EPLERENONE TEVA 50 MG tbl flm 100x1x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al perf.)

d width="113" valign="top"> Postup
Úprava dávky
< 5,0
zvýšenie dávky
z 25 mg EOD* na 25 mg OD*
z 25 mg OD* na 50 mg OD*
5,0 ‑ 5,4
ponechanie dávky
bez úpravy dávky
5,5 ‑ 5,9
zníženie dávky
z 50 mg OD* na 25 mg OD*
z 25 mg OD* na 25 mg EOD*
z 25 mg EOD* na prerušenie liečby
³ 6,0
prerušenie liečby
neaplikovateľné
* EOD = každý druhý deň; OD = jedenkrát denne

Pokiaľ bola liečba eplerenónom prerušená z dôvodu hladiny draslíka v sére ³ 6,0 mmol/l, eplerenón sa môže znovu začať podávať v dávke 25 mg každý druhý deň, až keď hladina draslíka v sére klesne pod 5,0 mmol/l.

Deti a dospievajúci

Nie sú k dispozícii údaje pre odporúčané použitie eplerenónu u detí a dospievajúcich, a preto sa jeho použitie v tejto vekovej skupine neodporúča.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Starší pacienti majú v dôsledku vekom podmieneného zníženia funkcie obličiek zvýšené riziko vzniku hyperkaliémie. Toto riziko môže byť ešte viac zvýšené, keď je prítomné aj komorbídne ochorenie súvisiace so zvýšenou systémovou expozíciou, najmä mierna až stredne ťažká porucha funkcie pečene. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4) a úprava dávky podľa tabuľky 1.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 ‑ 60 ml/min) sa má liečba začať dávkou 25 mg podávanou každý druhý deň a dávka sa má upraviť podľa hladiny draslíka (pozri tabuľku 1). Odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím eplerenónu u pacientov so srdcovým zlyhávaním po infarkte myokardu (IM), ktorí majú CrCl < 50 ml/min. U týchto pacientov sa má eplerenón používať obozretne.

U pacientov s CrCl < 50 ml/min sa nesledovalo podávanie dávok vyšších ako 25 mg denne.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) je eplerenón kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Eplerenón sa z organizmu nedá odstrániť dialýzou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Vzhľadom na zvýšenú systémovú expozíciu eplerenónu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa u týchto pacientov, najmä ak sú v staršom veku, odporúča časté a pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba

V prípade súbežnej liečby slabými až stredne silnými inhibítormi CYP3A4, napr. amiodarónom, diltiazemom a verapamilom, sa liečba eplerenónom môže začať počiatočnou dávkou 25 mg jedenkrát denne. Dávka nemá prekročiť 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Eplerenón sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na eplerenón alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Pacienti s hladinou draslíka v sére > 5,0 mmol/l pred začatím liečby.
- Pacienti s ťažkou renálnou insuficienciou (GFR < 30 ml za minútu na 1,73 m²).
- Pacienti s ťažkou hepatálnou insuficienciou (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie).
- Pacienti, ktorí užívajú diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo silné inhibítory CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).
- Kombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a blokátora receptora pre angiotenzín (ARB) podávaná spolu s eplerenónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia

Pri podávaní eplerenónu sa v zhode s jeho spôsobom účinku môže vyskytnúť hyperkaliémia. Hladina draslíka v sére sa má sledovať u všetkých pacientov na začiatku liečby a pri zmene dávky. Následne sa odporúča pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére, najmä u pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie, akými sú starší pacienti, pacienti s renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2) a pacienti s diabetom. Vzhľadom na zvýšené riziko hyperkaliémie sa po začatí liečby eplerenónom neodporúča užívať doplnky draslíka. Preukázalo sa, že zníženie dávky eplerenónu vedie k zníženiu hladiny draslíka v sére. V jednej štúdii sa preukázalo, že pridaním hydrochlorotiazidu k liečbe eplerenónom sa vykompenzovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére.

