ERLOTINIB KRKA 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x100 mg (blis.OPA/Al/PVC/papier/Al)

negatívnych výsledkov vyšetrenia z krvnej plazmy.

Fajčiari
Súčasným fajčiarom sa má odporúčať, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. Stupeň zníženia je pravdepodobne klinicky významný (pozri časti 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiálna choroba pľúc
U pacientov, ktorí dostávali erlotinib na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), karcinómu pankreasu alebo iných pokročilých solídnych karcinómov boli hlásené prípady podobné intersticiálnej chorobe pľúc (ILD), vrátane smrteľných prípadov. V pivotnej štúdii BR.21 u NSCLC bol výskyt ILD (0,8 %) rovnaký v oboch skupinách, v tej, ktorá dostávala placebo, ako aj v skupine, ktorá dostávala erlotinib. Pri metaanalýzach NSCLC v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (s výnimkou štúdií fázy I a fázy II s jedným ramenom liečby, vzhľadom na chýbajúcu kontrolnú skupinu) bol výskyt prípadov podobných ILD u pacientov liečených erlotinibom 0,9 %, v porovnaní s 0,4 % u pacientov v kontrolných ramenách. V štúdii karcinómu pankreasu v kombinácii s gemcitabínom bola incidencia prípadov podobných ILD 2,5 % v skupine liečenej erlotinibom plus gemcitabín oproti 0,4 % v skupine s placebom plus gemcitabín. Hlásené diagnózy u pacientov, u ktorých bolo podozrenie na prípady podobné ILD, zahŕňali pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, hypersenzitívnu pneumonitídu, intersticiálnu pneumóniu, intersticiálnu pľúcnu chorobu, obliteračnú bronchiolitídu, pľúcnu fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), alveolitídu a pľúcne infiltráty. Symptómy sa objavili o niekoľko dní až niekoľko mesiacov po začatí liečby erlotinibom. Časté boli priťažujúce alebo prispievajúce faktory ako napríklad súčasná alebo predchádzajúca chemoterapia, predchádzajúca rádioterapia, predchádzajúce ochorenie parenchýmu pľúc, metastatické ochorenie pľúc alebo pľúcne infekcie. Vyšší výskyt ILD (približne 5 % s úmrtnosťou 1,5 %) bol pozorovaný u pacientov v štúdiách uskutočnených v Japonsku.

U pacientov, u ktorých sa objavili akútne nové symptómy a/alebo progresívne nevysvetliteľné pľúcne symptómy, napríklad dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba erlotinibom sa má prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy.
Pacienti liečení súbežne erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Ak je diagnostikovaná ILD, liečba erlotinibom sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba, ak je to potrebné (pozri časť 4.8).

Hnačka, dehydratácia, elektrolytová nerovnováha a porucha funkcie obličiek
Približne u 50 % pacientov, ktorí dostávali erlotinib, sa vyskytla hnačka (vrátane veľmi zriedkavých prípadov s fatálnym následkom). Stredne silná alebo silná hnačka sa má liečiť napr. loperamidom. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie. V klinických štúdiách sa dávky znižovali postupne po 50 mg.

Postupné znižovanie dávok po 25 mg sa neskúmalo. V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, nevoľnosti, anorexie alebo vracania spojeného s dehydratáciou sa má liečba erlotinibom prerušiť a majú sa urobiť príslušné opatrenia na liečbu dehydratácie (pozri časť 4.8). Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie a renálneho zlyhania (vrátane fatálnych). Niektoré prípady boli následkom ťažkej dehydratácie spôsobenej hnačkou, vracaním a/alebo anorexiou, kým v iných prípadoch bola priťažujúca súbežná chemoterapia. V závažnejších alebo pretrvávajúcich prípadoch hnačky alebo v prípadoch vedúcich k dehydratácii, zvlášť u pacientov s priťažujúcimi rizikovými faktormi (najmä súbežná chemoterapia a iná liečba, symptómy alebo ochorenia alebo iné predispozície, vrátane pokročilého veku) sa má liečba erlotinibom prerušiť a majú sa urobiť vhodné opatrenia na intenzívnu intravenóznu rehydratáciu pacientov. Okrem toho sa má u pacientov s rizikom dehydratácie monitorovať funkcia obličiek a hladiny elektrolytov v sére, vrátane draslíka.

Hepatitída, porucha funkcie pečene
Počas užívania erlotinibu boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane fatálneho). Priťažujúce faktory boli už predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba. Preto sa u takýchto pacientov má zvážiť pravidelné vykonávanie testov funkcie pečene. Pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má podávanie erlotinibu prerušiť (pozri časť 4.8). Neodporúča sa podávať erlotinib pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene.

Gastrointestinálna perforácia
Pacienti užívajúci erlotinib majú zvýšené riziko vzniku gastrointestinálnej perforácie, ktorá sa pozorovala menej často (vrátane prípadov s fatálnym následkom). Vo zvýšenom riziku sú pacienti, ktorí súbežne s erlotinibom užívajú antiangiogénne liečivá, kortikosteroidy, NSAID a/alebo chemoterapiu na báze taxánov, alebo tí, ktorí mali v minulosti peptické vredy alebo divertikulózu. U pacientov, u ktorých vznikla gastrointestinálna perforácia, sa má podávanie erlotinibu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.8).

Pľuzgiere a exfoliatívne poruchy kože
Zaznamenané boli kožné ochorenia s tvorbou pľuzgierov a exfoliáciami, vrátane veľmi zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm/toxickú epidermálnu nekrolýzu, ktorá v niektorých prípadoch bola fatálna (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta objaví závažná pľuzgierovitá alebo exfoliatívna porucha kože, liečba erlotinibom sa má prerušiť alebo ukončiť. Pacienti s pľuzgierovitými a exfoliatívnymi kožnými ochoreniami sa majú vyšetriť na kožné infekcie a majú sa liečiť v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi.

Poruchy oka
Pacientov s prejavmi a príznakmi pripomínajúcimi keratitídu, ako akútnu alebo zhoršujúcu sa: zápal oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť očí a/alebo sčervenané oči, treba bezodkladne poslať oftalmológovi. Ak sa diagnóza ulceratívnej keratitídy potvrdí, liečba erlotinibom sa má prerušiť alebo ukončiť. Ak je keratitída diagnostikovaná, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko pokračovania liečby. Erlotinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou keratitídy, ulceratívnej keratitídy alebo závažného ochorenia „suché oko“. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikovým faktorom pre vznik keratitídy a tvorby vredov. Počas užívania erlotinibu boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady perforácie alebo ulcerácie rohovky (pozri časť 4.8).

