EQUORAL sol por 1x50 ml (60 ml fľ.skl.hnedá)

Na dosiahnutie remisie ochorenia alebo na elimináciu očného zápalu je možné pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach rovnajúcich sa 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, ak liečba liekom Equoral® nemá dostatočný vplyv na priebeh ochorenia.
V rámci udržiavacej liečby majú byť dávky znížené na najnižšie účinné dávky, ktoré po dosiahnutí
remisie nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň.

Nefrotický syndróm
Ak je funkcia obličiek normálna, s výnimkou albuminúrie, odporúčaná dávka na dosiahnutie remisie je 5 mg/kg/deň pre dospelých a 6 mg/kg/deň pre deti. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nemá počiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň. Ak je účinok liečby liekom Equoral® nedostatočný, najmä u pacientov rezistentných na steroidy, odporúča sa podávať Equoral® v kombinácii s nízkymi perorálnymi dávkami kortikosteroidov.
Ak sa po 3-mesačnom podávaní lieku Equoral® stav pacienta nezlepší, liečba týmto liekom sa má ukončiť.
Dávky sa musia následne upravovať podľa účinnosti (proteinúria) a bezpečnosti (hlavne podľa hladín kreatinínu v sére) tak, aby sa dosiahla najnižšia účinná udržiavacia dávka. Dávky však nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí.
V rámci udržiavacej liečby sa dávka postupne znižuje až dovtedy, kým sa nedosiahne najnižšia účinná
dávka.

Reumatoidná artritída
Počiatočná liečba má trvať až 12 týždňov. Odporúčaná dávka počas prvých 6 týždňov liečby je
3 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch čiastkových dávok (podávaných jednotlivo ráno a večer). Ak je klinický účinok nedostatočný, denná dávka sa môže postupne zvyšovať podľa individuálnej znášanlivosti pacienta, v prípade potreby sa má po 4 až 8 týždňoch dávka zvyšovať o 0,5 alebo
1 mg/kg s časovým odstupom 1 až 2 mesiacov, až na maximálne 5 mg/kg denne, pričom zvláštna opatrnosť je potrebná pri dávkach nad 4 mg/kg denne. V priebehu udržiavacej liečby sa dávka musí individuálne titrovať podľa pacientovej znášanlivosti liečiva.
Equoral® sa môže podávať spolu s nízkymi dávkami kortikosteroidov alebo nesteroidných antireumatík. Počas kombinovanej liečby je potrebné venovať pozornosť farmakodynamickej interakcii medzi cyklosporínom a nesteroidnými antireumatikami.

Psoriáza
Počiatočná dávka na dosiahnutie remisie ochorenia je 2,5 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch čiastkových dávok podávaných jednotlivo ráno a večer. Ak sa po 1-mesačnom podávaní lieku Equoral® stav pacienta nezlepší, denná dávka môže byť postupne zvyšovaná, nemá sa však prekročiť dávka
5 mg/kg/deň. Ak sa po 6-týždňovom podávaní dávky 5 mg/kg/deň stav pacienta nezlepší alebo ak liečivo nespĺňa vyššie uvedené bezpečnostné opatrenia, liečba má byť ukončená.
Počiatočné dávky 5 mg/kg/deň sa môžu podávať pacientom, ktorých zdravotný stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivého terapeutického účinku sa liečba liekom Equoral® môže prerušiť. V prípade relapsu sa liečba liekom Equoral® znovu začne predtým účinnou dávkou. U niektorých pacientov je však potrebná kontinuálna liečba.
V priebehu udržiavacej liečby musí byť dávka individuálne titrovaná tak, aby sa podávala najnižšia účinná dávka lieku Equoral®, ktorá však nemá prekročiť 5 mg/kg/deň.

Atopická dermatitída
Liečba musí byť individuálna a zodpovedať variabilite ochorenia.
Odporúčaná denná dávka je 2,5 až 5,0 mg/kg/deň, podávaná v dvoch denných dávkach maximálne počas 8 týždňov. Ak sa po dvojtýždňovom podávaní počiatočnej dávky 2,5 mg/kg/deň zdravotný stav pacienta nezlepší, je možné rýchle zvýšenie dávky na maximálne 5,0 mg/kg/deň. Vo zvlášť závažných prípadoch je možné dosiahnuť rýchle zlepšenie, ak sa hneď od začiatku liečby podáva dávka
5,0 mg/kg/deň. Po dosiahnutí uspokojivého zlepšenia sa má dávka postupne znižovať a ak to zdravotný stav pacienta umožňuje, liečba liekom Equoral® sa má ukončiť. Prípadný relaps je možné zvládnuť ďalším liečebným cyklom liekom Equoral®.

Deti
U detí je dávkovanie rovnaké ako u dospelých. Roztok sa môže podávať deťom starším ako 1 rok.

Starší pacienti
U starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť vzniku hypertenzie a zvýšenia sérových hladín kreatinínu o 50% alebo aj o viac oproti východiskovej hodnote po 3 až 4 mesiacoch liečby. Z tohto dôvodu je potrebná zvýšená opatrnosť pri dávkovaní lieku Equoral® a monitorovaní hladín kreatinínu v sére a hladín cyklosporínu v krvi.

Dialyzovaní pacienti
U pacientov počas dialýzy alebo po dialýze nie je potrebná úprava dávok tohto lieku.

Dávkovanie pri niektorých patologických stavoch
U pacientov s cystickou fibrózou a diabetom sú potrebné významne vyššie dávky ako u iných pacientov. Cyklosporín vyvoláva rozvoj toxických účinkov na CNS u pacientov
s hypocholesterolémiou, a preto sa pre nich odporúčajú nižšie dávky (50% zníženie dávky pri 50% znížení hladín cholesterolu v sére). U obéznych pacientov sa dávky podávajú podľa ideálnej telesnej hmotnosti a nie podľa ich skutočnej telesnej hmotnosti.

