ERELZI 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 4x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl.)

T uberkulóza
U pacientov liečených etanerceptom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej
tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby liekom Erelzi sa musia všetci pacienti vyšetriť na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní).
Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba liekom Erelzi sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby liekom Erelzi a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby liekom Erelzi.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby liekom Erelzi objavia prejavy/príznaky naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane etanerceptu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby liekom Erelzi majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní lieku Erelzi pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie lieku Erelzi prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C
U pacientov užívajúcich etanercept boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. Erelzi sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasnáliečbasanakinrou
Súčasné podávanie etanerceptu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného etanerceptu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie lieku Erelzi s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a etanerceptu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergické reakcie
Alergické reakcie súvisiace s podávaním etanerceptu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo
anafylaktická reakcia, liečba liekom Erelzi sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

I m unosupresia
Pri TNF-antagonistoch vrátane lieku Erelzi existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou etanerceptom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a prejavy a príznaky aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu liekom Erelzi a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť etanerceptu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu
prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty sa pozorovalo viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientmi. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických a solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane etanerceptu (začiatok liečby ≤ 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory
U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane etanerceptu boli hlásené prípady melanómu a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa u
pacientov liečených etanerceptom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových
buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik
kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo u pacientov užívajúcich etanercept v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s liekom Erelzi. Nie sú k dispozícii údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených etanerceptom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo 184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni. V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich etanercept bola

schopná zvýšenej, efektívnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali etanercept. Klinický význam nie je známy.

Tvorba autoprotilátok
Liečenie liekom Erelzi môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologické reakcie
U pacientov liečených etanerceptom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených liekom Erelzi s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby liekom Erelzi u pacienta objavia prejavy a príznaky naznačujúce
krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie,
bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, Erelzi sa má vysadiť.

Neurologické poruchy
U pacientov liečených etanerceptom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8).
Okrem toho sa  zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainovho-Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie a multifokálnej polyneuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu etanerceptom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní lieku Erelzi pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u
pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovaná terapia
V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou,
kombinácia etanerceptu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti a bezpečnostný profil etanerceptu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily
etanerceptu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé
štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť etanerceptu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie etanerceptu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy
sa zatiaľ neskúmalo.

Poruchafunkcieobličiekapečene
Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov s
poruchou funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívne zlyhanie srdca (Kongestívne kardiálne zlyhanie)
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní lieku Erelzi postupovať
opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich etanercept, a
to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1%) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie etanerceptu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených etanerceptom možnú tendenciu k zhoršovaniu KZS.

Alkoholová hepatitída
Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených
etanerceptom alebo placebom na stredne závažnú až závažnú alkoholovú hepatitídu etanercept nebol účinný a miera úmrtnosti u pacientov liečených etanerceptom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa Erelzi nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri

používaní lieku Erelzi u pacientov, ktorí majú stredne závažnú až závažnú alkoholová hepatitídu.

Wegenerova granulomatóza
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním etanerceptu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom trvania 25 mesiacov sa etanercept ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených etanerceptom ako v kontrolnej skupine. Erelzi sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémia u pacientov liečenýchnadiabetes
Po začatí liečby etanerceptom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich etanercept nepozorovali celkové rozdiely v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby liekom Erelzi
imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalovéčrevnéochorenie(inflammatoryboweldisease,IBD)auveitídaupacientov s juvenilnou
idiopatickou artritídou (JIA)
U pacientov s JIA liečených etanerceptom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

Erelzi obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 25 mg alebo 50 mg, čiže zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasnáliečbasanakinrou
U dospelých pacientov liečených etanerceptom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným etanerceptom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše sa v dvojito zaslepenej, placebom-kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií (7%) a neutropénie u pacientov liečených etanerceptom a anakinrou než u pacientov liečených etanerceptom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia etanerceptu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a etanerceptu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasnáliečbasosulfasalazínom
V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa
pridal etanercept bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles v

priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným etanerceptom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bez interakcií
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie pri podávaní etanerceptu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnomveku
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby liekom Erelzi a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu
alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95% CI: 1,0-5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie lieku Erelzi sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným etanerceptom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku lieku Erelzi, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie
Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu liekom Erelzi počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a
celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnúdajovobezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U etanerceptu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako etanercept, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených etanerceptom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití etanerceptu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití etanerceptu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých
a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Trieda
or gá n o v ý c h systémov