Interakcie s inými liekmi
Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súbežnej liečbe týmito typmi liekov sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Iné formy interakcií
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu (GIT), ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2 a antacidá, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky erlotinibu pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú súbežne používať tieto kombinácie (pozri časť 4.5). Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby erlotinibom, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke erlotinibu.

Pomocné látky
Erlotinib Krka obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Erlotinib a iné CYP substráty
Erlotinib je silný inhibítor CYP1A1, stredne silný inhibítor CYP3A4 a CYP2C8, ako aj silný inhibítor glukuronidácie pôsobením UGT1A1 in vitro.
Fyziologický význam silnej inhibície CYP1A1 vzhľadom na veľmi obmedzenú expresiu CYP1A1 v ľudských tkanivách nie je známy.

Ak sa podával erlotinib súbežne s ciprofloxacínom, miernym inhibítorom CYP1A2, zvýšila sa expozícia erlotinibu [AUC] o 39 %, hoci v C_max sa nezistila štatisticky signifikantná zmena. Podobne, expozícia aktívnym metabolitom zvýšila AUC asi o 60 % a C_max asi o 48 %. Klinický význam tohto zvýšenia nebol stanovený. Keď sa kombinuje erlotinib s ciprofloxacínom alebo so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. s fluvoxamínom) je potrebná opatrnosť. Dávka erlotinibu sa môže znížiť, ak sa pozorujú nežiaduce reakcie v spojitosti s erlotinibom.

Predchádzajúce alebo súbežné podávanie erlotinibu neviedlo k zmenám klírens prototypických substrátov CYP3A4 midazolamu a erytromycínu, ale viedlo k zníženiu perorálnej biologickej dostupnosti midazolamu najviac o 24 %. V inej klinickej štúdii sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní erlotinib neovplyvňuje farmakokinetiku paklitaxelu, ktorý je substrátom CYP3A4/2C8. Významné interakcie s klírens ďalších CYP3A4 substrátov sú preto nepravdepodobné.

Inhibícia glukuronidácie môže vyvolať interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT1A1 a sú metabolizované výhradne touto cestou. U pacientov s nízkou expresiou UGT1A1 alebo s geneticky podmienenými poruchami glukuronidácie (napr. Gilbertova choroba) môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu v sére a musia sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

U ľudí sa erlotinib metabolizuje v pečeni pečeňovými cytochrómami, hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu teoreticky tiež prispieva mimopečeňový metabolizmus pomocou CYP3A4 v čreve, CYP1A1 v pľúcach a CYP1B1 v nádorovom tkanive. Potenciálne interakcie sa môžu vyskytnúť s liečivami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami alebo sú ich inhibítormi alebo induktormi.

Silné inhibítory aktivity CYP3A4 znižujú metabolizmus erlotinibu a zvyšujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s ketokonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne počas 5 dní), silným inhibítorom CYP3A4, viedlo k zvýšenej expozícii erlotinibu (86 % AUC a 69 % C_max). Preto je potrebná opatrnosť, keď sa kombinuje erlotinib so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. s azolovými antimykotikami (t.j. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), s inhibítormi proteáz, s erytromycínom alebo klaritromycínom. Ak je potrebné, má sa dávka erlotinibu znížiť, zvlášť ak sa pozoruje toxicita.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšujú metabolizmus erlotinibu a významne znižujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s rifampicínom (600 mg perorálne jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 69 % poklesu mediánu AUC erlotinibu. Pri súbežnom podaní rifampicínu a jednorazovej 450 mg dávky erlotinibu bola priemerná expozícia (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty nameranej po jednorazovom podaní 150 mg erlotinibu bez súbežného podania rifampicínu. Erlotinib sa preto nemá podávať súbežne s induktormi CYP3A4. U pacientov, ktorí potrebujú súbežnú liečbu erlotinibom a silným induktorom CYP3A4, ako je napríklad rifampicín, sa má zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg, pokiaľ sa pozorne monitoruje bezpečnosť (vrátane sledovania renálnych a pečeňových funkcií a hladín elektrolytov v sére). Ak je dávka dobre tolerovaná viac ako 2 týždne, môže sa uvažovať o ďalšom zvýšení dávky na 450 mg pri dôkladnom monitorovaní bezpečnosti. Znížená expozícia sa môže vyskytnúť aj v prípade ďalších induktorov, napr. fenytoínu, karbamazepínu, barbiturátov alebo v prípade ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Keď sa tieto lieky kombinujú s erlotinibom, treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Ak je možné, má sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia silného induktora aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarínové antikoagulanciá
U pacientov užívajúcich erlotinib boli hlásené interakcie s kumarínovými antikoagulanciami, vrátane warfarínu, vedúce k zvýšeniu hodnoty INR (International Normalized Ratio, medzinárodný normalizovaný pomer) a krvácavým stavom, ktoré boli v niektorých prípadoch fatálne. U pacientov, ktorí užívajú kumarínové antikoagulanciá, sa majú pravidelne sledovať zmeny protrombínového času alebo INR.

Erlotinib a statíny
Kombinovaná liečba erlotinibu so statínom môže zvýšiť potenciál pre statínom indukovanú myopatiu, vrátane rabdomyolýzy, ktorá bola zriedkavo pozorovaná.

Erlotinib a fajčiari
Výsledky farmakokinetickej interakčnej štúdie ukazujú významné zníženie AUC_inf 2,8-krát, C_max 1,5- krát a plazmatickej koncentrácie 9-krát za 24 hodín po podaní erlotinibu fajčiarom v porovnaní s nefajčiarmi. Preto sa má pacientom, ktorí stále fajčia, odporúčať, aby prestali fajčiť už pred začiatkom liečby erlotinibom, pretože inak môžu byť plazmatické koncentrácie znížené. Na základe údajov zo štúdie CURRENTS sa nepozoroval žiadny prínos vyššej dávky 300 mg erlotinibu v porovnaní s odporúčanou dávkou 150 mg u aktívnych fajčiarov. Bezpečnostné údaje boli porovnateľné medzi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u pacientov, ktorí dostávali vyššiu dávku erlotinibu, došlo k početnému zvýšeniu výskytu vyrážky, intersticiálnej choroby pľúc a hnačky (pozri časti 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibítory P-glykoproteínu
Erlotinib je substrátom pre transportér liečiva P-glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže viesť k pozmenenej distribúcii a/alebo pozmenenej eliminácii erlotinibu. Následky tejto interakcie napr. na CNS toxicitu neboli doteraz preukázané. V takýchto situáciách treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou.