Riziko hyperkaliémie sa môže zvýšiť, keď sa eplerenón používa v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a/alebo blokátorom receptora pre angiotenzín (ARB). Kombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a blokátora receptora pre angiotenzín (ARB) sa nemá používať spolu s eplerenónom (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane diabetickej mikroalbuminúrie, sa má pravidelne sledovať hladina draslíka v sére. Riziko hyperkaliémie sa zvyšuje so znižujúcou sa funkciou obličiek. I keď je množstvo údajov získaných v štúdii EPHESUS u pacientov s diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou obmedzené, v tejto malej skupine pacientov sa pozoroval zvýšený výskyt hyperkaliémie. Preto majú byť títo pacienti liečení s obozretnosťou. Eplerenón sa z organizmu nedá odstrániť hemodialýzou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A a B Childovej‑Pughovej klasifikácie) sa nepozorovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére nad 5,5 mmol/l. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa majú sledovať hladiny elektrolytov. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa použitie eplerenónu nehodnotilo, a preto je u nich jeho použitie kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.3).

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie eplerenónu so silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Lítium, cyklosporín, takrolimus

Počas liečby eplerenónom sa treba vyhnúť podávaniu lítia, cyklosporínu a takrolimu (pozri časť 4.5).

Laktóza

Tieto tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká šetriace draslík a doplnky draslíka: Vzhľadom na zvýšené riziko hyperkaliémie sa eplerenón nemá podávať pacientom, ktorí užívajú diuretiká šetriace draslík a doplnky draslíka (pozri časť 4.3). Diuretiká šetriace draslík môžu zvyšovať účinok antihypertenzív a iných diuretík.

ACE inhibítory, blokátory receptorov pre angiotenzín (ARB): Pri používaní eplerenónu v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a/alebo blokátorom receptora pre angiotenzín (ARB) sa môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. Odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek, najmä u pacientov vystavených riziku poruchy funkcie obličiek, napr. u starších pacientov. Trojkombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a blokátora receptora pre angiotenzín (ARB) a eplerenónu sa nemá používať (pozri časti 4.3 a 4.4).

Lítium: Štúdie zamerané na interakcie medzi eplerenónom a lítiom sa neuskutočnili. Toxicita lítia však bola hlásená u pacientov, ktorí užívali lítium súbežne s diuretikami a inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (pozri časť 4.4). Súbežnému podaniu eplerenónu a lítia sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, musia sa sledovať plazmatické koncentrácie lítia (pozri časť 4.4).

Cyklosporín, takrolimus: Cyklosporín a takrolimus môžu spôsobiť poruchu funkcie obličiek a zvýšiť riziko hyperkaliémie. Súbežnému použitiu eplerenónu a cyklosporínu alebo takrolimu sa treba vyhnúť. Ak je podávanie cyklosporínu alebo takrolimu počas liečby eplerenónom nutné, odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): Liečba NSAID môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek v dôsledku priameho účinku na glomerulárnu filtráciu, najmä u rizikových pacientov (starší a/alebo dehydratovaní pacienti). Pacienti, ktorí užívajú eplerenón a NSAID, musia byť pred začiatkom liečby dostatočne hydratovaní a treba im skontrolovať funkciu obličiek.

Trimetoprim: Súbežné podávanie trimetoprimu s eplerenónom zvyšuje riziko hyperkaliémie. Je potrebné sledovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u starších pacientov.

ACE inhibítory, blokátory receptorov pre angiotenzín II (AIIA): Eplerenón a ACE inhibítory alebo blokátory receptorov pre angiotenzín II sa majú súbežne podávať s obozretnosťou. Podávanie eplerenónu v kombinácii s týmito liekmi môže zvýšiť riziko hyperkaliémie u pacientov vystavených riziku poruchy funkcie obličiek, napr. u starších pacientov. Odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek.

Alfa‑1‑blokátory (napr. prazosín, alfuzosín): Keď sa alfa‑1‑blokátory podávajú v kombinácii s eplerenónom, môže sa zvýšiť hypotenzný účinok a/alebo riziko posturálnej hypotenzie. Počas súbežného podávania alfa‑1‑blokátorov sa odporúča klinické monitorovanie zamerané na posturálnu hypotenziu.

