ESMYA 5 MG TABLETY tbl 30x5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Tieto histologické zmeny sa označujú ako „zmeny endometria súvisiace s modulátorom receptora progesterónu“ (PAEC) a nemajú sa zamieňať s hyperpláziou endometria (pozri časti 4.8 a 5.1).

Odporúčajú sa len dva liečebné cykly.Tieto dva liečebné cykly nemajú jednotlivo presiahnuť
3 mesiace, pretože riziko nežiaduceho vplyvu na endometrium je pri pretrvávajúcej liečbe neznáme.

Charakterkrvácania
Pacientky musia byť informované o tom, že liečba ulipristal acetátom zvyčajne vedie k výraznej redukcii menštruačného krvácania alebo k amenoree počas prvých 10 dní liečby. Na prípadné pretrvávajúce nadmerné krvácanie majú pacientky upozorniť svojho lekára. Menštruácia sa zvyčajne vráti do 4 týždňov od ukončenia liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné účinky iných liekovnaulipristalacetát:

Hormonálna antikoncepcia
Ulipristal acetát má steroidovú štruktúru a pôsobí ako selektívny modulátor receptora progesterónu
s prevažne inhibičnými účinkami na receptor progesterónu. Preto je pravdepodobné, že hormonálna antikoncepcia a progestagény budú znižovať účinnosť ulipristal acetátu kompetitívnym účinkom na receptor progesterónu. Z tohto dôvodu sa súčasné podávanie liekov obsahujúcich progestagén neodporúča (pozri časti 4.4 a 4.6).

Inhibítory CYP3A4
Po podaní stredne silného inhibítora CYP3A4 erytromycín propionátu (500 mg dvakrát denne počas
9 dní) zdravým dobrovoľníčkam sa hodnoty Cmax ulipristal acetátu zvýšili 1,2-násobne a hodnoty AUC
2,9-násobne. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu ulipristal acetátu sa zvýšili 1,5-násobne, zatiaľ čo
hodnoty Cmax aktívneho metabolitu sa znížili (0,52-násobne).

Po podaní silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg raz denne počas 7 dní) zdravým dobrovoľníčkam sa hodnoty Cmax ulipristal acetátu zvýšili 2-násobne a hodnoty AUC 5,9-násobne. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu ulipristal acetátu sa zvýšili 2,4-násobne, zatiaľ čo hodnoty Cmax aktívneho metabolitu sa znížili (0,53-násobne).
Úprava dávok ulipristal acetátu sa u pacientok súčasne užívajúcich mierne inhibítory CYP3A4 nepovažuje za potrebnú. Súčasné podávanie stredne silných alebo silných inhibítorov CYP3A4 a ulipristal acetátu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Induktory CYP3A4
Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (300 mg dvakrát denne počas 9 dní) zdravým dobrovoľníčkam výrazne znížilo hodnoty Cmax a AUC ulipristal acetátu a jeho aktívneho metabolitu o
90 % alebo viac a znížilo polčas ulipristal acetátu 2,2-násobne, čo zodpovedá približne 10-násobnému
zníženiu expozície ulipristal acetátu. Súčasné užívanie ulipristal acetátu a silných induktorov CYP3A4 (napríklad rifampicínu, rifabutínu, karbamazepínu, oxkarbazepínu, fenytoínu, fosfenytoínu, fenobarbitalu, primidonu, ľubovníka bodkovaného, efavirenzu, nevirapínu, dlhodobého užívania ritonaviru) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka
Podávanie ulipristal acetátu (10 mg tablety) spolu s inhibítorom protónovej pumpy ezomeprazolom (20 mg denne počas 6 dní) viedlo k strednej hodnote Cmax nižšej približne o 65 %, k oneskoreniu hodnoty tmax (z mediánu 0,75 hodiny na 1,0 hodinu) a k strednej hodnote AUC vyššej o 13 %. Neočakáva sa, že tento účinok liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, bude klinicky relevantný pre každodenné podávanie tabliet ulipristal acetátu.