Erlotinib a lieky, ktoré menia pH
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu (GI) môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Súbežné podanie erlotinibu s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy (IPP) znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 46 % a maximálnu koncentráciu [C_max] o 61 %. Nebola žiadna zmena v T_max alebo v polčase. Súbežné podanie erlotinibu s 300 mg ranitidínu, antagonista H2-receptora, znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 33 % a maximálnu koncentráciu [C_max] o 54 %. Zvyšovanie dávky erlotinibu pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Ale, keď bol erlotinib dávkovaný 2 hodiny pred alebo 10 hodín po ranitidíne 150 mg dvakrát denne, znížila sa expozícia erlotinibu [AUC] iba o 15 % a maximálna koncentrácia [C_max] iba o 17 % Účinok antacíd na absorpciu erlotinibu sa neskúmal, ale absorpcia môže byť porušená a môže viesť k nižším plazmatickým hladinám. Súhrnne, erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby erlotinibom, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke erlotinibu. Ak sa uvažuje o použití ranitidínu, má sa užívanie časovo prispôsobiť; t.j. erlotinib sa musí užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 10 hodín po dávke ranitidínu.

Erlotinib a gemcitabín
V štúdii fázy Ib neboli žiadne signifikantné účinky gemcitabínu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentráciu platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ku zvýšeniu celkového AUC_0-48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, jeho veľkosť sa nepovažuje za klinicky významnú. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny alebo paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.

Erlotinib a kapecitabín
Kapecitabín môže zvýšiť koncentráciu erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo ku štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu C_max pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.

Erlotinib a inhibítory proteazómu
Vzhľadom na mechanizmus účinku sa môže očakávať, že inhibítory proteazómu, vrátane bortezomibu, budú ovplyvňovať účinok inhibítorov EGFR, vrátane erlotinibu. Takéto ovplyvnenie je podporené obmedzeným množstvom klinických údajov a predklinickými štúdiami degradácie EGFR prostredníctvom proteazómu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní erlotinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadnu teratogenitu alebo abnormálny priebeh pôrodu. Avšak nepriaznivý účinok na graviditu sa nedá vylúčiť, keďže štúdie na potkanoch a králikoch preukázali zvýšenú embryo/fetálnu úmrtnosť (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.

Ženy v plodnom veku
Ženy v plodnom veku treba upozorniť, že pri užívaní erlotinibu nemajú otehotnieť. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv erlotinibu na tvorbu mlieka alebo na jeho prítomnosť v materskom mlieku. Vzhľadom na to, že riziko poškodenia dojčeného dieťaťa nie je známe, má sa matkám odporúčať, aby počas liečby Erlotinibom Krka a počas nasledujúcich minimálne 2 týždňov od jeho poslednej dávky nedojčili.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility. Avšak nežiaduci účinok na fertilitu sa nedá vylúčiť, keďže štúdie na zvieratách preukázali účinok na reprodukčné parametre (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnej schopnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Hodnotenie bezpečnosti erlotinibu vychádza z údajov zozbieraných od viac ako 1 500 pacientov liečených erlotinibom v monoterapii, minimálne jednou dávkou 150 mg a od viac ako 300 pacientov, ktorí dostávali erlotinib v kombinácii s gemcitabínom, v dávke 100 mg alebo 150 mg.

Výskyt nežiaducich reakcií na liek (adverse drug reactions, ADR) z klinických skúšaní s erlotinibom, v ktorých sa podával samostatne alebo v kombinácii s chemoterapiou boli zhrnuté podľa stupňa toxicity, na základe krítérií Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) a sú uvedené v tabuľke 1. Uvedené ADR boli hlásené u najmenej 10 % pacientov (v skupine s erlotinibom) a vyskytovali sa častejšie (≥ 3 %) u pacientov liečených erlotinibom než v ramene s porovnávacou liečbou. Ďalšie ADR, vrátane tých, ktoré boli zozbierané z iných štúdií, sú uvedené v tabuľke 2.

Nežiaduce reakcie na liek zozbierané z klinických skúšaní (tabuľka 1) sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Zodpovedajúce frekvencie výskytu pre každú nežiaducu reakciu na liek vychádzajú z nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín podľa frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (erlotinib podávaný v monoterapii)

Prvá línia liečby pacientov s EGFR mutáciami
V otvorenej, randomizovanej štúdii III. fázy ML20650 vykonanej u 154 pacientov bola bezpečnosť erlotinibu v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR hodnotená u 75 pacientov; u týchto pacientov neboli zaznamenané nové bezpečnostné signály.

Najčastejšie pozorovanými ADR u pacientov liečených erlotinibom v štúdii ML20650 boli vyrážka (80 %) a hnačka (57 %) rôzneho stupňa závažnosti, najčastejšie sa vyskytoval stupeň závažnosti 1/2, bez nutnosti lekárskeho zásahu. Vyrážky 3. stupňa závažnosti sa vyskytli u 9 % pacientov a hnačka 3. stupňa závažnosti u 4 % pacientov. Nezaznamenal sa žiaden výskyt vyrážky alebo hnačky 4. stupňa závažnosti. Výskyt vyrážky a hnačky viedol k ukončeniu liečby erlotinibom u 1 % pacientov. Úprava dávkovania (prerušenie alebo zníženie) z dôvodu vyrážky bola potrebná u 11 % pacientov a z dôvodu hnačky u 7 % pacientov.
Udržiavacia liečba
V ďalších dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách III. fázy BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) sa erlotinib podávala ako udržiavacia terapia po prvej línii chemoterapie. Tieto štúdie sa uskutočnili celkovo u 1 532 pacientov s pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým NSCLC po štandardnej chemoterapii na báze platiny v prvej línii, pričom sa neodhalili žiadne nové bezpečnostné signály.
Najčastejšie ADR pozorované u pacientov liečených erlotinibom v štúdiách BO18192 a BO25460 boli vyrážka (BO18192: všetky stupne u 49,2 % a 3. stupeň závažnosti u 6,0 % pacientov; BO25460: všetky stupne u 39,4 % a 3. stupeň závažnosti u 5,0 % pacientov) a hnačka (BO18192: všetky stupne u 20,3 % pacientov, 3. stupeň u 1,8 % pacientov; BO25460: všetky stupne u 24,2 % pacientov, 3. stupeň: 2,5 % pacientov). V žiadnej zo štúdií sa nezaznamenal výskyt vyrážky alebo hnačky 4. stupňa závažnosti. V štúdii BO18192 viedla vyrážka k ukončeniu liečby erlotinibom u 1 % pacientov, výskyt hnačky mal za následok ukončenie liečby erlotinibom u < 1 % pacientov, kým v štúdii BO25460 kvôli vyrážke alebo hnačke neukončil liečbu žiadny pacient. V štúdii BO18192 bola potrebná úprava dávkovania (prerušenie alebo zníženie) z dôvodu vyrážky u 8,3 % pacientov, z dôvodu hnačky u 3 % pacientov a v štúdii BO25460 to bolo z dôvodu vyrážky u 5,6 % pacientov a u 2,8 % pacientov z dôvodu hnačky.