Spôsob podávania
Liek sa musí podávať pravidelne každých 12 hodín, vždy v rovnakej časovej súvislosti s príjmom jedla (vždy pred jedlom, po jedle, alebo medzi jedlami).
Neodporúča sa piť grapefruitovú šťavu 1 hodinu pred a 1 hodinu po podaní lieku.

Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi
Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi je dôležitou súčasťou liečby. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť metódam používajúcim špecifické monoklonálne protilátky (stanovenie koncentrácií pôvodného liečiva), môže sa však použiť aj metóda HPLC. Na počiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii sa môžu použiť buď špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať paralelné hodnotenia s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí dostatočnú imunosupresiu. V bežnej praxi sa stanovujú koncentrácie cyklosporínu vo vzorkách plnej krvi pomocou metódy RIA v čase jeho minimálnej koncentrácie v krvi, t.j. pred podaním ďalšej dávky. Metóda RIA používa nešpecifické monoklonálne protilátky a stanovuje koncentráciu cyklosporínu
a metabolitov cyklosporínu. Hraničné hodnoty terapeutickej koncentrácie nie sú presne určené a rozmedzie referenčných hodnôt určuje výrobca dodávaných súprav. Koncentrácie cyklosporínu v krvi sa počas prvých dvoch týždňov po transplantácii majú stanovovať dvakrát týždenne, od tretieho do šiesteho týždňa jedenkrát týždenne a u ambulantných pacientov raz za 2 alebo 3 mesiace. Pri zmene dávky sa má koncentrácia cyklosporínu v krvi skontrolovať najskôr po dvoch dňoch. U pacientov
s autoimúnnym ochorením nie sú hraničné hodnoty terapeutickej koncentrácie jednotné a majú sa určiť individuálne. Koncentrácia cyklosporínu v krvi je len jedným z mnohých faktorov určujúcich klinický stav pacienta a preto sú tieto výsledky spolu s inými klinickými a laboratórnymi parametrami iba pomôckou pri upravovaní dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na cyklosporín alebo na niektorú z pomocných látok lieku.
• Pri netransplantačných indikáciách sa liek nesmie podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek (okrem nefrotického syndrómu), s poruchou funkcie pečene, s hypertenziou nedostatočne reagujúcou na liečbu, s nezvládnutými infekciami (hlavne pacientom s pásovým oparom kvôli riziku generalizácie ochorenia a pacientom s ovčími kiahňami) alebo s malígnymi tumormi.
• Pri reumatoidnej artritíde sa liek nemá podávať pacientom mladším ako 18 rokov.
• Súbežné použitie takrolimu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• Perorálny roztok sa môže podávať deťom starším ako 1 rok (pozri časť 4.2).

• Equoral® môžu predpisovať iba lekári, ktorí majú dostatočné skúsenosti v liečbe imunosupresívami a môžu zabezpečiť dôkladne sledovanie pacienta, vrátane pravidelných vyšetrení celkového zdravotného stavu, meraní krvného tlaku a kontroly laboratórnych bezpečnostných parametrov.

• Pacienti po transplantácii majú byť liečení v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu musí mať k dispozícii presné informácie potrebné pre monitorovanie pacienta.

• Počas dlhodobého podávania lieku Equoral® je potrebné monitorovať funkčné parametre obličiek (plazmatické hladiny kreatinínu, močoviny a kyseliny močovej), funkciu pečene, krvný tlak a koncentráciu draslíka v sére.

• Equoral® sa nemá používať spolu s inými imunosupresívami, s rovnakým mechanizmom účinku
(pozri časť 4.5)

• Equoral® môže zhoršiť funkciu obličiek a preto sa pred začiatkom liečby odporúča stanoviť hladinu kreatinínu v sére, a to pomocou aspoň dvoch meraní. V priebehu prvých 3 mesiacov liečby sa majú hladiny kreatinínu v sére monitorovať v dvojtýždňových intervaloch. Ak hladiny kreatinínu zostávajú stabilné a v rozmedzí prijateľných hodnôt, počas nasledujúceho obdobia sa interval medzi jednotlivými monitorovaniami môže predĺžiť. U pacientov s nefrotickým syndrómom s čiastočne poškodenou funkciou obličiek sa hladiny kreatinínu musia monitorovať v týždenných intervaloch. Ak viac ako jedno meranie ukazuje, že hladina kreatinínu sa zvýšila
o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote, dávka sa musí znížiť o 25 až 50%. Toto odporúčanie platí aj vtedy, ak sú hodnoty kreatinínu v referenčnom rozmedzí laboratória. Ak zníženie dávky neprinesie očakávaný efekt v priebehu jedného mesiaca, liečba liekom Equoral® sa musí ukončiť. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov
vzniknúť štruktúrne zmeny v obličkách (napr. intersticiálna fibróza). U pacientov po
transplantácii obličiek sa tieto zmeny musia odlíšiť od zmien vzniknutých v dôsledku chronických rejekčných reakcií. Pri transplantáciách sa dávka určuje podľa dosiahnutých koncentrácií cyklosporínu v krvi. Prípadnú nefrotoxicitu je možné ovplyvniť úpravou dávky cyklosporínu, ktorej cieľom je zníženie koncentrácie cyklosporínu a zároveň udržanie celkovej imunosupresie. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami závislou od kortikoidov môže dôjsť k zmene štruktúry obličiek dokonca aj vtedy, ak je koncentrácia kreatinínu v sére
v referenčnom rozmedzí. Z tohto dôvodu sa má zvážiť vykonanie biopsie obličky u pacientov, ktorí sú liečení liekmi obsahujúcimi cyklosporín dlhšie ako 1 rok.