Infekcie a nákazy









Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi
časté
≥ 1/10


Infekcia (vrátane infekcie horných dýchacích ciest, bronchitíd y, cystitídy, kožnej infekcie)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100


Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, bakteriálnej
artritídy, sepsy a parazitárnej
infekcie)*




Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000


Tuberkulóza, oportúnna infekcia (vrátane invazívnych mykotických, protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriálnych, vírusových infekcií,
a Legionelly)*

Malígny melanóm (pozri časť 4.4), lymfóm, leukémia

Veľmi
zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia
neznáma (nedá
sa stanoviť
z dostupných údajov)
Reaktivácia hepatitídy B, listeria








Karcinóm
z Merkelových buniek (pozri časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému


Poruchy imunitného systému






Poruchy nervového systému






Alergické reakcie (pozri
„Poruchy kože a
podkožného tkaniva“), tvorba autoprotilátok
*

Trombocytopénia, anémia, leukopénia, neutropénia


Vaskulitída (vrátane vaskulitídy
s cytoplazma- tickými protilátkami
proti neutrofilom)

Pancytopénia* Aplastická anémia*



Závažné alergické/ anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu), sarkoidóza




Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal

Hemofagická histiocytóza (syndróm aktivácie makrofágov)* Zhoršenie príznakov dermatomyozití dy

Trieda orgánových systémov

V eľ mi ča sté
≥ 1/10

Časté
≥ 1/100
a ž < 1/10

M e n e j časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Z r iedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000


zrakového nervu a transverzálna myelitída (pozri časť
4.4.), periférne demyelinizačné prípady vrátane
Guillainovho- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie,
demyelinizačnej
polyneuropatie
a multifokálnej motorickej neuropatie
(pozri časť 4.4),
záchvat

Veľmi
zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)

Poruchy oka Zápal dúhovky
(uveitída), skleritída

Poruchy srdca a
srdcovej činnosti



Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva






Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva














Pruritus, vyrážka

Zhoršenie kongestívneho kardiálneho
zlyhania (pozri časť
4.4)





Zvýšené pečeňové enzýmy* Angioedém, psoriáza (vrátane nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy, hlavne na dlaniach a chodidlách), urtikária, vyrážka podobná psoriáze

Novovzniknuté kongestívne kardiálne zlyhanie (pozri časť
4.4)

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy
a pulmonálnej fibrózy)*
Autoimunitná hepatitída*
Stevensov-Johnsonov syndróm, kožná vaskulitída (vrátane hypersenzitívnej vaskulitídy), multiformný erytém



Kožný lupus erythematosus, subakútny kožný lupus erythematosus, syndróm podobný lupusu














Toxická epidermál- na nekrolýza

Celkové
poruchy a reakcie v mieste
podania

Reakcie
v mieste vpichu
(vrátane krvácania, hematómu, erytému,
svrbenia, bolesti,
opuchu)*

Pyrexia

*pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedených nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

M alignity a lymfoproliferatívne ochorenia
Pri sledovaní 4114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení
etanerceptom bolo po dobu približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení etanerceptom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou, liečených etanerceptom. V klinickej štúdii v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac  ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených etanerceptom. V skupine
2711 pacientov so psoriázou liečených etanerceptom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených etanerceptom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka
a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie
V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených etanerceptom
signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36% vs. 9%). Reakcie v mieste
podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej etanerceptom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6% pacientov liečených etanerceptom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4% placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií
(smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká).
Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3% pacientov s reumatoidnou artritídou liečených etanerceptom až
48 mesiacov. K týmto závažným infekciám patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia,
bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne etanerceptom, samostatne metotrexátom alebo etanerceptom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou etanerceptu a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými etanerceptom a placebom pri
psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov.
Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených etanerceptom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú
fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených
štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Závažné a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní etanerceptu; k hláseným patogénom patrili

baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby etanerceptom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy (pozri časť 4.4). Liečba etanerceptom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s etanerceptom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09% na 15 402 pacientov, ktorí dostávali etanercept. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejšie hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky
Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových
intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA (≥ 1:40) vyššie u pacientov liečených etanerceptom (11%) ako u pacientov užívajúcich placebo (5%). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15% pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so 4% pacientov užívajúcich placebo)
a testom Crithidia luciliae (3% pacientov liečených etanerceptom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených etanerceptom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie etanerceptom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti so syndrómom podobným lupusu alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia
Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z
nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,06 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc 0,47 % (frekvencia: menej časté). Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), pričom niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou
V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu etanercept plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s etanerceptom samotným a u 2% pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3). Počas neutropénie sa vyvinula u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zvýšené pečeňové enzýmy
V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií etanerceptu vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšením pečeňových enzýmov u pacientov dostávajúcich etanercept bez súčasného podávania metotrexátu

0,54 % (frekvencia: menej časté). V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií umožňujúcich súčasnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšenými pečeňovými enzýmami 4,18 % (frekvencia: časté).



Autoimunitná hepatitída
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,02 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach
umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie)
autoimunitnej hepatitídy 0,24 % (frekvencia: menej časté).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou
Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku
2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu s prejavmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4),
apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív a
operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62%) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali etanercept počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1, otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako druh a podiel nežiaducich udalostí pozorovaný
v klinických skúšaniach s etanerceptom u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali etanercept 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19% pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9%, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19%, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13%, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA liečených etanerceptom vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi
V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2  podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg etanerceptu subkutánne dvakrát týždenne počas
3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum etanerceptu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa
(TNF-α), ATC kód: L04AB01

Erelzi je biologický podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej
artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov so psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.
U pacientov so psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov k
zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú
aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové
receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmusúčinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém
kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii
väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF
sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť etanerceptu u sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg etanerceptu u alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom

zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených etanerceptom v 3. a 6. mesiaci než u pacientov liečených placebom (ACR 20: etanercept 62% po 3 mesiacoch a 59% po 6 mesiacoch, placebo 23% po 3 mesiacoch a 11% po 6 mesiacoch; ACR 50: etanercept 41% po 3 mesiacoch a 40% po 6 mesiacoch, placebo 8% po 3 mesiacoch a 5% po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre etanercept oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15% osôb, ktoré dostávali etanercept dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5% osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi etanercept sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Etanercept bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR
kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú
obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených etanerceptom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby etanerceptom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na
základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby etanerceptom do
24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí etanercept užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich etanercept bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť etanerceptu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Etanercept sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až
24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne
a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní etanerceptu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba etanerceptom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44% pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbového priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka etanerceptu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Etanercept 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12, tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a etanerceptom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

R ádiografická progresia: porovnanie etanerceptu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov






















MTX
E t anercept 25 mg



V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická
účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným etanerceptom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až
20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou etanerceptu a metotrexátu, pričom ich
aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu
najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených etanerceptom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky etanerceptu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou etanerceptom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V ýsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: porovnanie etanerceptu, metotrexátu a etanerceptu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až
20 rokov

K oncový bod Metotrexát
( n = 228)


E t anercept
( n = 223)

E t anercept +
m etotrexát
( n = 231)

Odpovede ACRa ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 % †,ϕ ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 % †, ϕ ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 % †, ϕ
DAS východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3 †, ϕ
remisiac 14 % 18 % 37 % †, ϕ
HAQ východzie skóre 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,1 1,0 0,8 †, ϕ a: Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu. b: Hodnoty DAS sú priemery.
c: Remisia je definovaná ako DAS < 1,6.
p-hodnoty párových porovnávaní: †= p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti
metotrexátu a ϕ = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti etanerceptu.