Druhá a ďalšie línie liečby
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (BR.21; erlotinib sa podával v druhej línii liečby), najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %). Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala lekársky zásah. U pacientov liečených erlotinibom sa vyskytli vyrážky 3/4 stupňa u 9 % a hnačka u 6 % pacientov a každá z týchto nežiaducich reakcií viedla k ukončeniu štúdie u 1 % pacientov. Zníženie dávky kvôli vyrážkam bolo potrebné u 6 % a kvôli hnačke u 1 % pacientov.

V štúdii BR.21 sa zistil medián časového obdobia do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového obdobia do výskytu hnačky 12 dní.

Vo všeobecnosti sa kožné zmeny prejavujú ako mierna až stredne ťažká erytematózna alebo papulopustulárna vyrážka, ktorá sa môže objaviť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sú vystavení slnku, sa odporúča ochranné oblečenie a/alebo použitie krémov chrániacich pred slnkom (s obsahom minerálov).

Karcinóm pankreasu (erlotinib podávaný súbežne s gemcitabínom)
Najčastejšie nežiaduce reakcie v pivotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib 100 mg plus gemcitabín boli únava, vyrážka a hnačka. V ramene liečby erlotinib plus gemcitabín boli u 5 % pacientov hlásené vyrážky 3/4 stupňa a hnačka. Medián času do výskytu vyrážky bol 10 dní a do výskytu hnačky 15 dní. Vyrážka a hnačka mali za následok zníženie dávky u 2 % pacientov a ukončenie liečby v štúdii do 1 % pacientov, ktorí dostávali erlotinib plus gemcitabín.

Tabuľka 1: ADR vyskytujúce sa u ≥ 10 % pacientov v štúdiách BR.21 (liečených erlotinibom) a PA.3 (liečených erlotinibom plus gemcitabínom) a ADR vyskytujúce sa častejšie (≥ 3 %) ako pri placebe v štúdiách BR. 21 (liečených erlotinibom) a PA.3 (liečba erlotinib plus gemcitabín)

	erlotinib (BR.21) N = 485			erlotinib (PA.3) N = 259			Kategória frekvencie najvyššieho výskytu
Stupeň podľa NCI-CTC	Akýkoľvek stupeň	3	4	Akýkoľvek stupeň	3	4
Preferovaný termín podľa MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infekcie a nákazy Infekcia*	24	4	0	31	3	<1	veľmi časté
Poruchy metabolizmu a výživy Anorexia Pokles telesnej hmotnosti	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	- 0	veľmi časté veľmi časté
Poruchy oka Suchá keratokonjunktivitída Konjunktivitída	12 12	0 <1	0 0	- -	- -	- -	veľmi časté veľmi časté
Psychické poruchy Depresia	-	-	-	19	2	0	veľmi časté
Poruchy nervového systému Neuropatia Bolesť hlavy	- -	- -	- -	13 15	1 <1	<1 0	veľmi časté veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe Kašeľ	41 33	17 4	11 0	- 16	- 0	- 0	veľmi časté veľmi časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka** Nauzea Vracanie Stomatitída Abdominálna bolesť Dyspepsia Plynatosť	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 <1 2 - -	<1 0 <1 0 <1 - -	48 - - 22 - 17 13	5 - - <1 - <1 0	<1 - - 0 - 0 0	veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Vyrážka*** Pruritus Suchá koža Alopécia	75 13 12 -	8 <1 0 -	<1 0 0 -	69 - - 14	5 - - 0	0 - - 0	veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Únava Pyrexia Stuhnutosť	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3 0	2 0 0	veľmi časté  veľmi časté  veľmi časté

*Závažné infekcie, s neutropéniou alebo bez neutropénie, zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek.
***Vyrážka zahŕňa akneformnú dermatitídu
- zodpovedá percentám pod hranicou

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií (ADR) podľa kategórií frekvencie výskytu:

Orgánový systém	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé rare
		(≥1/100až	(≥1/1 000 až	(≥1/10 000	(<1/10 000)
	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	až
				<1/1 000)
Poruchy oka		-Keratitída -Konjunktivitída1	-zmeny mihalníc2		-Koreneálne perforácie -Koreneálne ulcerácie -Uveitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		-Epistaxa	-Intersticiálna choroba pľúc (ILD)3
Poruchy gastrointestinálne-ho traktu	-Hnačka7	-Krvácanie do gastrointesti-nálneho traktu7	-Gastro- intestinálne perforácie7
Poruchy pečene a žlčových ciest	-Neobvyklé výsledky testov funkcie pečene5			-Zlyhanie pečene6
Poruchy kože a podkožného tkaniva	-Vyrážka	-Alopécia -Suchá koža1 -Paronychia -Folikulitída -Akné/ akneiformná dermatitída -Kožné trhliny	-Hirzutizmus -Zmeny obočia -Lámavosť a strata nechtov -Mierne kožné reakcie ako hyper- pigmentácia	-Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyze-stézie	-Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza7
Poruchy obličiek a močových ciest		-Renálna insuficiencia	-Nefritída1 -Proteinúria1

¹ V klinickej štúdii PA.3.
² Vrátane dovnútra rastúcich mihalníc, nadmerného rastu a zhustnutia mihalníc.
³ Vrátane smrteľných prípadov u pacientov užívajúcich erlotinib na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc alebo iných pokročilých solídnych karcinómov (pozri časť 4.4). Vyššia incidencia bola pozorovaná u pacientov v Japonsku (pozri časť 4.4).
⁴ V klinických štúdiách sa niektoré prípady dávali do súvislosti so súbežným podávaním warfarínu a niektoré so súbežným podávaním NSAID (pozri časť 4.5).
⁵ Vrátane zvýšených hladín alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubínu). Tieto poruchy boli veľmi časté v klinickej štúdii PA.3 a časté v klinickej štúdii BR.21. Prípady boli prevažne mierne až stredne závažné a vyskytovali sa prechodne alebo v súvislosti s metastázami do pečene.
⁶ Vrátane fatálnych prípadov. Priťažujúcimi faktormi boli už existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba (pozri časť 4.4).
⁷ Vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Jednotlivé perorálne dávky erlotinibu až do 1 000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a až do 1 600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce reakcie, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz.