Možné účinky ulipristal acetátu nainélieky:

Hormonálna antikoncepcia
Ulipristal acetát môže narušiť účinok hormonálnej antikoncepcie (tabliet obsahujúcich len progestagén, teliesok uvoľňujúcich progestagén alebo kombinovaných perorálnych antikoncepčných tabliet) a progestagénu podávaného z iných dôvodov. Z tohto dôvodu sa súčasné podávanie liekov obsahujúcich progestagén neodporúča (pozri časti 4.4 a 4.6). Lieky obsahujúce progestagén sa nemajú užívať ani 12 dní po ukončení liečby ulipristal acetátom.

Substráty P-gp
Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristal acetát môže byť inhibítorom P-gp v klinicky relevantných koncentráciách v stene gastrointestinálneho traktu počas absorpcie. Súbežné podávanie ulipristal acetátu a substrátu P-gp nebolo študované a nedá sa vylúčiť interakcia. Výsledky štúdií in vivo ukazujú, že ulipristal acetát (podaný ako jedna 10 mg tableta) 1,5 hodiny pred podaním substrátu P-gp fexofenadínu (60 mg) nemá žiadny klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku fexofenadínu.
Z tohto dôvodu sa medzi súčasným podávaním ulipristal acetátu a substrátov P-gp (napríklad dabigatranetexilátu, digoxínu, fexofenadínu) odporúča dodržať odstup minimálne 1,5 hodiny.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepciaužien
Ulipristal acetát bude pravdepodobne nepriaznivo reagovať s tabletami obsahujúcimi len progestagén, s telieskami uvoľňujúcimi progestagén alebo s kombinovanými perorálnymi antikoncepčnými tabletami, preto sa ich súčasné užívanie neodporúča. Hoci väčšina žien užívajúcich terapeutickú
dávku ulipristal acetátu má anovuláciu, počas liečby sa odporúča nehormonálna antikoncepčná metóda (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita
Ulipristal acetát je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Neexistujú  žiadne  údaje  alebo  len  obmedzené  množstvo  údajov  o užívaní  ulipristal  acetátu gravidnými ženami.
Aj keď nebol pozorovaný teratogénny potenciál, štúdie na zvieratách sú nedostatočné, pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Laktácia
Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ulipristal acetátu do mlieka (podrobnosti, pozri časť 5.3). Ulipristal acetát sa vylučuje do ľudského mlieka. Vplyv na novorodencov/dojčatá nebol skúmaný. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Ulipristal acetát je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časti 4.3 a 5.2).

Fertilita
Väčšina žien užívajúcich terapeutické dávky ulipristal acetátu má anovuláciu, avšak úroveň fertility počas užívania viacerých dávok ulipristal acetátu sa neštudovala.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ulipristal acetát môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, keďže po jeho užití boli pozorované mierne závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilulieku
Bezpečnosť ulipristal acetátu bola hodnotená na 602 ženách s fibroidmi maternice liečených 5 mg alebo 10 mg ulipristal acetátu počas štúdií III. fázy. Najčastejším zistením klinických skúšok bola amenorea (80,8 %), čo sa považuje za žiaduci výsledok pre pacientky (pozri časť 4.4).

Najčastejšou nežiaducou reakciou boli návaly tepla. Veľká väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a stredne závažná (93,6 %), neviedla k prerušeniu užívania lieku (99,5 %) a spontánne ustúpila. Bezpečnosť dvoch oddelených liečebných cyklov (každý obmedzený na 3 mesiace) bola hodnotená u 131 žien s fibroidmi maternice liečených 10 mg ulipristal acetátu v rámci III. fázy štúdie
a preukázala podobný bezpečnostný profil ako v prípade jedného liečebného cyklu.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Na základe súhrnných údajov z troch štúdií III. fázy u pacientok s fibroidmi maternice liečených počas 3 mesiacov boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Psychické poruchy			Úzkosť Emocionálne poruchy
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy*	Závraty
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Bolesť brucha Nauzea	Dyspepsia Sucho v ústach Plynatosť Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Akné Hyperhidróza	Alopécia** Suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť kostrovej a svalovej sústavy	Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest			Inkontinencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea Zhrubnutie endometria*	Maternicové krvácanie* Návaly tepla* Bolesti panvy Ovariálna cysta* Citlivosť/bolesť prsníkov	Metrorágia Prasknutá ovariálna cysta Výtok z genitálií Opuch prsníkov Nepríjemný pocit v prsníkoch
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Edém Únava	Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hladina cholesterolu v krvi	Zvýšená hladina triglyceridov v krvi Zvýšenie telesnej hmotnosti

* pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“
** Termínom „alopécia“ sa označuje doslovný význam mierneho vypadávania vlasov

O pis vybraných nežiaducichreakcií

Zhrubnutie endometria
U 10 – 15 % pacientok užívajúcich ulipristal acetát bolo pozorované zhrubnutie endometria (> 16 mm pomocou ultrazvuku alebo metódy MRI na konci liečby). Toto zhrubnutie vymizne po ukončení
liečby a obnovení menštruácie.

Okrem toho sa reverzibilné zmeny endometria označujú ako PAEC a líšia sa od hyperplázie endometria. Ak sa vzorky z hysterektómie alebo biopsie endometria posielajú na histológiu, patológ má byť informovaný o tom, že pacientka užívala ulipristal acetát (pozri časti 4.4 a 5.1).

Návaly tepla
Návaly tepla hlásilo 9,8 % pacientok, ale frekvencia ich výskytu sa v jednotlivých skúškach líšila. V štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom bola frekvencia u pacientok užívajúcich ulipristal acetát 24 % (10,5 % stredne závažných alebo závažných) a u pacientok užívajúcich leuprorelín
60,4 % (39,6 % stredne závažných alebo závažných). V štúdii kontrolovanej placebom bola frekvencia návalov tepla 1,0 % pri ulipristal acetáte a 0 % pri placebe.
V otvorenej klinickej skúške v III. fáze bola frekvencia 4,3 % pri ulipristal acetáte.

Bolesť hlavy
Miernu alebo stredne závažnú bolesť hlavy hlásilo 6,8 % pacientok.

Ovariálna cysta
Funkčné ovariálne cysty boli pozorované počas liečby a po nej u 1,2 % pacientok a vo väčšine prípadov spontánne vymizli v priebehu niekoľkých týždňov.

Maternicové krvácanie
Pacientkam so silným menštruačným krvácaním v dôsledku fibroidov maternice hrozí nadmerné krvácanie, ktoré si môže vyžadovať chirurgický zákrok. Počas liečby ulipristal acetátom alebo
v priebehu 2 – 3 mesiacov po ukončení liečby bolo hlásených niekoľko prípadov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním ulipristal acetátom sú obmedzené.
Jednotlivé dávky do 200 mg a denné 50 mg dávky počas 10 za sebou nasledujúcich dní sa podávali obmedzenému počtu jedincov a neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, modulátory receptora progesterónu. ATC kód: G03XB02.

Ulipristal acetát je perorálne účinný syntetický selektívny modulátor receptora progesterónu, ktorý sa vyznačuje čiastočným antagonistickým účinkom na tkanivá reagujúce na progesterón.

Endometrium
Ulipristal acetát má priamy vplyv na endometrium. Ak sa každodenné podávanie 5 mg dávky začne počas menštruačného cyklu, väčšina jedincov (vrátane pacientok s myómom) dokončí prvú menštruáciu, ale k ďalšej menštruácii až do ukončenia liečby nedôjde. Po ukončení liečby ulipristal acetátom sa menštruačné cykly zvyčajne obnovia v priebehu 4 týždňov.