V skupine liečenej etanerceptom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia
ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie
významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: porovnanie etanerceptu, metotrexátu a etanerceptu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)



Metotrexát
Etanercept
Etanercept + Metotrexát



















p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu oproti metotrexátu,
† = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti metotrexátu a ϕ = p < 0,05 pre porovnanie etanerceptu + metotrexátu oproti etanerceptu

Signifikantne lepšie výsledky etanerceptu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou etanerceptom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch. Podobne, signifikantné

výhody monoterapie etanerceptom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po
24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO ≤ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej etanerceptom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným etanerceptom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62%, 50%, respektíve 36%; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným etanerceptom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78%, 70%, respektíve 61%.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg etanerceptu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg etanerceptu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov etanerceptu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na prejavy a príznaky RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť (non inferioritu) medzi dvomi
liečbami. Jednu 50 mg/ml injekciu etanerceptu možno považovať za bioekvivalentnú s dvoma súčasne
podávanými 25 mg/ml injekciámi.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou
Účinnosť etanerceptu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu psoriatickú artritídu (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich
foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť
reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) ankylóza podobná spondylitíde. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou cieľovou léziou ≥ 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86%), DMARDs (80%) a kortikosteroidmi (24%). Pacienti práve liečení metotrexátom (stabilní
počas ≥ 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu ≤ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg etanerceptu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo
placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej
štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do
2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov

O dpoveď psoriatickej artritídy Placebo n = 104

E t anercept a
n = 101

AC R 20 mesiac 3 15 59b
mesiac 6 13 50b ACR 50 mesiac 3 4 38b mesiac 6 4 37b
ACR 70 mesiac 3 0 11b
mesiac 6 1 9c
PsARC mesiac 3 31 72b
mesiac 6 23 70b
a: 25 mg etanercept s.c. dvakrát týždenne b: p < 0,001, etanercept vs. placebo
c: p < 0,01, etanercept vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali etanercept bola klinická odpoveď zjavná v
čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Etanercept bol signifikantne

lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených etanerceptom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine etanerceptu v porovnaní so skupinou placeba (73% vs. 47%, p ≤ 0,001). Účinok etanerceptu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie
poškodenia periférnych kĺbov sa pozorovalo u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročnázmenacelkovéhoSharp skóre z východiskového stavu

Placebo

E t anercept (n = 101)

Č as (n = 104)
12. mesiac 1,00 (0,29) −0,03 (0,09)a
SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba etanerceptom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto
zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti etanerceptu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou
Účinnosť etanerceptu pri ankylozujúcej spondylitíde sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie etanerceptu 25 mg dvakrát týždenne s placebom.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených etanerceptom.
Najväčšia z týchto štúdií (n = 277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ≥ 30
pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ≥ 30 pre aspoň 2 z
nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok testu „Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“ (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívané pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg etanerceptu (na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ≥ 20% zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS)(zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s
50% alebo 70% zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe etanerceptom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 už 2 týždne po zahájení liečby.

O dpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii
P e rcento pacientov

O dpoveď ankylozujúcej
s pondylitídy
ASAS 20'

Placebo
N = 139

Etanercept
N = 138

Týždne 2 22 46a Mesiace 3 27 60a Mesiace 6 23 58a

ASAS 50
Týždne 2 7 24a Mesiace 3 13 45a Mesiace 6 10 42a

ASAS 70
Týždne 2 2 12b Mesiace 3 7 29b Mesiace 6 5 28b

a: p < 0,001, etanercept vs. placebo
b:  p = 0,002, etanercept vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi etanercept bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť etanerceptu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus etanercept 25 mg podávaný dvakrát týždenne v
dvojito zaslenepej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu
Účinnosť etanerceptu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu (nr- AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali etanercept v dávke
50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo 40% zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali etanercept v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňa 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba etanerceptom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS
a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

O dpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: percento pacientov, ktorí dosiahli
cieľové ukazovatele

D vojito zaslepené klinické odpovede v 12. týždni

Placebo
N = 106 až 109*

E t anercept
N = 103 až 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b
ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a ASAS čiastočnej remisie 11,9 24,8c BASDAI*** 50 23,9 43,8b
*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi etanerceptom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali etanercept, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre
SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených etanerceptom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001). V
104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali etanercept, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n = 153) a 1,40 (n = 154) pre
chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri etanercepte preukázalo štatisticky významne väčšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali etanercept, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi
Etanercept sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť etanerceptu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne závažnou až závažnou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách etanerceptu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho sa bezpečnosť a účinnosť etanerceptu hodnotila v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II. fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 0% povrchu tela, ktorí mali ≥ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg etanerceptu (n = 75) alebo placebo (n = 55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10. Etanercept sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali

placebo alebo jednu z troch uvedených dávok etanerceptu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou etanerceptom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečených skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg etanerceptu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní
12 týždňov a potom dostali všetci pacienti etanercept 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg etanerceptu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze etanercept 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších
12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej etanerceptom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30%) v porovnaní s placebo skupinou (2%) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56% pacientov v skupine liečenej etanerceptom PASI 75 v porovnaní s 5% v skupine s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4
Štúdia 2 Štúdia 3 Štúdia 4

-------Etanercept-------

-----Etanercept----

-----Etanercept----

Placebo

25 mg
2 × za
týždeň

50 mg
2 × za
týždeň


Placebo

25 mg
2 × za
týždeň

50 mg
2 × za
týždeň


Placebo

25 mg
1 × za
týždeň

50 mg
1 × za
týždeň

n = 166  n =
162

n =
162

n =
164

n =
164  n = 193

n = 196  n = 196


n = 46

n = 96 n = 90

Odpoveď
(%)


týždeň
12

týžd
eň
12

týžd
eň
24a

týžd
eň
12

týžd
eň
24a


týždeň
12

týždeň
12

týždeň
12 týždeň
12

týždeň
12

týždeň
24a

PASI 50 14 58*  70 74*  77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34*  44 49*  59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGAb, čistý alebo takmer
čistý 5 34*  39 49*  55 4 39* 57* 4 39* 64
*p ≤ 0,0001 v porovnaní s placebom
a. V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná
placebo skupina začala dostávať etanercept 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.
b. Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na
škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali etanercept boli signifikantné odpovede v
porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50-%
zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie
ložísk (PASI ≥ 150% referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky
psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nepozorovala sa opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce
prospešnosť opakovanej liečby etanerceptom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77%), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a
ich dávka etanerceptu sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa si udržala PASI 75 odpoveď

až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo
zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená etanerceptom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38%) v
porovnaní so skupinou liečenou placebom (2%) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas
štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71% pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa etanercept podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti etanerceptu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli vo všeobecnosti neutralizujúce a sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť etanerceptu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi s
polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) etanerceptu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe etanerceptom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako ≥ 30% zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ≥ 30% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ≥ 30% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74%) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24%) pacientov, ktorí zostali na liečbe etanerceptom v porovnaní s 20 z 26 (77%) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia ≥ 116 dní u pacientov užívajúcich etanercept a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na etanercepte, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní etanerceptu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie etanerceptom (n = 103), kombinácie etanercept plus metotrexát
(n = 294), alebo monoterapie metotrexátom (n = 197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri

594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až
3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2%) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených etanerceptom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila
väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby etanerceptom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby etanerceptom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky etanerceptu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť etanerceptu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom-kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10% z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali etanercept 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na etanercept ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. týždni

E t anercept
0,8 mg/kg jedenkrát týždenne (N = 106)

Placebo
( N = 105)

PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA „čistý“ alebo „takmer čistý“,
n (%)

56 (53%)a 14 (13%)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment). a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12 týždňovej, dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti etanercept 0,8 mg/kg
(maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas
otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov re- randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní s pacientmi rerandomizovanými na etanercept. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť etanerceptu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s etanerceptom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou,
ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu
dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76%. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie
namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky etanerceptu bola
priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod
krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg·h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs
2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l a parciálne AUC 297 mg·h/l vs 316 mg·h/l pre etanercept 50 mg jedenkrát týždenne (n = 21) vs etanercept 25 mg dvakrát týždenne (n = 16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50 mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným
25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg·h/ml a 474 µg·h/ml pre etanercept 50 mg jedenkrát týždenne (N = 154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N = 148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka.
Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h u
pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u
zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika etanerceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou,
ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila
saturácia klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené koncentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Porucha funkcie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu.
Prítomnosť poruchy funkcie pečene nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia

Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia etanerceptu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa
69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával etanercept v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas
troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens
po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia
dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg
(maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov.
Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné
ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených dávkou
0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné
koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi
liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s etanerceptom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je etanercept považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity etanerceptu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Etanercept nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné prejavy toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Etanercept nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch subkutánne aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodná kyselina citrónová Dihydrát citrátu sodného Chlorid sodný
Sacharóza
Hydrochlorid L-lyzínu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnené injekčné striekačky a naplnené perá uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po vybratí naplnenej striekačky z chladničky počkajte približne 15 - 30 minút, aby sa umožnilo roztoku Erelzi v naplnenej injekčnej striekačke dosiahnuť izbovú teplotu. Nezohrievajte ho žiadnym iným spôsobom. Potom sa odporúča jeho okamžité použitie.

Erelzi sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Erelzi sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Erelziinjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Injekčná striekačka z číreho skla typu I s ihlou z nehrdzavejúcej ocele kalibru 27, ½ palca, s chráničom
ihly s úchytkou, gumeným krytom ihly a plastovým piestom, obsahujúca 0,5 ml alebo 1,0 ml roztoku.

Erelzi 50 mginjekčnýroztokvnaplnenom pere
Erelzi sa dodáva v jednorazovej naplnenej injekčnej striekačke poskladanej do trojuholníkového pera s priehľadným okienkom a štítkom (pero SensoReady). Injekčná striekačka vnútri pera je vyrobená
z číreho skla typu I s ihlou z nehrdzavejúcej ocele kalibru 27, ½ palca, a vnútorným gumeným krytom ihly, a obsahuje 1,0 ml roztoku.

Vonkajší obal obsahuje 1, 2 alebo 4 naplnené injekčné striekačky alebo naplnené perá Erelzi. Viacnásobné balenia obsahujú 12 (3 balenia po 4) 25 mg alebo 50 mg naplnených injekčných striekačiek alebo naplnených pier alebo 8 (2 balenia po 4) alebo 24 (6 balení po 4) 25 mg naplnených injekčných striekačiek Erelzi. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie a manipuláciu s naplnenouinjekčnoustriekačkouErelzi
Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby naplnená jednorazová injekčná striekačka Erelzi dosiahla
izbovú teplotu (približne 15-30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až mierne nažltlý a môže
obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny
na použitie naplnenej injekčnej striekačky Erelzi“.

Pokyny na použitie a manipuláciu s naplnenýminjekčnýmperomErelziSensoReady
Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby jednorazové naplnené pero Erelzi dosiahlo izbovú teplotu (približne 15 - 30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Pohľadom cez priehľadné kontrolné okienko má byť roztok číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až mierne nažltlý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na použitie naplneného pera Erelzi SensoReady“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Erelzi 25 mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
EU/1/17/1195/001
EU/1/17/1195/002
EU/1/17/1195/003
EU/1/17/1195/004
EU/1/17/1195/013
EU/1/17/1195/014

Erelzi 50 mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
EU/1/17/1195/005
EU/1/17/1195/006
EU/1/17/1195/007
EU/1/17/1195/008

Erelzi 50 mginjekčnýroztokvnaplnenom pere
EU/1/17/1195/009
EU/1/17/1195/010
EU/1/17/1195/011
EU/1/17/1195/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. júna 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.