Liečba
Pri podozrení na predávkovanie sa má erlotinib prestať užívať a má sa začať symptomatická liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE03

Mechanizmus účinku
Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib efektívne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V predklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývinu buniek a/alebo k usmrteniu buniek.

EGFR mutácie môžu viesť ku konštitučnej aktivácii antiapoptotickej a proliferačnej signálnej dráhy. Vysoká účinnosť erlotinibu na blokádu signalizácie sprostredkovanej EGFF u týchto nádorov, s prítomnou mutáciou EGFR, je spôsobený tesnou väzbou erlotinibu do väzbového miesta pre ATP v mutovanej kinázovej doméne EGFR. Dôsledkom blokády kaskády signalizácie je zastavená proliferácia buniek a je indukovaná bunková smrť cez intrinzickú apoptotickú dráhu. Regresia nádorov bola pozorovaná na myšacích modeloch so zosilnenou expresiou tejto aktivujúcej mutácie EGFR.

Klinická účinnosť

Liečba prvej línie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii)

Účinnosť erlotinibu v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR bola sledovaná v otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní fázy III (ML20650, EURTAC). Táto štúdia bola vykonaná u pacientov kaukazkého typu s metastatickým alebo lokálne pokročilým NSCLC (štádium IIIB a IV), ktorí predtým nedostali chemoterapiu alebo akúkoľvek systémovú protinádorovú terapiu na svoje pokročilé štádium choroby a ktorí mali mutácie EGFR v oblasti tyrozínkinázy (delécia exónu 19 alebo mutácia exónu 21). Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie erlotinibu 150 mg denne alebo na najviac 4 cykly chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo skúšajúcim hodnotené prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka pre PFS hodnotené skúšajúcim v klinickom skúšaní ML20650 (EURTAC) (dátum ukončenia zhromažďovania údajov: apríl 2012)



pomer rizík (HR) = 0,34 (95 % IS: 0,23 až 0,49); log-rank p < 0,0001; Erlotinib n = 86; Medián PFS: 10,4 mesiacov; Chemoterapia: n = 87; Medián PFS: 5,1 mesiacov; Mesiace od začiatku liečby (Months since Treatm.); počet osôb v riziku (n at risk); CHEMOTERAPIA (CHEMOTHERAPY), ERLOTINIB; Randomizovaná liečba (Randomized treatment)

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu oproti chemoterapii v klinickom skúšaní ML20650 (EURTAC)

		Erlotinib	Chemo-terapia	Pomer rizík (95 % IS)	p‑hodnota
Vopred plánovaná priebežná analýza (vykonaná po získaní 35 % údajov potrebných na analýzu celkového prežívania) (n = 153) Uzávierka údajov: august 2010		n = 77	n = 76
	Primárny cieľový ukazovateľ: prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS, medián v mesiacoch)* Hodnotené skúšajúcim lekárom** Nezávislé hodnotenie**	9,4 10,4	5,2 5,4	0,42 [0,27 ‑ 0,64] 0,47 [0,27 ‑ 0,78]	p < 0,0001 p = 0,003
	Výskyt najlepšej celkovej odpovede na liečbu (CR/PR)	54,5 %	10,5 %		p < 0,0001
	Celkové prežívanie (OS) (mesiace)	22,9	18,8	0,80 [0,47 ‑ 1,37]	p = 0,4170
Exploračná analýza (vykonaná po získaní 40 % údajov potrebných na analýzu celkového prežívania) (n = 173) Uzávierka údajov: január 2011		n = 86	n = 87
	PFS (medián v mesiacoch), hodnotené skúšajúcim lekárom	9,7	5,2	0,37 [0,27 ‑ 0,54]	p < 0,0001
	Výskyt najlepšej celkovej odpovede na liečbu (CR/PR)	58,1 %	14,9 %		p < 0,0001
	OS (mesiace)	19,3	19,5	1,04 [0,65 ‑ 1,68]	p = 0,8702
Aktualizovaná analýza (vykonaná po získaní 62 % údajov potrebných na analýzu celkového prežívania) (n = 173) Uzávierka údajov: apríl 2012		n = 86	n = 87
	PFS (medián v mesiacoch)	10,4	5,1	0,34 [0,23 ‑ 0,49]	p < 0,0001
	OS*** (mesiace)	22,9	20,8	0,93 [0,64 ‑ 1,36]	p = 0,7149

CR=kompletná odpoveď; PR=parciálna odpoveď
* Pozorovalo sa 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia
** Pomer celkovej zhody medzi hodnotením skúšajúcim a nezávislým posúdením bol 70%
*** Vysoký výskyt prekrížení bol pozorovaný u 82 % pacientov v skupine s chemoterapiou, ktorí následne dostávali liečbu inhibítorom tyrozínkinázy EGFR a dvom z týchto pacientov bol následne podávaný erlotinib.

Udržiavacia liečba NSCLC po prvej línii chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii)
Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu ako udržiavacej liečby po prvej línii chemoterapie pri NSCLC boli skúmané v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (BO18192, SATURN). Táto štúdia sa uskutočnila s účasťou 889 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, u ktorých sa nezaznamenala progresia po 4 cykloch chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg alebo placebo raz denne až do progresie ochorenia. Primárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali u všetkých pacientov prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami boli dobre vyvážené východiskové demografické ukazovatele a charakteristiky choroby. Do danej štúdie neboli zaradení pacienti s ECOG PS > 1, významnými pečeňovými alebo obličkovými komorbiditami.

V tejto štúdii sa v celkovej sledovanej populácii pacientov preukázal prínos v primárnom cieľovom parametri PFS (HR= 0,71 p< 0,0001) a v sekundárnom cieľovom parametri OS (HR= 0,81 p=0,0088). Napriek tomu bol najväčší prínos pozorovaný v preddefinovaných exploratívnych analýzach u pacientov s aktivujúcimi mutáciami EGFR (n=49), kde sa preukázal podstatný prínos PFS (HR=0,10; 95% IS; 0,04 až 0,25; p<0,0001) a pomer rizika (HR) celkového prežívania 0,83 (95% IS; 0,34 až 2,02). 67 % pacientov s placebom v podskupine s aktivujúcimi mutáciami EGFR dostalo druhú alebo ďalšiu líniu liečby s EGFR-TKI.

Štúdia BO25460 (IUNO) sa uskutočnila u 643 pacientov s pokročilým NSCLC, ktorých tumor neobsahoval aktivujúcu mutáciu EGFR (delécia exónu 19 alebo mutácia L858R na exóne 21), a u ktorých nenastala progresia ochorenia po 4 cykloch chemoterapie na báze platiny.

Cieľom štúdie bolo porovnať celkové prežívanie v prvej línii udržiavacej liečby s erlotinibom voči erlotinibu podávanému v čase progresie ochorenia. Štúdia nedosiahla svoj primárny cieľový ukazovateľ. OS pri erlotinibe v prvej línii udržiavacej liečby nebolo vyššie ako pri erlotinibe v druhej línii liečby u pacientov, ktorých tumor bol bez mutácií aktivujúcich EGFR (HR= 1,02; 95 % IS; 0,85 až 1,22; p=0,82). Sekundárny cieľový ukazovateľ PFS nepreukázal rozdiel medzi erlotinibom a placebom v udržiavacej liečbe (HR=0,94; 95 % IS; 0,80 až 1,11; p=0,48).

Na základe údajov zo štúdie BO25460 (IUNO) sa použitie erlotinibu neodporúča v prvej línii udržiavacej liečby u pacientov bez aktivujúcich mutácií EGFR.

Liečba NSCLC po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii)
Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu v druhej/tretej línii liečby bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg raz denne a do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo. Koncové ukazovatele štúdie zahŕňali celkové prežívanie, prežívanie bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dušnosť a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie.'

Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách dobre vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový stav výkonnosti (PS) 2 podľa ECOG a 9 % pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93% zo všetkých pacientov v skupine s erlotinibom a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s erlotinibom a 37 % pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi.

Upravený pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95 % IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2 % v skupine liečenej erlotinibom a 21,5 % v skupine, ktorá dostávala placebo. Medián celkového prežívania v skupine liečenej erlotinibom bol 6,7 mesiacov (95 % IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95 % IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom.

Účinok na celkové prežívanie sa skúmal v rôznych podskupinách pacientov. Účinok erlotinibu na celkové prežívanie bol podobný u pacientov s východiskovým stavom výkonnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95 % IS 0,6-1,0) alebo 0-1 (HR = 0,73, 95 % IS 0,6-0,9), u mužov (HR = 0,76, 95 % IS 0,6-0,9) alebo žien (HR = 0,80, 95 % IS 0,6-1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, 95 % IS 0,6- 0,9) alebo starších pacientov (HR = 0,79, 95 % IS 0,6-1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, 95 % IS 0,6-1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, 95 % IS 0,6-1,0), u pacientov kaukazského (HR = 0,79, 95 % IS 0,6-1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, 95 % IS 0,4-1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR = 0,71, 95 % IS 0,6-0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, 95 % IS 0,5-0,9), ale nie u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, 95 % IS 0,7-1,5), u pacientov s ochorením v štádiu IV pri diagnóze (HR = 0,92, 95 % IS 0,7-1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV pri diagnóze (HR = 0,65, 95 % IS 0,5- 0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší prínos z liečby erlotinibom (HR pre prežívanie = 0,42, 95 % IS 0,28-0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, 95 % IS 0,71-1,05).
U 45 % pacientov so známou expresiou EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (95 % IS 0,49-0,94) u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (95 % IS 0,63-1,36) u pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu a definovaním EGFR-negativity menej ako 10 % sfarbených nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámou expresiou EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (95 % IS 0,61-0,98).

Medián PFS bol 9,7 týždňov v skupine liečenej erlotinibom (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov) v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS ; 7,9 až 8,1 týždňov).

Výskyt objektívnej odpovede podľa kritérií RECIST bol v skupine liečenej erlotinibom 8,9 % (95 % IS; 6,4 až 12,0). Prvých 330 pacientov bolo hodnotených centrálne (liečebná odpoveď 6,2 %); 401 pacientov bolo hodnotených skúšajúcimi (liečebná odpoveď 11,2 %).
Medián doby trvania odpovede bol 34,3 týždňov, v rozsahu hodnôt od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podiel pacientov, u ktorých sa prejavila úplná odpoveď na liečbu, čiastočná odpoveď na liečbu alebo sa ochorenie stabilizovalo, bol 44,0 % v skupine liečenej erlotinibom oproti 27,5 % v skupine s placebom (p = 0,004).

Prínos erlotinibu vzhľadom na prežívanie sa pozoroval aj u pacientov, ktorí nedosiahli objektívnu odpoveď karcinómu na liečbu (na základe RECIST). Dosvedčuje to miera rizika úmrtia 0,82 (95 % IS, 0,68-0,99) u pacientov, ktorých najlepšou odpoveďou bola stabilizácia ochorenia alebo progresia ochorenia.

Podávanie erlotinibu viedlo k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantne predĺženej doby do zhoršenia kašľa, dušnosti a bolesti oproti placebu.

V dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii III. fázy (MO22162, CURRENTS), v ktorej sa porovnávali dve dávky erlotinibu (300 mg voči 150 mg) u súčasných fajčiarov (priemerne 38 balení cigariet ročne) s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC v druhej línii liečby, po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie, nepreukázala dávka 300 mg erlotinibu prínos v PFS, v porovnaní s odporúčanou dávkou (7,00 voči 6,86 týždňa v uvedenom poradí).

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti boli v súlade s primárnym koncovým ukazovateľom a u pacientov liečených erlotinibom 300 mg a 150 mg denne sa nezistil žiadny rozdiel v OS (HR 1,03, 95 % IS 0,80 až 1,32). Bezpečnostné údaje boli porovnateľné medzi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u pacientov, ktorí dostávali vyššiu dávku erlotinibu, došlo k početnému zvýšeniu výskytu vyrážky, intersticiálnej choroby pľúc a hnačky. Na základe údajov zo štúdie CURRENTS sa nepozoroval žiadny dôkaz o prínose vyššej dávky erlotinibu 300 mg v porovnaní s odporúčanou dávkou 150 mg u aktívnych fajčiarov.

Pacienti neboli do tejto štúdie zaraďovaní podľa stavu EGFR mutácií. Pozri časti 4.2, 4.4 ,4.5 a 5.2.

Karcinóm pankreasu (erlotinib podávaný súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3)
Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu v kombinácii s gemcitabínom v prvej línii liečby bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie erlotinibu alebo placeba jedenkrát denne pri pokračovaní režimu s gemcitabínom i.v. (1 000 mg/m² , Cyklus 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 pri 8 týždňovom cykle, Cyklus 2 a nasledujúce cykly – dni 1, 8 a 15 pri 4-týždňovom cykle [schválené dávkovanie a režim pre karcinóm pankreasu, pozri SPC gemcitabínu]). Erlotinib alebo placebo sa užívali perorálne jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie.