Priamy účinok na endometrium má za následok špecifický druh zmien v histologickej terminológii nazývaných PAEC. Histologický vzhľad je väčšinou neaktívny a slabo proliferujúci epitel spojený s asymetrickým rastom strómy a epiteliálnych buniek, ktorý má za následok výrazne cysticky
dilatované žľazy so zmiešanými účinkami estrogénu (mitotickými) a progestagénu (sekrečnými) na epiteliálne bunky. Táto schéma bola pozorovaná u približne 60 % pacientok liečených ulipristal acetátom počas 3 mesiacov. Tieto zmeny sú po ukončení liečby reverzibilné. Tieto zmeny sa nemajú zamieňať s hyperpláziou endometria.

Približne 5 % pacientok v reproduktívnom veku, ktoré majú silné menštruačné krvácanie, má hrúbku endometria väčšiu ako 16 mm. U približne 10 – 15 % pacientok liečených ulipristal acetátom môže endometrium počas liečby zhrubnúť (> 16 mm). Toto zhrubnutie vymizne po ukončení liečby
a obnovení menštruácie. Ak zhrubnutie endometria pretrváva viac ako 3 mesiace po ukončení liečby a obnovení menštruácie, potom môže byť potrebné vyšetrenie podľa bežnej klinickej praxe, aby sa vylúčilo základné ochorenie.

Fibroidy
Ulipristal acetát má priamy vplyv na zmenšovanie veľkosti fibroidov inhibíciou bunkovej proliferácie a indukciou apoptózy.

Hypofýza
Ako naznačujú hladiny progesterónu udržiavajúce sa na úrovni 0,3 ng/ml, denná dávka 5 mg ulipristal acetátu u väčšiny pacientok inhibuje ovuláciu.

Denná dávka 5 mg ulipristal acetátu čiastočne potláča hladiny hormónu FSH, ale hladiny estradiolu v sére ostávajú zachované v strednom období folikulárnej fázy u väčšiny pacientok a sú podobné hladinám u pacientok, ktoré užívali placebo.

Počas liečby trvajúcej 3 mesiace nemá ulipristal acetát vplyv na hladiny TSH, ACTH ani prolaktínu v sére.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť fixných 5 mg a 10 mg dávok ulipristal acetátu raz denne bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách 3. fázy, ktoré trvali 13 týždňov. Zúčastnili sa ich pacientky s veľmi silným menštruačným krvácaním spojeným s fibroidmi maternice. Štúdia 1 bola kontrolovaná placebom a dvojito zaslepená. Požiadavkou v tejto štúdii bolo, aby boli pacientky pri vstupe do štúdie anemické (Hb < 10,2 g/dl), a všetky pacientky mali okrem skúmaného lieku perorálne užívať železo (80 mg Fe++). Štúdia 2 obsahovala aktívny komparátor – 3,75 mg leuprorelínu podávaného raz mesačne prostredníctvom intramuskulárnej injekcie. V štúdii 2 bola na zachovanie zaslepenosti použitá metóda double-dummy. V oboch štúdiách bola strata krvi počas menštruácie hodnotená pomocou obrazového diagramu hodnotenia krvácania (PBAC). Diagram PBAC > 100 počas prvých 8 dní menštruácie predstavuje nadmernú stratu krvi počas menštruácie.

V štúdii 1 bol pozorovaný štatisticky významný rozdiel v redukcii straty krvi počas menštruácie
v prospech pacientok liečených ulipristal acetátom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 1 nižšie), čo viedlo k rýchlejšej a účinnejšej korekcii anémie ako podávanie samotného železa. Ako ukázalo vyšetrenie MRI, u pacientok liečených ulipristal acetátom sa výraznejšie zredukovala aj veľkosť myómu.

V štúdii 2 bola redukcia straty krvi počas menštruácie porovnateľná u pacientok liečených ulipristal acetátom a agonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (leuprorelínom). U väčšiny pacientok liečených ulipristal acetátom sa krvácanie zastavilo počas prvého týždňa liečby (amenorea).
Veľkosť troch najväčších myómov bola hodnotená ultrazvukom na konci liečby (13. týždeň) a ďalších
25 týždňov bez liečby u pacientok, ktorým nebola vykonaná hysterektómia ani myomektómia. Počas tohto obdobia sledovania sa u pacientok pôvodne liečených ulipristal acetátom všeobecne zachovala redukcia veľkosti myómu, ale u pacientok liečených leuprorelínom sa vyskytol istý opätovný rast.