Tricyklické antidepresíva, neuroleptiká, amifostín, baklofén: Súbežné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne zvýšiť antihypertenzný účinok a riziko posturálnej hypotenzie.

Glukokortikoidy, tetrakozaktid: Súbežné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne znížiť antihypertenzný účinok (retencia sodíka a tekutín).

Farmakokinetické interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že eplerenón nie je inhibítorom izoenzýmov CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4. Eplerenón nie je substrátom ani inhibítorom P‑glykoproteínu.

Digoxín: Systémová expozícia (AUC) digoxínu sa zvýšila o 16 % (90 % IS: 4 % ‑ 30 %), keď sa podával súbežne s eplerenónom. Je potrebná obozretnosť, keď sa digoxín podáva v dávkach pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Warfarín: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s warfarínom. Je potrebná obozretnosť, keď sa warfarín podáva v dávkach pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Substráty CYP3A4: Výsledky farmakokinetických štúdií so skúšobnými substrátmi CYP3A4, t.j. midazolamom a cisapridom, nepreukázali žiadne významné farmakokinetické interakcie, keď sa tieto lieky podávali súbežne s eplerenónom.

Inhibítory CYP3A4:
- Silné inhibítory CYP3A4: Keď sa eplerenón podáva súbežne s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môže dôjsť k významným farmakokinetickým interakciám. Pri súbežnom podávaní silného inhibítora CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denne) došlo k 441 % zvýšeniu hodnoty AUC eplerenónu (pozri časť 4.3). Súbežné použitie eplerenónu so silnými inhibítormi CYP3A4, akými sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

- Slabé až stredne silné inhibítory CYP3A4: Súbežné podávanie erytromycínu, sachinaviru, amiodarónu, diltiazemu, verapamilu a flukonazolu viedlo k významným farmakokinetickým interakciám s rádovým zvýšením hodnoty AUC eplerenónu pohybujúcim sa od 98 % do 187 %. Pri súbežnom podávaní slabých až stredne silných inhibítorov CYP3A4 preto dávka eplerenónu nemá prekročiť 25 mg (pozri časť 4.2).

Induktory CYP3A4: Súbežné podávanie ľubovníka bodkovaného (silného induktora CYP3A4) s eplerenónom spôsobilo 30 % zníženie hodnoty AUC eplerenónu. K výraznejšiemu zníženiu hodnoty AUC eplerenónu môže dôjsť pri súbežnom použití silnejších induktorov CYP3A4, akým je rifampicín. Vzhľadom na riziko zníženej účinnosti eplerenónu sa jeho súbežné použitie so silnými induktormi CYP3A4 (rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) neodporúča (pozri časť 4.4).

Antacidá: Na základe výsledkov farmakokinetickej klinickej štúdie sa pri súbežnom podávaní antacíd a eplerenónu neočakávajú žiadne významné interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eplerenónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní eplerenónu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Laktácia: Nie je známe, či sa eplerenón po perorálnom podaní vylučuje do ľudského mlieka. Predklinické údaje však ukázali, že eplerenón a/alebo jeho metabolity boli prítomné v materskom mlieku potkanov a že mláďatá potkanov vystavené účinku eplerenónu touto cestou sa vyvíjali normálne. Keďže nie je známy potenciál nežiaducich účinkov na dojčené dieťa, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu eplerenónom, sa má urobiť po zvážení dôležitosti tohto lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku eplerenónu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Eplerenón nespôsobuje ospalosť, ani nezhoršuje kognitívne funkcie, ale pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

V dvoch štúdiách (Eplerenone Post‑acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS], t.j. štúdia overujúca účinnosť eplerenónu u pacientov so srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu a jeho vplyv na ich prežívanie a Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS‑HF], t.j. štúdia overujúca vplyv eplerenónu na hospitalizáciu a prežívanie pacientov s miernou formou srdcového zlyhávania) bol celkový výskyt nežiaducich príhod hlásených pri užívaní eplerenónu podobný ako pri užívaní placeba. Najčastejšia nežiaduca príhoda hlásená v štúdii EMPHASIS‑HF bola hyperkaliémia, ktorej výskyt bol 8,7 % pri eplerenóne a 4 % pri placebe.