• Pri autoimúnnych ochoreniach sa najvyššia podávaná dávka môže upravovať podľa
koncentrácie kreatinínu v sére. Ak sa koncentrácia kreatinínu v sére zvýši o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote, dávka lieku Equoral® sa má znížiť. Ak sa ani po znížení dávky koncentrácia kreatinínu nezníži, podávanie lieku Equoral® má byť ukončené.

• Cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na infekcie spôsobené rôznymi patogénmi zahŕňajúcimi baktérie, parazity, vírusy a iné oportúnne patogény. Tento jav zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu. Vzhľadom
k tomu, že dôsledkom môže byť úmrtie, majú sa uplatniť účinné preventívne a terapeutické postupy, hlavne u pacientov dlhodobo liečených viacerými imunosupresívami (pozri časť 4.5).

• Cyklosporín zvyšuje riziko vzniku malignít zahŕňajúcich lymfómy, kožné a iné tumory.
Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu. Liečebný režim obsahujúci viaceré imunosupresíva sa preto má

používať opatrne, pretože by mohol viesť k lymfoproliferačným poruchám a tumorom solídnych orgánov, ktoré sa v niekoľkých prípadoch skončili úmrtím (pozri časť 4.5).
U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených liekmi obsahujúcimi cyklosporín boli zistené lymfoproliferačné poruchy, ktoré však priaznivo reagovali na okamžité ukončenie liečby.

• Ďalšie opatrenia pri psoriáze: Pred začiatkom liečby sa majú vykonať dermatologické
a fyzikálne vyšetrenia, vrátane aspoň dvoch meraní krvného tlaku a dvoch vyšetrení funkcie obličiek, aby sa stanovil presný východiskový stav. Počas liečby cyklosporínom ako aj počas konvenčnej liečby bol u pacientov so psoriázou hlásený vznik malignít (najmä kožných). Je potrebné preskúmať všetky formy predtým existujúcich tumorov, vrátane tumorov kože a krčka maternice. Kožné lézie, ktoré nie sú pre psoriázu typické, sa majú pred začiatkom liečby cyklosporínom biopticky vyšetriť, aby sa vylúčili karcinómy kože, mycosis fungoides alebo iné premalígne stavy. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože môžu byť liečení cyklosporínom až po náležitej liečbe takýchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.

• Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde: Aktívne infekcie vírusom Herpes simplex je potrebné nechať vyhojiť pred začatím liečby cyklosporínom, ale nie sú nevyhnutne dôvodom pre vysadenie liečiva, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná. Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby cyklosporínom, majú sa však liečiť vhodnými antibakteriálnymi látkami. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu
v krvi (pozri časť 4.5), alebo, ak nie je iná alternatíva, jeho súbežné používanie musí byť
sprevádzané dôkladným monitorovaním hladiny cyklosporínu v krvi.

• Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde: V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím cyklosporínu u detí s atopickou dermatitídou. Z tohto dôvodu nie je možné odporúčať jeho použitie u pacientov mladších ako 16 rokov.

• V prípade atypických kožných lézií alebo predpokladaných malignít alebo premalígnych stavov sa pred začatím liečby liekmi obsahujúcimi cyklosporín musí vykonať bioptické vyšetrenie kože. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože môžu byť liečení liekmi obsahujúcimi cyklosporín až po náležitej liečbe takýchto lézií alebo ak nie je k dispozícii alternatívna účinná liečba.

• Equoral® môže v závislosti od dávky taktiež spôsobiť zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi
a niekedy aj hladín pečeňových enzýmov. Z tohto dôvodu sa musia pozorne sledovať parametre, ktoré slúžia na hodnotenie funkcie obličiek a pečene. Pri abnormálnom zvýšení týchto hôdnot je potrebná úprava dávkovania.

• Pri liečbe liekom Equoral® sú potrebné pravidelné kontroly krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, je potrebné začať vhodnú liečbu, prednostne s antihypertenzívami, ktoré neinterferujú s farmakokinetikou cyklosporínu. Ak ani po liečbe nedôjde k normalizácii krvného tlaku, dávka lieku Equoral® sa musí znížiť.

• Equoral® môže spôsobiť reverzibilné zvýšenie koncentrácie lipidov v krvi. Z tohto dôvodu sa odporúča stanoviť koncentrácie lipidov v krvi pred začatím liečby a po jednomesačnom podávaní lieku Equoral®. Ak sa koncentrácia lipidov v krvi zvýši, je potrebné zvážiť zníženie dávky lieku Equoral® a nasadiť diétu s obmedzeným príjmom tukov.

• Liečba liekom Equoral® môže niekedy viesť k vzniku hyperkaliémie alebo zhoršiť už predtým existujúcu hyperkaliémiu. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať koncentrácie draslíka
v sére, hlavne u pacientov s výraznou poruchou funkcie obličiek. Pacienti liečení liekom Equoral® nemajú konzumovať jedlá s vysokým obsahom draslíka, nemajú užívať lieky obsahujúce draslík alebo diuretiká šetriace draslík. Osobitná opatrnosť je potrebná počas liečby

• Cyklosporín môže zvýšiť vylučovanie horčíka, čo môže viesť k symptomatickej hypomagneziémii, najmä v čase transplantácie. Z tohto dôvodu sa odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére počas peritransplantačného obdobia, hlavne u pacientov s neurologickými príznakmi. V prípade potreby sa môžu podávať doplnky horčíka.

• Účinnosť očkovania môže byť počas liečby znížená; nemajú sa používať živé oslabené očkovacie látky.

• Pri výskyte lymfoproliferačného ochorenia sa liečba liekom Equoral® musí ukončiť.