Tabuľka 1: Výsledky primárnych a vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v štúdiách III. fázy
Štúdia 1 Štúdia 2


Parameter



Menštruačné
krvácanie

Medián PBAC na začiatku

Zmena mediánu
v 13. týždni
Pacientky
s amenoreou v 13. týždni Pacientky, ktorých menštruačné'
krvácanie sa





3 (6,3 %)





9





(73,4 %)1





86





(81,7 %)2





86

Placebo Ulipristal acetát 5 mg/deň Ulipristal acetát 10 mg/deň Leuprorelín 3,75 mg/mesi ac Ulipristal acetát 5 mg/deň Ulipristal acetát 10 mg/deň N = 48 N = 95 N = 94 N = 93 N = 93 N = 95 376 386 330 297 286 271 –59 –329 –326 –274 –268 –268 69 76 70 85

74 (80,4 %)





(75,3 %)





84





(89,5 %)





93

vrátilo na normálnu úroveň (PBAC < 75)
v 13. týždni
Zmena mediánu
objemu myómu


(18,8 %)

(91,5 %)1






3

(92,5 %)1 82 (89,1 %)






4


(90,3 %)


(97,9 %)

od začiatku do
13. týždňaa

+3,0 % –21,2 %

–12,3 %

–53,5 % –35,6 % –42,1 %

a V štúdii 1 bola zmena celkového objemu myómu od začiatku meraná pomocou vyšetrenia MRI. V štúdii 2 bola zmena objemu troch najväčších myómov meraná ultrazvukom. Zvýraznené hodnoty v sivých poliach označujú významný rozdiel pri porovnaní ulipristal acetátu s kontrolným liekom. Tieto rozdiely boli vždy v prospech ulipristal acetátu.
P-hodnoty: 1 = < 0,001, 2 = 0,037, 3= < 0,002, 4 = < 0,006.

V III. fáze štúdie u 131 žien s fibroidmi maternice užívajúcich 10 mg ulipristal acetátu počas dvoch oddelených 3-mesačných liečebných cyklov bola amenorea dosiahnutá na konci prvého liečebného cyklu u 79,5 % jedincov. Druhý liečebný cyklus priniesol porovnateľné výsledky (88,5 % jedincov). Redukcia objemu myómu (stredná [priemerná] zmena od skríningu) pozorovaná počas prvého liečebného cyklu (-41,9 % [–49,9 %]) bola počas druhého liečebného cyklu zachovaná (–43,7 % [–
63,2 %]). S ohľadom na výsledky štúdií 1 a 2 sa očakáva, že podobne ako pri dávke 10 mg účinnosť dávky 5 mg počas prvého liečebného cyklu bude zachovaná aj počas druhého liečebného cyklu. Hoci je počet pacientok, ktoré absolvovali štyri 3-mesačné liečebné cykly, obmedzený, t. j. 99 pacientok, údaje o bezpečnosti sú dostatočné na to, aby podporili pridanie jedného ďalšieho 3- mesačného liečebného cyklu v predoperačnom období.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Esmyu u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich pre leiomyóm maternice (informácie
o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní jednej 5 mg alebo 10 mg dávky sa ulipristal acetát rýchlo absorbuje
s hodnotami Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml a 50,0 ± 34,4 ng/ml, ktoré sa objavujú približne 1 h po užití lieku, a hodnotami AUC0-∞ 61,3 ± 31,7 ng.h/ml a 134,0 ± 83,8 ng.h/ml v tomto poradí. Ulipristal acetát sa rýchlo mení na farmakologicky aktívny metabolit s hodnotami Cmax 9,0 ± 4,4 ng/ml
a 20,6 ± 10,9 ng/ml, ktoré sa tiež objavujú približne 1 h po užití lieku, a hodnotami AUC0-∞
26,0 ± 12,0 ng.h/ml a 63,6 ± 30,1 ng.h/ml v tomto poradí.
Podávanie ulipristal acetátu (30 mg tablety) spolu s raňajkami s vysokým obsahom tukov viedlo
k strednej hodnote Cmax nižšej približne o 45 %, k oneskoreniu hodnoty tmax (z mediánu 0,75 hodiny na
3 hodiny) a k strednej hodnote AUC0-∞ vyššej o 25 % v porovnaní s podávaním lieku nalačno.
Podobné výsledky sa získali pre účinný mono-N-demetylovaný metabolit. Neočakáva sa, že tento
kinetický účinok jedla bude klinicky relevantný pre každodenné podávanie tabliet ulipristal acetátu.

