohto dôvodu je kontraindikovaný v období laktácie. Dojčenie sa musí pred začiatkom terapie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Liek môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Hematologické
Myelosupresia závislá od dávky. U 60 - 91% pacientov sa pozorovala leukocytopénia a anémia, u 28% pacientov trombocytopénia. Najmenší počet leukocytov sa objavuje medzi 8. - 16. dňom terapie, najmenší počet trombocytov medzi 11. - 17. dňom. 16. - 25. deň po začatí terapie sa krvný obraz normalizuje. Zhoršenie hematopoézy nie je kumulatívne.
Gastrointestinálny trakt
U 10 - 30% pacientov sa vyskytuje nauzea a vracanie. Môže sa objaviť anorexia (10 - 13%), diarea (1 -
13%) a infekčné ochorenie mukóznej membrány (5% pacientov). Zriedkavo sa pozorovali poruchy pečeňových funkcií.
Kardiovaskulárny systém
Po rýchlej i.v. infúzii sa môže vyskytnúť prechodná hypotenzia. Súvislosť medzi etoposidom a srdcovými arytmiami a infarktom myokardu sa nedokázala.
Reakcie precitlivenosti sa objavujú u 1 - 2% pacientov (nával horúčavy, zimnica, horúčka, tachykardia, dyspnoe, hypotenzia). Často sa objavuje alopécia, je však úplne reverzibilná. V dôsledku cytotoxického účinku sa môžu zvýšiť hladiny kyseliny močovej. Etoposid všeobecne neovplyvňuje imunitný systém.
Zriedkavé sú poruchy dýchania spojené s bronchospazmami.
4.9 Predávkovanie
Po predávkovaní sa pozorovali závažné myelosupresie a mukozitída. Nie je známe špecifické antidotum, terapia predávkovania je symptomatická.
Nauzea, vracanie antiemetiká
Alergické reakcie prerušenie infúzie etoposidu, kortikosteroidy, antihistaminiká, sympatomimetiká, plasmaexpandéry
Bronchospazmus aminofylín, kortikosteroidy
Hypotenzia prerušenie infúzie etoposidu, plasmaexpandéry
Hyperurikémia alopurinol
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká
ATC kód: L01CB01
Etoposid je semisyntetický lipofilný derivát podofylotoxínu, ktorý sa používa na liečbu určitých neoplastických ochorení. Mechanizmus účinku je založený na indukcii zlomov jednoduchého a dvojitého vlákna DNA, intracelulárnej tvorbe volných radikálov a interakcií s enzýmom topoizomerázou II. Účinnosť je špecifická pre bunkový cyklus, konkrétne sa maximálny účinok
pozoroval v S a G'
2
fáze. Cytotoxický účinok na bunky v pokojovej fáze sa pozoroval iba po veľmi
vysokých dávkach.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatické hladiny etoposidu sú po podanej dávke lineárne, ich bifázický priebeh s distribučným polčasom okolo 1,5 hodiny a terminálnym polčasom eliminácie 3 až 12 hodín nie je závislý od dávky. Etoposid sa metabolizuje v pečeni. U pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek je zhoršený plazmatický klírens. Väzba na proteíny in vitro je okolo 97%. V cerebrospinálnom moku boli zistené nerovnovážne koncentrácie (medzi 0,5 a 14%). Eliminácia etoposidu je prevažne obličkami (44 - 60%) a 2/3 sa eliminujú v nezmenenom stave. Eliminácia stolicou je asi 16% a žlčou sa vylučuje asi 6%. V kombinácii s cisplatinou sa nezaznamenali žiadne zmeny testovaných farmakokinetických parametrov. Biologická dostupnosť perorálne podaného roztoku je približne 50%, nie je závislá od toho, či sa podá ako roztok alebo vo forme mäkkej kapsuly.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Mutagenita
Etoposid je mutagénny a genotoxický v pokusoch na bunkách cicavcov. Spôsobuje štrukturálne i numerické chromozómové aberácie v ľudských hematopoetických bunkách.
Teratogenita
U myší a potkanov etoposid vykazuje teratogénny a embryotoxický účinok v dávkach 1 - 3% klinicky aplikovaných dávok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzylalkohol, etanol, polysorbát 80, makrogol 300, bezvodá kyselina citrónová.
6.2 Inkompatibility
Etoposid sa nesmie riediť pufrovacími roztokmi s pH > 8, pretože môže precipitovať.
6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C, vo vnútornom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Injekčná liekovka z hnedého skla - hydrolytická trieda I, gumová zátka, hliníkový uzáver, kryt z plastu, škatuľka, písomná informácia pre používateľa.
Veľkosti balení:
Etoposid "Ebewe" 50 mg: 1 x 50 mg / 2,5 ml Etoposid "Ebewe" 100 mg: 1 x 100 mg / 5 ml Etoposid "Ebewe" 200 mg: 1 x 200 mg / 10 ml Etoposid "Ebewe" 400 mg: 1 x 400 mg / 20 ml
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Podobne ako pri manipulácii s inými cytostatikami, aj pri manipulácii s etoposidom sa vyžaduje opatrnosť. Ak sa vyskytne kontaminácia, postihnuté miesta sa musia okamžite umyť vodou a mydlom. Etoposid inaktivuje 5% NaClO počas 24 hodín alebo zahriatie na 1000 °C.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
4866 Unterach, Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0149/98-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
31.3.1998
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE
september 2007