• Pri hyperplázii ďasien nereagujúcej na zníženie dávky sa odporúča podávať metronidazol.

• Vzhľadom k možnému riziku kožných malignít majú byť pacienti liečení cyklosporínom upozornení, aby sa vyhli nadmernému nechránenému vystavovaniu slnečnému žiareniu
a nemajú byť súbežne liečení ultrafialovým žiarením typu B alebo fototerapiou PUVA.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s jedlom

Flavóny, ktoré sú obsiahnuté v grapefruitovej šťave, ovplyvňujú cytochróm P450 IIIA. Bolo hlásené, že súbežné požitie grapefruitovej šťavy zvyšuje biologickú dostupnosť cyklosporínu.
Ak sa cyklosporín podáva súbežne s jedlom, koncentrácie cyklosporínu v krvi sa môžu znížiť alebo zvýšiť v dôsledku interakcie na úrovni absorpcie. V niektorých prípadoch absorpcia nie je ovplyvnená. Je dôležité podávať liek v rovnakej časovej súvislosti s príjmom jedla, aby bola počas celej liečby zachovaná rovnaká absorpcia. Jedlo s vysokým obsahom tuku môže indukovať pečeňové lipázy, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie cyklosporínu v krvi.
Požitie veľkého množstva koncentrovaných alkoholických nápojov môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie cyklosporínu v krvi u pacientov po transplantácii obličky.

Liekové interakcie

O mnohých látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny cyklosporínu v plazme
alebo v plnej krvi zvyčajne prostredníctvom inhibície alebo indukcie enzýmov podieľajúcich sa na metabolizme cyklosporínu, najmä enzýmov cytochrómu P450.

Liečivá, ktoré môžu zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi inhibíciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme a vylučovaní cyklosporínu (najmä enzýmov cytochrómu P450 IIIA):

Perorálne kontraceptíva, glukokortikoidy, makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín, josamycín), imidazolové a triazolové antimykotiká (metronidazol, flukonazol, itrakonazol a ketokonazol), antagonisty H2 receptorov (ranitidín, cimetidín), blokátory kalciových kanálov (diltiazem, nifedipín, nimodipín, nikardipín, verapamil), fluorochinolóny, pristinamycín, doxycyklín, propafenon, alopurinol, bromokriptín, danazol, metoklopramid, amiodarón, kyselina ursodeoxycholová, inhibítory proteázy.

Súbežné podávanie vyššie uvedených liečiv s cyklosporínom môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, najmä nefrotoxicity.

Liečivá, ktoré môžu znižovať koncentráciu cyklosporínu v krvi indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme a vylučovaní cyklosporínu (najmä enzýmov cytochrómu P450 IIIA):

Nebarbiturátové antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín), barbituráty, benzodiazepíny, butyrofenón a jeho deriváty, progestagény a estrogény vrátane ich kombinácií, oktreotid, orlistat, tiklopidín,

aminoglutetimid, fenotiazín, rifampicín, izoniazid, metamizol, trimetoprim a sulfadimidín podávaný intravenózne a tiež lieky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný).

Počas liečby liekom Equoral® sa má použitie akéhokoľvek z vyššie uvedených liečiv dôkladne zvážiť. Pri súbežnom podávaní týchto liečiv s liekom Equoral® musia byť častejšie monitorované
koncentrácie cyklosporínu alebo kreatinínu v krvi.

Liečivá, ktoré zvyšujú nefrotoxicitu cyklosporínu:
Aminoglykozidové antibiotiká (vrátane gentamicínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (a sulfametoxazol), nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane diklofenaku, naproxenu, sulindaku), melfalan. Počas súbežného používania liečiva, ktoré môže vykazovať synergický nefrotoxický účinok, sa musí vykonávať pravidelné monitorovanie funkcie obličiek (najmä hladiny kreatinínu v sére). Ak dôjde k významnému poškodeniu funkcie obličiek, má sa znížiť dávka súbežne podávaného liečiva alebo zvážiť alternatívna liečba.

Chinidín a jeho deriváty, teofylín a jeho deriváty, nátriumvalproát a jeho deriváty.
Cyklosporín zvyšuje ich účinok.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, kolchicín
Podávanie cyklosporínu môže zvýšiť schopnosť inhibítorov HMG-CoA reduktázy a kolchicínu vyvolať toxické účinky na svaly, napr. bolesť svalov a svalovú slabosť, myozitídu a ojedinelo rabdomyolýzu. Ak sa inhibítory HMG-CoA reduktázy alebo kolchicín používajú súbežne
s cyklosporínom, je potrebné dôkladné klinické pozorovanie, aby bolo možné včas odhaliť toxické prejavy liečiva a následne znížiť dávku liečiva alebo liečivo vysadiť.
Bolesť svalov alebo svalová slabosť sú dôvodom pre stanovenie koncentrácie kreatínkinázy kvôli riziku rabdomyolýzy a akútneho zlyhania obličiek.

Prednizolón
Bolo hlásené, že cyklosporín znižuje klírens prednizolónu.

Diklofenak
Zistilo sa, že súbežné používanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, ktorého možným následkom je reverzibilná porucha funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je napravdepodobnejšie vyvolané znížením efektu prvého prechodu. Ak sa spolu s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové liečivá
s nízkym efektom prvého prechodu (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti. Keď sa diklofenak podáva súbežne s cyklosporínom, dávka diklofenaku má byť znížená približne na polovicu.

Digoxín
Cyklosporín môže taktiež znížiť klírens digoxínu, a tým vyvolať toxické účinky digoxínu. Ak sa digoxín používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôkladné klinické pozorovanie, aby bolo možné včas odhaliť toxické prejavy liečiva a následné znížiť dávku liečiva alebo liečivo vysadiť.