Ďalej sú uvedené tie nežiaduce príhody, pri ktorých sa predpokladala súvislosť s liečbou a ktorých výskyt prevyšoval výskyt pri placebe, alebo ktoré boli závažné a ktorých výskyt vo významnej miere prevyšoval výskyt pri placebe, alebo ktoré sa zistili v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. Nežiaduce príhody sú uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Infekcie a nákazy
Časté: infekcia
Menej časté: pyelonefritída, faryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: eozinofília

Poruchy endokrinného systému
Menej časté: hypotyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperkaliémia (pozri časti 4.3 a 4.4)
Menej časté: hyponatriémia, dehydratácia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia

Psychické poruchy
Menej časté: insomnia

Poruchy nervového systému
Časté: závraty, synkopa
Menej časté: bolesť hlavy, hypestézia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: infarkt myokardu
Menej časté: zlyhávanie ľavej komory srdca, fibrilácia predsiení, tachykardia

Poruchy ciev
Časté: hypotenzia
Menej časté: arteriálna trombóza dolných končatín, ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, nauzea, zápcha
Menej časté: vracanie, flatulencia

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, pruritus
Menej časté: hyperhidróza
Neznáme: angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: svalové kŕče, bolesť kostrového svalstva
Menej časté: bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 4.5)

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: cholecystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: fyzická slabosť, malátnosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hladina močoviny v krvi
Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížená expresia receptora pre epidermálny rastový faktor, zvýšená hladina glukózy v krvi

V štúdii EPHESUS sa zaznamenal väčší počet prípadov cievnej mozgovej príhody v skupine pacientov stareckého veku (³ 75‑ročných). Nezistil sa však štatisticky významný rozdiel vo výskyte cievnej mozgovej príhody medzi skupinou pacientov, ktorí užívali eplerenón (30) a skupinou pacientov, ktorí užívali placebo (22). V štúdii EMPHASIS‑HF sa u pacientov v stareckom veku (≥ 75 rokov) zaznamenalo 9 prípadov cievnej mozgovej príhody v skupine pacientov, ktorí užívali eplerenón a 8 prípadov v skupine pacientov, ktorí užívali placebo.

4.9 Predávkovanie

Hlásené neboli žiadne prípady predávkovania eplerenónom u ľudí. Očakáva sa, že najpravdepodobnejším prejavom predávkovania u ľudí by bola hypotenzia alebo hyperkaliémia. Eplerenón sa z organizmu nedá odstrániť hemodialýzou. Preukázalo sa, že eplerenón sa intenzívne viaže na aktívne uhlie. Ak by došlo k symptomatickej hypotenzii, má sa začať podporná liečba. Ak vznikne hyperkaliémia, má sa začať štandardná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretiká, antagonisty aldosterónu
ATC kód: C03D A04

Eplerenón vykazuje relatívnu selektivitu pri väzbe na rekombinantné ľudské mineralokortikoidné receptory v porovnaní s jeho väzbou na rekombinantné ľudské glukokortikoidné, progesterónové a androgénne receptory. Eplerenón bráni väzbe aldosterónu na mineralokortikoidné receptory. Aldosterón je kľúčový hormón v systéme renín‑angiotenzín‑aldosterón (RAAS), ktorý sa podieľa na regulácii krvného tlaku a na patofyziológii kardiovaskulárnych ochorení.

Preukázalo sa, že eplerenón spôsobuje trvalé zvýšenie hladiny renínu v plazme a hladiny aldosterónu v sére, a to v dôsledku inhibície negatívnej spätnej väzby aldosterónu na sekréciu renínu. Výsledná zvýšená aktivita plazmatického renínu a zvýšená hladina cirkulujúceho aldosterónu neprevyšujú účinky eplerenónu.

V štúdiách zisťujúcich optimálnu dávku pri chronickom srdcovom zlyhávaní (funkčnej triedy II ‑ IV podľa klasifikácie NYHA) malo pridanie eplerenónu k štandardnej liečbe za následok predpokladané, od dávky závislé zvýšenie hladiny aldosterónu. Podobne aj v kardiorenálnej podštúdii štúdie EPHESUS, viedla liečba eplerenónom k významnému zvýšeniu hladiny aldosterónu. Tieto výsledky potvrdzujú blokádu mineralokortikoidných receptorov u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním.