Vstupné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli podobné medzi obidvoma liečebnými skupinami, erlotinib 100 mg plus gemcitabín alebo placebo plus gemcitabín, okrem mierne väčšieho počtu žien v skupine s erlotinibom/gemcitabínom v porovnaní so skupinou s placebom/gemcitabínom:

Východiskové hodnoty	Erlotinib	Placebo
Ženy	51 %	44 %
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) = 0	31 %	32 %
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) = 1	51 %	51 %
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) = 2	17 %	17 %
Metastatická choroba na začiatku štúdie	77 %	76 %

Prežívanie v populácii pacientov s liečebným zámerom “intent-to-treat“ bolo hodnotené na základe ďalších kontrolných údajov o prežívaní. Výsledky sú uvedené v tabuľke nižšie (výsledky pre skupinu pacientov s metastázami a lokálne pokročilou chorobou sú odvodené z exploratórnej analýzy podskupín).

Výsledný ukazovateľ	Erlotinib (mesiace)	Placebo(mesiace)	D(mesiace)	IS - D	HR	IS - HR	p-hodnota
Celková populácia
Medián celkového prežívania	6,4	6,0	0,41	-0,54-1,64	0,82	0,69-0,98	0,028
Priemerná dĺžka celkového prežívania	8,8	7,6	1,16	-0,05-2,34
Populácia pacientov s metastázami
Medián celkového prežívania	5,9	5,1	0,87	-0,26-1,56	0,80	0,66-0,98	0,029
Priemerná dĺžka celkového prežívania	8,1	6,7	1,43	0,17-2,66
Populácia pacientov s lokálne pokročilou chorobou
Medián celkového prežívania	8,5	8,2	0,36	-2,43-2,96	0,93	0,65-1,35	0,713
Priemerná dĺžka celkového prežívania	10,7	10,5	0,19	-2,43-2,69

Overall survival – all patients – Celkové prežívanie – všetci pacienti; Survival probability – pravdepodobnosť prežívania; Survival (months) – prežívanie (mesiace); HR – pomer rizík; CI – interval spoľahlivosti; Median OS – medián celkového prežívania; months - mesiaca


Overall survival – patients with distant metastases – Celkové prežívanie – pacienti so vzdialenými metastázami; Survival probability – pravdepodobnosť prežívania; Survival (months) – prežívanie (mesiace); HR – pomer rizík; CI – interval spoľahlivosti; Median OS – medián celkového prežívania; months - mesiaca

V “post-hoc“ analýze, pacienti s priaznivým klinickým stavom na začiatku štúdie (nízka intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrý výkonnostný stav) môžu mať väčší prínos z liečby erlotinibom. Prínos je väčšinou ovplyvnený prítomnosťou nízkeho skóre intenzity bolesti.

V “post-hoc“ analýze, pacienti, ktorí užívali erlotinib, u ktorých sa vyvinula vyrážka, mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa vyrážka nevyvinula (medián celkového prežívania 7,2 mesiaca oproti 5 mesiacom, HR: 0,61). U 90 % pacientov, ktorí užívali erlotinib, sa vyrážka vyvinula počas prvých 44 dní. Medián času do výskytu vyrážky bol 10 dní.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s erlotinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri indikáciách nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) a karcinómu pankreasu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Maximálne hladiny erlotinibu v plazme sa dosiahnu približne za 4 hodiny po perorálnom podaní. V štúdii uskutočnenej so zdravými dobrovoľníkmi sa získal odhad absolútnej biologickej dostupnosti 59 %. Expozícia po perorálnej dávke môže byť zvýšená jedlom.

Distribúcia
Erlotinib má priemerný zdanlivý distribučný objem 232 l a distribuuje sa do ľudského nádorového tkaniva. V jednej štúdii 4 pacienti (3 s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc [NSCLC] a 1 s karcinómom hrtanu) dostávali 150 mg erlotinibu denne v perorálnych dávkach, pričom vo vzorkách karcinómu získaných chirurgickým odstránením v 9. deň liečby sa zistili koncentrácie erlotinibu v karcinóme priemerne 1 185 ng/g tkaniva. To zodpovedá celkovému priemeru 63 % (rozsah 5-161 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Primárne aktívne metabolity boli v karcinóme prítomné v priemerných koncentráciách 160 ng/g tkaniva, čo zodpovedá celkovému priemeru 113 % (rozsah 88-130 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Väzba na plazmatické proteíny je približne 95 %. Erlotinib sa viaže na sérový albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG).

Biotransformácia
Erlotinib sa u ľudí metabolizuje v pečeni pomocou pečeňových cytochrómov, v prvom rade pomocou CYP3A4 a v menšej miere pomocou CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu potenciálne prispieva mimopečeňový metabolizmus prostredníctvom CYP3A4 v čreve, prostredníctvom CYP1A1 v pľúcach a prostredníctvom 1B1 v nádorovom tkanive.

Sú identifikované tri hlavné metabolické cesty: 1) O-demetylácia jedného alebo dvoch bočných reťazcov a následná oxidácia karboxylových kyselín; 2) oxidácia acetylénovej časti s následnou hydrolýzou na arylkarboxylové kyseliny; a 3) aromatická hydroxylácia fenyl-acetylénovej časti. Primárne metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vytvorené O-demetyláciou jedného z bočných reťazcov mali porovnateľnú účinnosť ako erlotinib v predklinických skúškach in vitro a v nádorových modeloch in vivo. Sú prítomné v plazme v hladinách <10 % erlotinibu a vykazujú podobnú farmakokinetiku ako erlotinib.