Nifedipín
Súbežné podávanie nifedipínu a cyklosporínu môže v porovnaní s podávaním samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu nifedipínu u pacientov, u ktorých vznikne hyperplázia ďasien ako vedľajší účinok cyklosporínu.

Živé oslabené očkovacie látky
Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej účinné a preto je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených očkovacích látok.

Takrolimus
Súbežné použitie takrolimu a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Iné imunosupresíva
Pri súbežnom používaní cyklosporínu a iných imunosupresív sa zvyšuje riziko vzniku infekcie
a lymfoproliferačných ochorení. Ak sa cyklosporín podáva v kombinácii s inými imunosupresívami, používajú sa nižšie dávky a pacienti majú byť monitorovaní kvôli uvedeným rizikám (pozri časti 4.4 a
4.8).

Liečba liekom Equoral® môže niekedy viesť k vzniku hyperkaliémie alebo zhoršiť už predtým existujúcu hyperkaliémiu. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať koncentrácie draslíka v sére, hlavne u pacientov s výraznou poruchou funkcie obličiek.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
U zvierat cyklosporín nepôsobí teratogénne. Údaje získané od príjemcov orgánových transplantátov poukazujú na to, že liečba cyklosporínom v porovnaní s inými imunosupresívami nie je spojená so zvýšeným rizikom nežiaducich účinkov na priebeh a výsledok gravidity. Nie sú však k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien; z tohto dôvodu sa má cyklosporín používať počas gravidity iba vtedy, ak možný prínos liečby opodstatňuje možné riziko pre plod.

Laktácia:
Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené cyklosporínom preto nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú väčšinou závislé od dávky a reagujú priaznivo na zníženie dávky. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria hypertrichóza, tremor, znížená funkcia obličiek, hypertenzia (najmä u pacientov po transplantácii srdca), porucha funkcie pečene, únava, hyperplázia ďasien, gastrointestinálne poruchy (anorexia, nauzea, dávenie, bolesť brucha, hnačka) a pocity pálenia rúk a nôh (zvyčajne počas prvého týždňa liečby).

Nefrotoxicita spojená s cyklosporínom môže mať rôznu intenzitu. Zvyčajne sa vyskytuje v priebehu
2 až 3 mesiacov po transplantácii a reaguje na zníženie dávky. Výraznejšie prejavy nefrotoxicity
so vzostupom močoviny a kreatinínu sa vyskytujú krátko po transplantácii a musia byť odlíšené od rejekčných epizód. Len u niektorých pacientov sa nefrotoxicita môže vyskytovať súbežne s rejekciou a taktiež reaguje priaznivo na zníženie dávky. Môže sa vyskytnúť forma chronickej progresívnej nefrotoxicity charakterizovaná závažnou poruchou funkcie obličiek a morfologickými zmenami
v obličkách (intersticiálna fibróza s atrofiou tubulov). Okrem toho môže byť prítomná toxická tubulopatia, kongescia peritubulárnych kapilár, arteriolopatia a fokálna intersticiálna fibróza s atrofiou tubulov. Príznaky chronickej nefrotoxicity sa zvyčajne vyskytujú po dlhodobom podávaní vysokých dávok alebo ak pretrvávajú vysoké minimálne („trough“) hladiny v krvi, ktoré môžu byť ireverzibilné.

Incidencia hypertenzie (11,2-50%) závisí od mnohých faktorov a je ovplyvnená zdravotným stavom pacienta (stav funkcie obličiek, sprievodné ochorenie srdca) a súbežne podávanými liekmi (steroidy a pod.). Preto je ťažké určiť príčinnú súvislosť medzi incidenciou hypertenzie a liečbou cyklosporínom. Hypertenzia sa vyskytuje u približne 50% pacientov po transplantácii obličky
a u väčšiny pacientov po transplantácii srdca.

Okrem nefrotoxicity a hypertenzie sú najčastejšie nežiaduce účinky hypertrichóza a tremor. Tremor a hirsutizmus sa vyskytujú u 21%-55% pacientov po transplantácii obličky, pečene a srdca.

Hyperplázia ďasien sa objavuje u 4-16% pacientov po transplantácii. Po ukončení liečby cyklosporínom tento príznak ustúpi alebo úplne vymizne v priebehu 1-2 mesiacov.

Hepatotoxicita (4%) vznikla pri podávaní vysokých dávok cyklosporínu. Počas prvých mesiacov liečby došlo k prechodnému zvýšeniu hladín bilirubínu v sére u 20% pacientov po transplantácii obličky. Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov je menej časté. Zvýšenie hladín bilirubínu a pečeňových enzýmov býva spojené s minimálnymi („trough“) koncentráciami cyklosporínu vyššími ako 500 ng/ml a perorálnymi dávkami vyššími ako 17 mg/kg/deň. Klinický význam cyklosporínom vyvolanej hepatotoxicity je oveľa menší ako klinický význam jeho nefrotoxicity.

U pacientov sa niekedy môžu vyskytovať bolesti hlavy, akné, vyrážka alergického pôvodu, poruchy funkcie pečene (asymptomatická hepatotoxicita), hyperkaliémia (zmätenosť, srdcová arytmia, necitlivosť alebo mravčenie v rukách, nohách alebo perách, ťažkosti s dýchaním, nervozita, únava alebo slabosť, pocit ťažoby v nohách), hyperurikémia, hypomagneziémia (kŕče), gastrointestinálne poruchy (anorexia, nauzea, dávenie, riedka stolica), zvýšenie telesnej hmotnosti, edém, pankreatitída, malignita (hlavne kože), dysmenorea a amenorea. Srdcová arytmia je zvyčajne prvým príznakom hyperkaliémie a dá sa jednoducho zistiť pomocou EKG. Hyperkaliémia môže byť niekedy spojená
s hyperchloremickou metabolickou acidózou. V zriedkavých prípadoch boli pozorované leukopénia, trombocytopénia niekedy spojená s mikroangiopatickou hemolytickou anémiou, hyperlipidémia, lymfoproliferačné poruchy a príznaky encefalopatie (zmätenosť, poruchy zraku, sluchu a hybnosti, zhoršené vedomie).