Distribúcia
Ulipristal acetát sa vo veľkej miere viaže (> 98 %) na plazmatické proteíny vrátane albumínu, alfa-l- kyslého glykoproteínu, lipoproteínu s vysokou hustotou a lipoproteínu s nízkou hustotou.

Ulipristal acetát a jeho účinný mono-N-demetylovaný metabolit sa vylučujú do materského mlieka so strednou hodnotou AUCt pomeru mlieko/plazma 0,74 ± 0,32 pre ulipristal acetát.

Biotransformácia/Eliminácia
Ulipristal acetát sa ľahko premieňa na svoj mono-N-demetylovaný metabolit a následne na jeho di-N- demetylované metabolity. Z údajov in vitro vyplýva, že tento produkt sprostredkúva predovšetkým izoforma 3A4 cytochrómu P450 (CYP3A4). Hlavnou cestou vylučovania je vylučovanie stolicou
a menej ako 10 % sa vylučuje močom. Terminálny polčas ulipristal acetátu v plazme po jednej 5 mg alebo 10 mg dávke sa odhaduje na 38 hodín s priemerným perorálnym klírensom (CL/F) približne
100 l/h.

Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristal acetát a jeho účinný metabolit neinhibujú CYP1A2, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 ani neindukujú CYP1A2 v klinicky relevantných koncentráciách. Z toho dôvodu nie je pravdepodobné, že by podávanie ulipristal acetátu zmenilo klírens liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristal acetát a jeho aktívny metabolit nie sú substrátmi P-gp
(ABCB1).

Osobitnéskupinypacientok
Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie s ulipristal acetátom v prípade žien s narušenou funkciou obličiek alebo pečene. V dôsledku metabolizmu sprostredkovaného enzýmami CYP sa očakáva, že narušenie funkcie pečene zmení vylučovanie ulipristal acetátu, čo povedie k zvýšenej expozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Väčšina zistení v štúdiách všeobecnej toxicity bola spojená s jeho účinkom na receptory progesterónu
(a pri vyšších koncentráciách na receptory glukokortikoidov) s antiprogesterónovým účinkom

pozorovaným pri expozíciách podobných terapeutickým hladinám. V štúdii trvajúcej 39 týždňov boli u opíc rodu Cynomolgus pri nízkych dávkach zaznamenané histologické zmeny podobné PAEC.

Ulipristal acetát má v dôsledku svojho mechanizmu účinku embryoletálny účinok v prípade potkanov, králikov (pri opakovaných dávkach vyšších ako 1 mg/kg), morčiat a opíc. Bezpečnosť pre ľudské embryo nie je známa. Pri dávkach, ktoré boli dosť nízke na udržanie gestácie v prípade živočíšnych druhov, sa nepozoroval žiadny teratogénny potenciál.

Reprodukčné štúdie na potkanoch pri dávkach poskytujúcich expozíciu v rovnakom rozsahu ako ľudská dávka neodhalili žiadny dôkaz narušenej fertility spôsobený ulipristal acetátom u liečených zvierat ani u potomkov liečených samíc.

Štúdie karcinogenicity (na potkanoch a myšiach) ukázali, že ulipristal acetát nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Manitol
Sodná soľ kroskarmelózy Mastenec Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU alebo PVC/PVDC/ALU blister. Balenie obsahujúce 28, 30 a 84 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.február 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD/MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu