ESCEPRAN 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 120x25 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

vencia alebo liečba osteoporózy.

Má sa zvážiť štandardné stanovenie hladiny 25-hydroxy-vitamínu D pred začatím liečby inhibítorom aromatázy vzhľadom na vysokú prevalenciu jeho závažného nedostatku u žien s včasným karcinómom prsníka (EBC). Pacientky s nedostatkom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje in vitro ukázali, že liečivo sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (pozri 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie nebola vyhodnotená, súčasné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestanu.
Exemestan sa má používať opatrne pri podávaní liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. So súbežným použitím exemestanu a iných protinádorových liekov nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Exemestan sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli rušiť jeho farmakologický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku exemestanu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Podávanie exemestanu je preto u gravidných žien kontraindikované.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Exemestan sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku
Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo len nedávno sa stali postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny status nie je plne potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že v prípade objavenia sa týchto účinkov ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestan bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách so štandardnou dávkou exemestanu 25 mg denne a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 % u pacientok so včasným karcinómom prsníka, liečených exemestanom v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %. Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %) a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich účinkov možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingového sledovania zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

^(*)Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov.

^(**)Trombocytopénia a leukopénia boli u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka hlásené zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný približne u 20 % pacientok, ktoré dostávali exemestan, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientok liečených na včasný karcinóm prsníka.

^(†)Frekvencia výskytu vypočítaná podľa vzorca 3/X

Nižšie uvedená tabuľka zo štúdie zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) ukazuje frekvenciu výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení (bez ohľadu na ich kauzalitu) udávanú pacientkami v priebehu experimentálnej liečby a nasledujúcich 30 dní od jej skončenia.


V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových príhod v liečebnom ramene exemestanu a tamoxifénu 4,5 %, verzus 4,2 %. Pri jednotlivých kardiovaskulárnych udalostiach, vrátane hypertenzie (9,9 % verzus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % verzus 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % verzus 0,7 %), sa nezaznamenal žiadny signifikantný rozdiel.

V IES štúdii sa exemestan spájal s väčším výskytom hypercholesterolémie ako tamoxifén (3,7 % verzus 2,1 %).

V samostatnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii postmenopauzálnych žien s nízkym rizikom včasného karcinómu prsníka liečených exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bol exemestan spájaný s priemerným znížením plazmatického HDL-cholesterolu o 7‑9 % v protiklade k jeho zvýšeniu o 1 % pri placebe. V exemestanovej skupine došlo tak isto k zníženiu apolipoproteínu A1 o 5‑6 %, kým u placeba to bolo 0‑2 %. Vplyv na ostatné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín B a lipoproteín (a)) bol veľmi podobný v obidvoch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

IES štúdia ukázala, že v porovnaní s tamoxifénom sa v exemestanovom ramene pozorovala vyššia frekvencia výskytu vredu žalúdka (0,7 % verzus <0,1 %). Väčšina pacientok, ktoré užívali exemestan a mali žalúdočný vred, dostávala súbežnú liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo mala predchádzajúcu anamnézu užívania týchto liekov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uskutočnili sa klinické štúdie s exemestanom v množstve až do 800 mg podaných v jednorazovej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg podávaných denne postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníka; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a prísny dohľad nad pacientkou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, Inhibítory aromatázy, ATC kód: L02BG06.

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (>90 %) pri dávke 10 až 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukovala o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestan nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita ohľadom ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Dokonca aj pri nízkych dávkach boli pozorované mierne, od dávky nezávislé zvýšenia sérových hladín LH a FSH: tento účinok sa však v tejto farmakologickej skupine očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do skupiny, kde sa 3 až 2 roky podával exemestan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestan znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p=0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, pokiaľ ide o DFS, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p=0,04158).

V populácii celej štúdie sa pozoroval u exemestanu trend zlepšenia celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p=0,07362), čo predstavuje 15% zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23% zníženie rizika úmrtia (miera rizika celkového prežívania 0,77; test Wald chi-square: p=0,0069) sa u exemestanu v porovnaní s tamoxifénom pozorovalo pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov (t.j. ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa liečebného zámeru – intention to treat population, ITT) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Cieľ Populácia	exemestan počet udalostí/N (%)	tamoxifén počet udalostí/N (%)	miera rizika (95 % CI)	p-hodnota*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	354/2352 (15,1 %)	453/2372 (19,1 %)	0,76 (0,67‑0,88)	0,00015
Pacientky s ER+	289/2023 (14,3 %)	370/2021 (18,3 %)	0,75 (0,65‑0,88)	0,00030
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	20/2352 (0,9 %)	35/2372 (1,5 %)	0,57 (0,33‑0,99)	0,04158
Pacientky s ER+	18/2023 (0,9 %)	33/2021 (1,6 %)	0,54 (0,30‑0,95)	0,03048
Prežívanie bez karcinómu prsníka b'
Všetky pacientky	289/2352 (12,3 %)	373/2372 (15,7 %)	0,76 (0,65‑0,89)	0,00041
Pacientky s ER+	232/2023 (11,5 %)	305/2021 (15,1 %)	0,73 (0,62‑0,87)	0,00038
Prežívanie bez vzdialenej recidívy c
Všetky pacientky	248/2352 (10,5 %)	297/2372 (12,5 %)	0,83 (0,70‑0,98)	0,02621
Pacientky s ER+	194/2023 (9,6 %)	242/2021 (12,0 %)	0,78 (0,65‑0,95)	0,01123
Celkové prežívanie d
Všetky pacientky	222/2352 (9,4 %)	262/2372 (11,0 %)	0,85 (0,71‑1,02)	0,07362
Pacientky s ER+	178/2023 (8,8 %)	211/2021 (10,4 %)	0,84 (0,68‑1,02)	0,07569

^* Log-rank test; pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi ER+;
^a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;
^b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi alebo receptormi s neznámym statusom bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p=0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17% zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2 až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii incidencia nečakaných zlomenín vyhodnocovaná počas obdobia 30 mesiacov liečby bola vyššia u pacientok liečených exemestanom ako u pacientok liečených tamoxifénom (4,5 % a 3,3 %, čomu prislúcha p=0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby medián zmenšenia hrúbky endometria u pacientok liečených exemestanom bol 33 %, zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná zmena. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby v štúdii sa vrátilo do normálneho stavu (<5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako liečba prvej línie pri pokročilom ochorení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Po perorálnom podaní sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan neočakávaným spôsobom neakumuluje.

Metabolizmus a vylučovanie
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom CYP 3A4 izoenzýmu a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu je cca 500 l/h, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní..
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodná zlúčenina.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. ¹⁴C-značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok
Vek: Medzi vekom a systémovou expozíciou exemestanu sa nepozorovala žiadna signifikantná korelácia.

Renálna insuficiencia: U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu £30 ml/min) bola systémová expozícia exemestanu 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná úprava dávkovania.

Hepatálna insuficiencia: U pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene je expozícia exemestanu 2 až 3-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie
Výsledky z toxikologických štúdií s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné pohlavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu. Iné toxikologické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálny nervový systém) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, čo svedčí o malom význame z hľadiska klinického použitia.

Mutagenita
Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), v bunkách V79 čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch ani v teste myšacích mikronukleov. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia
Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinám podobným tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nedokázala.

Karcinogenita
V dvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu predčasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento výsledok pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u človeka. Ani jeden z týchto pozorovaných javov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
manitol
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
hypromelóza E5
polysorbát 80
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza 6cp (E464)
makrogol (400)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Escepranu 25 mg sú balené v bielych nepriehľadných PVC/PVDC-Al blistroch.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100 a 120 tabliet v blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0360/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02.06.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2014