Eplerenón sa skúmal v štúdii, ktorá overovala jeho účinnosť u pacientov so srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu a jeho vplyv na ich prežívanie (EPHESUS). Štúdia EPHESUS bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 3 roky, do ktorej bolo zaradených 6 632 pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM), dysfunkciou ľavej komory (stanovenou na základe ejekčnej frakcie ľavej komory [EFĽK] ≤ 40 %) a s klinickými znakmi srdcového zlyhávania. Do 3 ‑ 14 dní (medián 7 dní) po prekonaní akútneho IM začali pacienti užívať eplerenón alebo placebo ako doplnok štandardnej liečby, a to v počiatočnej dávke 25 mg jedenkrát denne, ktorá sa po 4 týždňoch vytitrovala na cieľovú dávku 50 mg jedenkrát denne, ak bola hladina draslíka v sére < 5,0 mmol/l. V priebehu štúdie pacienti v rámci štandardnej liečby užívali kyselinu acetylsalicylovú (92 % pacientov), ACE inhibítory (90 %), betablokátory (83 %), nitráty (72 %), slučkové diuretiká (66 %) alebo inhibítory HMG‑CoA reduktázy (60 %).

V štúdii EPHESUS boli združené primárne cieľové ukazovatele mortalita z akýchkoľvek príčin a kombinovaný cieľový ukazovateľ zložený z úmrtia z kardiovaskulárnych (KV) príčin alebo hospitalizácie z KV príčin. U 14,4 % pacientov užívajúcich eplerenón a u 16,7 % pacientov užívajúcich placebo došlo k úmrtiu (z akýchkoľvek príčin), zatiaľ čo u 26,7 % pacientov užívajúcich eplerenón a u 30,0 % pacientov užívajúcich placebo sa vyskytol kombinovaný cieľový ukazovateľ, ktorým bolo úmrtie alebo hospitalizácia z KV príčin. V štúdii EPHESUS teda eplerenón znížil riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 15 % (RR 0,85; 95 % IS: 0,75 ‑ 0,96; p = 0,008) v porovnaní s placebom, a to hlavne znížením kardiovaskulárnej (KV) mortality. Pri podávaní eplerenónu sa riziko úmrtia z KV príčin alebo hospitalizácie z KV príčin znížilo o 13 % (RR 0,87; 95 % IS: 0,79 ‑ 0,95; p = 0,002). Absolútne riziko mortality z akýchkoľvek príčin sa znížilo o 2,3 % a úmrtia/hospitalizácie z KV príčin o 3,3 %. Klinická účinnosť sa preukázala hlavne vtedy, keď sa liečba eplerenónom začala u pacientov vo veku < 75 rokov. Prospešnosť tejto liečby pre pacientov starších ako 75 rokov nie je jasná. Funkčná trieda podľa klasifikácie NYHA sa zlepšila alebo zostala nezmenená u štatisticky významne vyššieho počtu pacientov užívajúcich eplerenón v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Výskyt hyperkaliémie bol 3,4 % v skupine s eplerenónom oproti 2,0 % v skupine s placebom (p < 0,001). Výskyt hypokaliémie bol 0,5 % v skupine s eplerenónom oproti 1,5 % v skupine s placebom (p < 0,001).'

U 147 zdravých osôb, u ktorých sa počas farmakokinetických štúdií hodnotili elektrokardiografické zmeny, sa nezistili konzistentné účinky eplerenónu na srdcovú frekvenciu, dobu trvania QRS komplexu, alebo na PR alebo QT interval.

V štúdii EMPHASIS‑HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure, t.j. štúdia overujúca vplyv eplerenónu na hospitalizáciu a prežívanie pacientov s miernou formou srdcového zlyhávania) sa skúmal vplyv eplerenónu ako doplnku štandardnej liečby na klinické výsledky u pacientov so systolickým srdcovým zlyhávaním a miernymi príznakmi (funkčná trieda II podľa NYHA).