Eliminácia
Erlotinib sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov stolicou (>90 %), obličkami sa z perorálnej dávky vylučuje iba malé množstvo (približne 9 %). Menej ako 2 % perorálne podanej dávky sa vylúči vo forme pôvodnej zlúčeniny. Populačná farmakokinetická analýza uskutočnená u 591 pacientov, ktorí dostávali len erlotinib, dokázala priemerný zdanlivý klírens 4,47 l/h s mediánom eliminačného polčasu 36,2 hodín. Preto je možné očakávať dosiahnutie plazmatickej koncentrácie v rovnovážnom stave po približne 7 až 8 dňoch.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval klinicky významný vzťah medzi predpokladaným zdanlivým klírens a vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím a etnickou príslušnosťou pacienta. Faktory pacienta, ktoré korelujú s farmakokinetikou erlotinibu, sú sérový celkový bilirubín, AAG a súčasné fajčenie. Zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu a koncentrácie AAG boli spojené so zníženým klírens erlotinibu. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Avšak fajčiari mali zvýšenú rýchlosť klírensu erlotinibu. Dokázalo sa to vo farmakokinetickej štúdii u nefajčiarov a súčasných zdravých fajčiarov, ktorí dostávali jednu perorálnu dávku erlotinibu 150 mg. Geometrický priemer C_max bol 1 056 ng/ml u nefajčiarov a 689 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom pre fajčiarov ku nefajčiarom 65,2 % (95 % IS: 44,4 ku 95,9; p=0,031). Geometrický priemer AUC_0-inf bol 18 726 ng•h/ml u nefajčiarov a 6 718 ng•h/ml u fajčiarov s priemerným pomerom 35,9 % (95 % IS: 23,7 ku 54,3; p<0,0001). Geometrický priemer C_24h bol 288 ng/ml u nefajčiarov a 34,8 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom 12,1 % (95 % IS: 4,82 ku 30,2; p=0,0001).
V pivotnej NSCLC štúdii fázy III u súčasných fajčiarov dosiahol erlotinib rovnovážny stav minimálnej hladiny v plazme pri koncentrácii 0,65 µg/ml (n=16), ktorá bola približne 2-krát nižšia ako u bývalých fajčiarov alebo u pacientov, ktorí nikdy nefajčili (1,28 µg/ml, n=108). Tento účinok bol sprevádzaný 24 % zvýšením zdanlivého plazmatického klírens erlotinibu. V štúdii fázy I, kde sa zvyšovala dávka u pacientov, súčasných fajčiarov, s NSCLC, farmakokinetické analýzy v rovnovážnom stave ukazovali na dávke úmerné zvýšenie expozície erlotinibu, keď sa dávka erlotinibu zvýšila zo 150 mg na maximálne tolerovanú dávku 300 mg. Rovnovážny stav minimálnej koncentrácie v plazme pri dávke 300 mg u súčasných fajčiarov bol v tejto štúdii 1,22 µg/ml (n=17). Pozri časti 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základe výsledkov farmakokinetických štúdií sa má súčasným fajčiarom odporúčať prestať fajčiť počas užívania erlotinibu, inak môžu byť znížené plazmatické koncentrácie.

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdá, že prítomnosť opioidov zvyšuje expozíciu erlotinibu približne o 11 %.

Druhá populačná farmakokinetická analýza zahŕňala údaje o erlotinibe od 204 pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib plus gemcitabín. Táto analýza ukázala, že kovarianty ovplyvňujúce klírens erlotinibu u pacientov zo štúdie pankreasu, boli veľmi podobné predchádzajúcej farmakokinetickej analýze s jedným liekom. Nezistili sa žiadne nové kovariantné účinky. Súbežné podanie gemcitabínu nemalo žiadny účinok na klírens erlotinibu v plazme.

Porucha funkcie obličiek
Erlotinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo veľkej miere obličkami, do moču sa vylúči menej ako 9 % jednotlivej dávky. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil žiadny klinicky významný vzťah medzi klírens erlotinibu a klírens kreatinínu, ale nie sú k dispozícii údaje pre pacientov s klírens kreatinínu < 15 ml/min.

Porucha funkcie pečene
Erlotinib sa eliminuje najmä pečeňou. U pacientov so solídnymi nádormi a s miernou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childa-Pugha 7-9) je geometrický priemer erlotinibu AUC_0-t 27 000 ng•h/ml a C_max 805 ng/ml v porovnaní s AUC_0-t 29 300 ng•h/ml a C_max 1 090 ng/ml u pacientov s primeranou funkciou pečene, vrátane pacientov s primárnym nádorom pečene alebo metastázami do pečene. I keď C_max bola štatisticky významne nižšia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve závažnej dysfunkcie pečene na farmakokinetiku erlotinibu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu spojené s nižšou rýchlosťou klírens erlotinibu.

Starší pacienti
U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky dlhodobého podávania lieku, ktoré sa pozorovali u najmenej jedného živočíšneho druhu alebo v štúdii, zahŕňali postihnutie rohovky (atrofia, vredy), kože (folikulárna degenerácia a zápal, začervenanie a alopécia), vaječníkov (atrofia), pečene (nekróza pečene), obličiek (renálna papilárna nekróza a tubulárna dilatácia) a gastrointestinálneho traktu (spomalené vyprázdňovanie žalúdka a hnačka). Parametre červených krviniek boli znížené a počet bielych krviniek, predovšetkým neutrofilov, sa zvýšil. V súvislosti s liečbou sa pozorovalo zvýšenie ALT, AST a bilirubínu. Tieto výsledky boli zistené pri nižších než klinicky významných expozíciách.

Vzhľadom na mechanizmus účinku má erlotinib teratogénny potenciál. Údaje získané v reprodukčných toxikologických testoch na potkanoch a králikoch pri podávaní dávok blížiacich sa maximálnej tolerovanej dávke a/alebo dávke toxickej pre matku preukázali reprodukčnú (embryotoxicita u potkanov, resorpcia embrya a toxicita pre plod u králikov) a vývinovú (obmedzenie rastu potomstva a prežívanie u potkanov) toxicitu, avšak bez teratogénnych účinkov a bez vplyvu na plodnosť. Tieto zistenia sa pozorovali pri klinicky významných expozíciách.

V konvenčných štúdiách genotoxicity sa erlotinib vyhodnotil ako negatívny. Dvojročné štúdie karcinogenity s erlotinibom vykonané na potkanoch a myšiach boli negatívne až do expozícií, ktoré prevyšovali terapeutické expozície u ľudí (až 2-krát vyššie u potkanov a 10-krát vyššie u myší, na základe C_max a/alebo AUC).

U potkanov sa po pôsobení UV žiarenia pozorovala mierna fototoxická kožná reakcia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy
Celulóza, mikrokryštalická (E460)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Laurylsíran sodný
Karboxymetylškrob A, sodná soľ
Kremičitan vápenatý (E552)
Stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Propylénglykol (E1520)
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec (E553b)
Oxid železitý, červený (E172) – len pre 100 mg
Oxid železitý, žltý (E172) – len pre 25 mg a 100 mg

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC//papier/Alu): 30 a 60 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Erlotinib Krka 25 mg filmom obalené tablety: 44/0069/20-S
Erlotinib Krka 100 mg filmom obalené tablety: 44/0070/20-S
Erlotinib Krka 150 mg filmom obalené tablety: 44/0071/20-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2020