Bol pozorovaný aj výskyt malignít a lymfoproliferačných porúch (hlavne lymfómov u 1-6% pacientov), ale ich frekvencia a rozdelenie sú podobné ako u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú liečbu. Počas liečby cyklosporínom je u pacientov taktiež možná vyššia incidencia kožných malignít vrátane bazaliómu, skvamózneho karcinómu, Kaposhiho sarkómu, keratoakantómu a malígneho melanómu. U pacientov so psoriázou, u ktorých vznikli lymfoproliferačné poruchy, však došlo po ukončení liečby k ústupu takýchto porúch.

Infekcie a nákazy:
Cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na infekcie spôsobené rôznymi patogénmi zahŕňajúcimi baktérie, parazity, vírusy a iné oportúnne patogény. Tento jav zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):
Zvýšené riziko vzniku malignít a lymfoproliferačných porúch zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Odhadovaná frekvencia výskytu: veľmi časté ≥10%, časté ≥1% až <10%, menej časté ≥0,1% až
<1%, zriedkavé ≥0,01% až <0,1%, veľmi zriedkavé <0,01% (zahŕňajúci jednotlivé hlásenia).

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Menej časté: anémia, trombocytopénia
Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolytický uremický syndróm

Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté: hyperlipidémia
Časté: hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, anorexia
Zriedkavé: hyperglykémia'

Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté: zmätenosť, dezorientovanosť, agitovanosť, insomnia (príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie)

Poruchy nervového systému: Veľmi časté: tremor, bolesť hlavy

Časté: parestézia
Menej časté: príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie, najmä u pacientov po transplantácii pečene, ako sú kŕče, kóma, paréza, cerebelárna ataxia (príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie)
Zriedkavé: polyneuropatia
Veľmi zriedkavé: benígna intrakraniálna hypertenzia

Ochorenia oka:
Menej časté: poruchy videnia, kortikálna slepota (príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie) Veľmi zriedkavé: opuch terča zrakového nervu vrátane opuchu papily s prípadnou poruchou videnia

Cievne poruchy:
Veľmi časté: hypertenzia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: anorexia, nauzea, dávenie, bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien
Zriedkavé: pankreatitída

Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Časté: porucha funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: hypertrichóza
Menej časté: alergické vyrážky

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: svalové kŕče, myalgia
Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Veľmi časté: porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
Zriedkavé: poruchy menštruačného cyklu, gynekomastia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: edém

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie telesnej hmotnosti

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú veľmi obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínom.
Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má pristúpiť k symptomatickej liečbe a všeobecným podporným opatreniam. V priebehu niekoľkých prvých hodín po požití môže byť užitočné vyvolanie dávenia. Môžu sa vyskytnúť prejavy nefrotoxicity, ktoré po vysadení liečiva zvyčajne ustúpia. Cyklosporín nie je vo významnej miere dialyzovateľný, ani sa z tela nedá dobre odstrániť hemoperfúziou cez aktívne uhlie. U niektorých pacientov liečených cyklosporínom vo vyšších ako odporúčaných dávkach a u pacientov s vysokými minimálnymi („trough“) hladinami cyklosporínu
v krvi boli hlásené hypertenzia a kŕče. Tieto príznaky sa preto môžu očakávať ako prejav predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva ATC kód: L04AA01
Mechanizmus účinku:
Imunosupresívny účinok cyklosporínu spočíva v jeho schopnosti blokovať skorú aktiváciu
T-lymfocytov a inhibovať syntézu cytokínov (najmä interleukínu-2) alebo aktiváciu ich génov na úrovni transkripcie. Štúdia mechanizmu účinku preukázala, že cyklosporín pôsobí ako prekurzor. Cyklosporín sa viaže na svoj intracelulárny väzbový proteín (cyklofilín) a vytvorí komplex, ktorý sa viaže na intracelulárnu fosfatázu (kalcineurín) a inhibuje jej enzýmovú aktivitu, ktorá je potrebná pre aktiváciu cytoplazmatickej podjednotky nukleárneho faktora aktivovaných T-lymfocytov (NFAT). Neaktivovaná celulárna podjednotka NFAT nedokáže preniknúť do bunkového jadra a tým je zablokovaná maturácia NFAT a transkripcia génu pre IL-2 riadená NFAT.

Farmakodynamické vlastnosti súvisiace s použitím lieku
Cyklosporín je silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami zahŕňajúcich imunitné reakcie voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú reakciu z precitlivenosti, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu vyvolanú podaním Freundovho adjuvans, reakciu štepu proti hostiteľovi (GVHD) a tvorbu protilátok závislú od T-buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu-2 (rastový faktor T-buniek). Cyklosporín blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo G1 bunkového cyklu
a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T-buniek vyvolané antigénom. Cyklosporín pôsobí na lymfocyty špecificky a reverzibilne. Na rozdiel do cytostatík cyklosporín netlmí hemopoézu
a neovplyvňuje funkciu fagocytov. Pacienti liečení cyklosporínom sú menej náchylní na infekciu ako pacienti liečení inými imunosupresívami. U ľudí sa uskutočnili úspešné transplantácie parenchymatóznych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu rejekcie štepu alebo reakcie štepu proti hostiteľovi. Terapeutické účinky cyklosporínu boli preukázané aj u rôznych ochorení so známym alebo predpokladaným autoimúnnym pôvodom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť
Absorpcia cyklosporínu sa vyznačuje významnou intraindividuálnou a interindividuálnou variabilitou, ale v značnej miere je ovplyvnená dávkovacou formou lieku. K absorpcii cyklosporínu dochádza predovšetkým v duodene a jejune, ale k čiastočnej absorpcii môže dochádzať aj v ileu a hrubom čreve. U zdravých dobrovoľníkov je priemerná biologická dostupnosť cyklosporínu 30%. Maximálna koncentrácia cyklosporínu sa dosiahne v priebehu 1-6 hodín po perorálnom podaní. U niektorých pacientov môže byť pozorovaná dvojvrcholová krivka vzniknutá v dôsledku zrýchlenej absorpcie po jedle alebo enterohepatálnej cirkulácie. Prítomnosť cytochrómu P 450 III A v črevnej stene vedie
k zníženiu biologickej dostupnosti, pretože cyklosporín sa metabolizuje skôr, ako sa dostane do systémovej cirkulácie. Absorpcia cyklosporínu je znížená pri hnačke a zvýšená pri zvýšenej rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Na absorpciu cyklosporínu má významný vplyv dĺžka tenkého čreva. U detí sa dávka potrebná na udržiavanie terapeutických hladín časom znižuje, pretože počas rastu sa u nich tenké črevo predlžuje. Absorpcia cyklosporínu je znížená pri zmenách črevných funkcií: pri jejunoileálnom bypasse, Crohnovej chorobe, nedostatočnej sekrécii žlče, enteritíde zapríčinenej rádiochemoterapiou a GVHD. Množstvo absorbovaného cyklosporínu je nižšie u pacientov čiernej pleti (približne 30%) v porovnaní s pacientmi bielej pleti (približne 39%). Biologická dostupnosť je pri zvýšených hladinách triglyceridov v sére zvýšená a pri zvýšených hladinách hemoglobínu je znížená. Jedlo s vysokým obsahom tuku môže indukovať pečeňové lipázy, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie cyklosporínu v krvi. Súbežné podanie cyklosporínu a alfa-tokoferolpolyetylénglukolu

100 (TPGS), čo je vo vode rozpustná forma vitamínu E, viedlo k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti perorálne podaného cyklosporínu u detí.

Distribúcia
Približne 33-47% celkového cyklosporínu sa nachádza v plazme. Z tohto množstva sa 90% viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na lipoproteíny. 4-9% cyklosporínu sa nachádza
v lymfocytoch, 5-12% v granulocytoch a 41-58% v erytrocytoch. Cyklosporín je lipofilný a preto sa kumuluje v telesnom tuku. Pečeň, pankreas a obličky obsahujú väčšie množstvo cyklosporínu ako plazma. Cyklosporín sa taktiež nachádza v retikuloendotelovom a endokrinnom systéme. Distribuuje sa do mnohých telových orgánov a tkanív a taktiež prechádza do materského mlieka. Najvyššie koncentrácie cyklosporínu sú v tukových tkanivách a pankrease, avšak vysoké množstvá sa
nachádzajú aj v obličkách, pečeni, slezine, kostnej dreni, srdci, aorte, koži, oku a synoviálnej tekutine. Distribučný objem cyklosporínu sa pohybuje v rozmedzí od 3,5 do 13 l/kg. U žien je mierne vyšší ako u mužov v dôsledku vyššieho obsahu tuku v ženskom tele. U pacientov po transplantácii obličky bol distribučný objem 4,5 l/kg, u pacientov so zlyhaním pečene bol 3,9 l/kg a u detí so srdcovým zlyhaním bol 0,9 l/kg. Distribučný objem u diabetických detí je vysoký - približne 15 l/kg a u pacientov po transplantácii kostnej drene sa mení počas liečby. Na začiatku liečby bola jeho priemerná hodnota
27,2 l/kg, ale po troch týždňoch sa znížil na 21,8 l/kg.

Biotransformácia
Cyklosporín je v ľudskom tele úplne metabolizovaný enzýmovým systémom monooxidáz katalyzovaných cytochrómom P 450 III A na veľké množstvo primárnych metabolitov. Doposiaľ bolo chemicky identifikovaných viac ako 25 metabolitov. Enzýmy podieľajúce sa na biotransformácii cyklosporínu sa nachádzajú najmä v endoplazmatickom retikule pečeňových buniek
a v gastrointestinálnom trakte. Biotransformácia sa začína tvorbou troch primárnych metabolitov, z ktorých dva sú monohydroxylované deriváty (AM1 a AM9) a tretí je N-demetylovaný derivát (AM4N) pôvodného cyklosporínu. Následnou oxidáciou vyššie uvedených metabolitov sa na stereošpecifických miestach 1., 4., 6. a 9. aminokyseliny cyklického undekapeptidu tvorí druhá skupina primárnych metabolitov. Sekundárne metabolity reprezentované glukurónovými
a sulfátovými konjugátmi vnikajú na hydroxylovej skupine β-C prvej aminokyseliny pôvodného cyklosporínu. Ďalšie hydroxylové a karboxylové skupiny vhodné pre konjugáciu sa vytvárajú na primárnych metabolitoch. Napriek významným interindividuálnym rozdielom sa u ľudí najčastejšie nachádzajú metabolity AM1, AM9, AM1c a AM4N. Imunosupresívna aktivita metabolitov cyklosporínu je významne nižšia v porovnaní s pôvodnom látkou. Najúčinnejší metabolit AM1 vykazuje 10 až 20% aktivity cyklosporínu. Imunosupresívna aktivita metabolitov sa znižuje úmerne so zvyšujúcou sa polaritov metabolitov. Distribúcia metabolitov cyklosporínu do tkanív nie je rovnomerná. V porovnaní s krvou sa významne vyššie koncentrácie nachádzajú v tukových tkanivách
a pankrease (40x). Najvyššie koncentrácie sa nachádzajú v pečeni a obličkách (190x). Napriek tomu, že v experimentoch na zvieratách bola toxicita metabolitov cyklosporínu nízka, nie je možné jednoznačne povedať, že sa nepodieľa na hepatotoxicite a nefrotoxicite cyklosporínu.
Súbežné podávanie liečiv, ktoré interagujú s cytochrómovým systémom P-450, môže ovplyvniť
metabolizmus cyklosporínu. Induktory cytochrómu P-450 znižujú koncentráciu cyklosporínu v krvi, ale inhibítory cytochrómu P-450 ju zvyšujú. Metabolizmus cyklosporínu taktiež ovplyvňuje grapefruitová šťava a preto sa pacienti majú vyhnúť jej konzumácii.

Eliminácia
Klírens cyklosporínu sa pohybuje v rozmedzí od 0,28 do 3 l/h/kg. Hlavný spôsob vylučovania cyklosporínu je exkrécia žlčou. Časť cyklosporínu vylúčená žlčou je reabsorbovaná. Vylučovanie cyklosporínu z krvi je trojfázové. Konečný biologický polčas lieku Equoral® sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 18 hodín (v priemere 8,4 hodín). Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Koncentrácie cyklosporínu v materskom mlieku sa pohybovali v rozmedzí od 16 do 263 ng/ml. Z tohto dôvodu je potrebné vyhnúť sa dojčeniu. Malé množstvo cyklosporínu sa vylučuje močom (0,1-6% dávky)
v nezmenenej forme. U pacientov s rozsiahlymi popáleninami bol hlásený polčas 1-2 hodiny. Kratší polčas bol zistený u pacientov so zlyhaním obličiek alebo pečene, u detí a starších pacientov
a u diabetikov. Klírens cyklosporínu nie je významne ovplyvnený hemodialýzou. V dialyzáte sa zistilo menej ako 1% dávky cyklosporínu. Plazmaferéza má iba minimálny vplyv na klírens cyklosporínu.

Equoral® je nová perorálna lieková forma obsahujúca cyklosporín, ktorá po aplikácii do vodného prostredia vytvára disperziu gélových častíc. Táto nová lieková forma zvyšuje biologickú dostupnosť a znižuje variabilitu farmakokinetiky cyklosporínu. Okrem toho pri udržiavacej liečbe nedochádza
k významnému kolísaniu hladín cyklosporínu v krvi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V dlhodobej 78-týždňovej štúdii bola u samíc myší, ktorým boli podávané dávky 1, 4 a 16 mg/kg/deň, zistená významná incidencia lymfómov. Incidencia hepatocelulárnych karcinómov bola u samcov, ktorým boli podávané stredné dávky (4 mg/kg/deň), oveľa vyššia ako v kontrolnej skupine. Vysoká incidencia adenómov pankreasu bola hlásená v 24-mesačnej štúdii u potkanov, ktorým boli podávané dávky 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň. Incidencia hepatocelulárnych karcinómov a adenómov pankreasu nebola závislá od dávky.

U ľudí liečených cyklosporínom sa vyskytli lymfómy, kožné malignity a karcinóm prsníka, avšak príčinná súvislosť s liečbou cyklosporínom nebola jednoznačne preukázaná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodý etanol Polyglycerol (3) monooelát Polyglycerol (10) monooleát hydrogenoricínomakrogol 2000



6.2 Inkompatibility

Pri kontakte s plastom môže dôjsť k sorpcii cyklosporínu. Na zriedenie lieku sa preto nemôžu používať plastové nádoby.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky v neporušenom obale.
Po prvom otvorení fľaše sa liek musí spotrebovať do 2 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 20 °C až 25 °C, v pôvodnom obale.
Pri teplote nižšej ako 20 °C môže dôjsť k zakaleniu roztoku. V takomto prípade sa odporúča zahriať roztok na teplotu miestnosti (25 °C), aby došlo k vymiznutiu zákalu. Akýkoľvek prípadne vzniknutý zákal nemá vplyv na účinnosť alebo dávkovanie roztoku.
Neuchovávajte v chladničke a v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml hnedá sklenená fľaša, gumová zátka, hliníková obruba, uzáver bezpečný pred deťmi, dávkovacia pipeta a plastová zátka s hadičkou v plastovom puzdre, polystyrénový tvarovaný obal, návod na použitie, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Equoral® sa odmeriava priloženou dávkovacou pipetou a riedi sa pomarančovou šťavou alebo iným nealkoholickým nápojom (grapefruitová šťava sa neodporúča) v pomere 1:20. Na riedenie sa používajú sklenené alebo porcelánové nádoby; nádoby vyrobené z plastu sa neodporúčajú. Takto pripravený nápoj sa musí vypiť naraz celý, prípadný zvyšok v nádobe sa musí vypláchnuť malým množstvom riediaceho nápoja a vypiť. Vonkajšie časti dávkovacej pipety sa po použití musia utrieť suchou papierovou vreckovkou a dávkovacia pipeta sa musí vložiť späť do ochranného puzdra. Dávkovacia pipeta sa nesmie umývať vodou, alkoholom alebo inou tekutinou a používa sa vždy iba vtedy, ak je úplne suchá. Návod na použitie dávkovacej súpravy je súčasťou balenia.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

IVAX Pharmaceuticals s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava-Komárov, Česká republika.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0062/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Máj 2003

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2008