Pacienti boli do štúdie zaradení, ak mali minimálne 55 rokov, ak mali ejekčnú frakciu ľavej komory (EFĽK) £ 30 %, alebo mali EFĽK ≤ 35 % navyše k dobe trvania QRS komplexu > 130 ms, a ktorí buď boli hospitalizovaní z kardiovaskulárnych (KV) príčin v období 6 mesiacov pred zaradením do štúdie, alebo mali plazmatickú hladinu nátriuretického peptidu typu B (BNP) minimálne 250 pg/ml alebo plazmatickú hladinu N‑terminálneho fragmentu nátriuretického peptidu typu B (NT‑proBNP) minimálne 500 pg/ml u mužov (750 pg/ml u žien). Liečba eplerenónom sa začala dávkou 25 mg jedenkrát denne, ktorá bola po 4 týždňoch zvýšená na 50 mg jedenkrát denne, ak bola hladina draslíka v sére < 5,0 mmol/l. Ak bola odhadovaná GFR 30 ‑ 49 ml/min/1,73 m², liečba eplerenónom sa začala dávkou 25 mg podávanou každý druhý deň, ktorá sa zvýšila na 25 mg jedenkrát denne.

Liečba buď eplerenónom, alebo placebom bola náhodne pridelená (dvojito zaslepeným spôsobom) celkovo 2 737 pacientom, ktorí v rámci základnej liečby užívali diuretiká (85 % pacientov), ACE inhibítory (78 %), blokátory receptora pre angiotenzín II (19 %), betablokátory (87 %), antitrombotiká (88 %), hypolipidemiká (63 %) a srdcové glykozidy (27 %). Priemerná hodnota EFĽK bola ~26 % a priemerná doba trvania QRS komplexu bola ~122 ms. Väčšina pacientov (83,4 %) bola v období 6 mesiacov pred randomizáciou hospitalizovaná z KV príčin, pričom približne 50 % z nich kvôli srdcovému zlyhávaniu. Približne 20 % pacientov malo implantovateľné defibrilátory alebo podstupovalo resynchronizačnú liečbu srdca.

Primárny cieľový ukazovateľ, ktorým bolo úmrtie z kardiovaskulárnych príčin alebo hospitalizácia kvôli srdcovému zlyhávaniu, sa vyskytol u 249 pacientov (18,3 %) v skupine s eplerenónom a 356 pacientov (25,9 %) v skupine s placebom (RR 0,63; 95 % IS, 0,54 ‑ 0,74; p < 0,001). Vplyv eplerenónu na výskyt primárneho cieľového ukazovateľa bol zhodný vo všetkých vopred definovaných podskupinách.

Sekundárny cieľový ukazovateľ, ktorým bola mortalita z akýchkoľvek príčin, sa vyskytol u 171 pacientov (12,5 %) v skupine s eplerenónom a u 213 pacientov (15,5 %) v skupine s placebom (RR 0,76; 95 % IS, 0,62 ‑ 0,93; p = 0,008). Úmrtie z KV príčin bolo hlásené u 147 (10,8 %) pacientov v skupine s eplerenónom a u 185 (13,5 %) pacientov v skupine s placebom (RR 0,76; 95 % IS, 0,61 ‑ 0,94; p = 0,01).

V priebehu štúdie bola hyperkaliémia (hladina draslíka v sére > 5,5 mmol/l) hlásená u 158 pacientov (11,8 %) v skupine s eplerenónom a u 96 pacientov (7,2 %) v skupine s placebom (p < 0,001). Výskyt hypokaliémie, definovanej ako hladina draslíka v sére < 4,0 mmol/l, bol štatisticky nižší pri užívaní eplerenónu v porovnaní s užívaním placeba (38,9 % pri užívaní eplerenónu v porovnaní so 48,4 % pri užívaní placeba, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Absolútna biologická dostupnosť eplerenónu nie je známa. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne po 2 hodinách. Hodnoty maximálnych plazmatických hladín (C_max), ako aj plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) sú úmerné dávke v rozmedzí od 10 mg do 100 mg a pri dávkach vyšších ako 100 mg sú nižšie než úmerné dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne do 2 dní. Absorpcia nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Väzba eplerenónu na plazmatické bielkoviny je približne 50 % a eplerenón sa viaže hlavne na alfa‑1‑kyslé glykoproteíny. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave sa odhaduje na 50 (± 7) l. Eplerenón sa neviaže prednostne na červené krvinky.

Biotransformácia a eliminácia

Metabolizmus eplerenónu je sprostredkovaný hlavne enzýmom CYP3A4. V ľudskej plazme sa nezistili žiadne aktívne metabolity eplerenónu.

Menej ako 5 % dávky eplerenónu sa vylučuje v nezmenenej forme močom a stolicou. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky izotopom značeného eplerenónu sa približne 32 % dávky vylúčilo stolicou a približne 67 % močom. Eliminačný polčas eplerenónu je približne 3 až 5 hodín. Zdanlivý plazmatický klírens je približne 10 l/hod.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a rasa: Farmakokinetika eplerenónu v dávke 100 mg jedenkrát denne sa skúmala u starších osôb (³ 65 rokov), u mužov a žien a u osôb čiernej pleti. Farmakokinetika eplerenónu sa medzi mužmi a ženami významne nelíšila. Staršie osoby mali v porovnaní s mladšími osobami (vo veku 18 až 45 rokov) zvýšenú hodnotu C_max (o 22 %) a AUC (o 45 %) v rovnovážnom stave. U osôb čiernej pleti bola v rovnovážnom stave hodnota C_max nižšia o 19 % a AUC o 26 % (pozri časť 4.2).

Renálna insuficiencia: Farmakokinetika eplerenónu sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom renálnej insuficiencie a u pacientov podstupujúcich hemodialýzu. V porovnaní s osobami v kontrolnej skupine bola v rovnovážnom stave hodnota AUC zvýšená o 38 % a C_max o 24 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a znížená o 26 % (AUC) a o 3 % (C_max) u pacientov podstupujúcich hemodialýzu. Medzi plazmatickým klírensom eplerenónu a klírensom kreatinínu sa nepozoroval žiadny vzájomný vzťah. Eplerenón sa z organizmu nedá odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4).

Hepatálna insuficiencia: Farmakokinetika eplerenónu v dávke 400 mg sa skúmala u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie) v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. V rovnovážnom stave bola hodnota C_max eplerenónu zvýšená o 3,6 % a AUC o 42 % (pozri časť 4.2). Keďže u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa použitie eplerenónu neskúmalo, v tejto skupine pacientov je eplerenón kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Srdcové zlyhávanie: Farmakokinetika eplerenónu v dávke 50 mg sa hodnotila u pacientov so srdcovým zlyhávaním (funkčnej triedy II ‑ IV podľa klasifikácie NYHA). U pacientov so srdcovým zlyhávaním bola v porovnaní so zdravými osobami rovnakého veku, telesnej hmotnosti a pohlavia hodnota AUC a C_max v rovnovážnom stave vyššia o 38 % a 30 %, v uvedenom poradí. V zhode s týmito výsledkami sa v populačnej farmakokinetickej analýze eplerenónu vykonanej v podskupine pacientov zo štúdie EPHESUS preukázalo, že u pacientov so srdcovým zlyhávaním je klírens eplerenónu podobný ako u zdravých starších osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa u potkanov a psov pozorovala atrofia prostaty pri expozíciách mierne prevyšujúcich klinické expozície. Zmeny v prostate nemali za následok žiadne nežiaduce funkčné poruchy. Klinický význam týchto zistení nie je známy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón (typ A)
Nátriumlaurylsulfát
Mastenec (E553b)
Magnéziumstearát

Obal tablety:
Poly(vinyl)alkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC hliníkový blister: 1, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 a 200 filmom obalených tabliet.
PVC/PVdC perforovaný, hliníkový blister s jednotlivou dávkou: 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1, 200 x1 filmom obalených tabliet. Kalendárne balenie: 25 mg: 30, 100 filmom obalených tabliet. Kalendárne balenie: 50 mg: 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26
Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Eplerenone Teva 25 mg: 50/0531/12-S
Eplerenone Teva 50 mg: 50/0532/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU