EPIMEDAC 2 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x5 ml/10 mg (liek.inj.skl.)

perorálnym tamoxifénom.
Nižšie dávky (60 - 75 mg/m² pre bežnú liečbu a 105 - 120 mg/m² pre vysoko dávkovanú liečbu) sa odporúčajú pre pacientky, ktorých funkcia kostnej drene bola poškodená predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na cyklus môže byť rozdelená do 2 - 3 po sebe idúcich dní.

Nasledovné dávky epirubicínu sa zvyčajne používajú v monoterapii a kombinovanej chemoterapii pre rôzne iné nádory, ako je uvedené:

	Dávka epirubicínu (mg/m²)a
Druh karcinómu	Monoterapia	Kombinovaná terapia
Pokročilý ovariálny karcinóm	60 – 90	50 – 100
Karcinóm žalúdka	60 – 90	50
Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)	120	120
Karcinóm mechúra	Intravezikálne podávanie 50 mg/ 50 ml alebo 80 mg/ 50 ml (karcinóm in situ) Profylaxia: 50 mg/ 50 ml týždenne počas 4 týždňov, potom mesačne počas 11 mesiacov.

a Dávky sa zvyčajne podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21 dňových intervaloch

Kombinovaná terapia
Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má podľa toho znížiť. Bežne používané dávky sú uvedené v tabuľke vyššie.

Poškodená funkcia pečene
Hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. U pacientov s poškodenou funkciu pečene sa má dávka znížiť na základe hladiny sérového bilirubínu, a to nasledovne:

Sérový bilirubín	SGOT	Zníženie dávky
1,4 – 3 mg/ 100 ml		50 %
> 3 mg/ 100 ml	> 4 krát vyšší ako normálna hranica	75 %

Poškodená funkcia obličiek
Stredne ťažké poškodenie obličiek nevyžaduje zníženie dávky vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylúčeného touto cestou. Avšak úprava dávkovania môže byť potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom >5 mg/dl.

Intravezikálne podávanie
Epirubicín sa môže podávať intravezikálnym spôsobom na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra a karcinómu in situ. Nemá sa podávať intravezikálne na liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny mechúra, systémová terapia alebo chirurgický zákrok sú v týchto situáciách oveľa vhodnejšie (pozri časť 4.3). Epirubicín sa intravezikálne tiež úspešne používa ako profylaktický liek po transuretrálnej resekcii povrchových nádorov na prevenciu proti opakovanému výskytu.

Na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra sa odporúča nasledovný spôsob podávania, s použitím nižšie uvedenej tabuľky riedenia:
8 týždňová instilácia 50 mg/ 50 ml (riedené fyziologickým roztokom alebo vodou na injekciu).
Ak sa spozoruje lokálna toxicita: Odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/ 50 ml.
Karcinóm in situ: Až do 80 mg/ 50 ml (v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta)
Pre profylaxiu: 4 týždňové podávanie 50 mg/ 50 ml nasledované 11 mesačnou instiláciou rovnakej dávky.

TABUĽKA RIEDENIA PRE INSTILAČNÉ ROZTOKY DO MOČOVÉHO MECHÚRA

Požadovaná dávka epirubicínu	Objem 2 mg/ml injekcie s epirubicínom	Objem riedenej vody na injekciu alebo 0,9 % sterilného fyziologického roztoku	Celkový objem pre instiláciu do mechúra
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Roztok sa má podávať intravezikálne v priebehu 1 – 2 hodín. Aby sa zabránilo neželanému rozriedeniu s močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie sa má pacient príležitostne otáčať a má byť poučený, aby sa po ukončení instilačného času vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Epirubicín je kontraindikovaný u:

- Pacientov, u ktorých sa prejavila precitlivenosť na liečivo alebo niektorú z pomocných látok.
- Pacientov s výraznou myelosupresiou vyvolanou predchádzajúcou liečbou buď inými anti - neoplastickými prostriedkami alebo rádioterapiou.
- Pacientov liečených maximálnymi kumulatívnymi dávkami iných antracyklínov, ako je doxorubicín alebo daunorubicín.
- Pacientov so súčasnou alebo predchádzajúcou anamnézou ochorenia srdca (vrátane 4. stupňa zlyhania srdca, akútneho srdcového infarktu a predchádzajúceho srdcového infarktu, ktorý viedol k 3. a 4. stupňu zlyhania srdca, akútnych zápalových srdcových ochorení, arytmie s vážnymi hemodynamickými následkami).
- Pacientov s akútnymi systémovými infekciami
- V laktačnom období (pozri časť. 4.6).

Pri intravezikálnom podávaní je epirubicín kontraindikovaný pri:

- Infekciách močového traktu
- Invazívnych nádoroch prenikajúcich do močového mechúra
- Katetrizačných problémoch
- Vezikálnom zápale
- Veľkom objeme zvyškového moču
- Kontrahovanom mechúre.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Epirubicín sa smie podávať iba pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapeutických liekov. Diagnostické a liečebné zariadenia majú byť pripravené na zvládnutie terapie a možných komplikácií v dôsledku myelosupresie, obzvlášť po liečbe vyššími dávkami epirubicínu.

Extravazácia epirubicínu zo žily počas vpichu môže spôsobiť vážne lézie a tkanivovú nekrózu. Venózna skleróza môže vzniknúť po injekciách do malých žíl alebo opakovaných injekciách do tej istej žily.

Dôsledné základné sledovanie rôznych laboratórnych parametrov a srdcovej funkcie má predchádzať počiatočnej liečbe epirubicínom.

Počas liečby epirubicínom sa majú dôsledne sledovať počty červených krviniek, bielych krviniek, neutrofilov a krvných doštičiek, a to pred a počas každého cyklu terapie. Leukopénia a neutropénia sa zvyčajne prechodne vyskytujú pri bežných a vysoko dávkovaných programoch, dosahujú najnižší bod medzi 10 a 14 dňom, hodnoty sa vrátia do normálnu do 21 dňa, sú oveľa vážnejšie pri vysokodávkovaných programoch. Trombocytopénia (< 100 000 krvných doštičiek/mm³) sa vyskytla len u malého počtu pacientov, aj po podaní vysokých dávok epirubicínu.

Pacienti musia byť primerane vyliečení z vážnej stomatitídy alebo mukozitídy skôr, než sa začne liečba epirubicínom.

Pri určovaní maximálnej kumulatívnej dávky epirubicínu sa má zobrať do úvahy konkomitantná terapia s potenciálne kardiotoxickými liekmi. Kumulatívna dávka 900 – 1000 mg/m² sa smie prekročiť len s veľkou opatrnosťou pri bežných ako aj vysokých dávkach epirubicínu. Nad touto hladinou sa značne zvyšuje riziko ireverzibilného kongestívneho zlyhania srdca. Odporúča sa EKG pred a po každom liečebnom cykle. Zmeny v obraze EKG, ako sploštenie alebo obrátenie T – vlny, depresia S – T segmentu alebo nástup arytmie, zvyčajne prechodnej a reverzibilnej, sa nemusia nutne považovať ako indikácie na prerušenie liečby. Pri kumulatívnych dávkach < 900 mg/m² sú dôkazy o veľmi zriedkavom výskyte srdcovej toxicity. Je však nutné dôkladne sledovať srdcovú funkciu počas liečby, aby sa minimalizovali riziká zlyhania srdca typu opísaného pre iné antracyklíny. V prípade srdcovej nedostatočnosti sa musí liečba epirubicínom prerušiť.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP/ LVET) za bežné limity a znížením ejekčnej frakcie. Sledovanie srdca u pacientov liečených epirubicínovou liečbou je veľmi dôležité a odporúča sa určovať srdcovú funkciu neinvazívnymi technikami. Zmeny elektrokardiogramu (EKG) môžu indikovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je citlivou alebo špecifickou metódou na nasledovnú kardiotoxicitu spojenú s antracyklínmi. Riziko vážneho poškodenia srdca sa môže znížiť pravidelným sledovaním ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) počas priebehu liečby s okamžitým prerušením podávania epirubicínu pri prvých príznakoch narušenej funkcie. Najvhodnejšia metóda na opakované určenie srdcovej funkcie je vyhodnotenie LVEF merania rádionuklidovou angiografiou viacerých prechodov (MUGA) alebo echokardiografiou (ECHO). Základné kardiálne vyhodnotenie s EKG a MUGA skenom alebo ECHO sa odporúča najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Opakované MUGA alebo ECHO určovania LVEF sa majú vykonávať obzvlášť pri vyšších kumulatívnych antracyklínových dávkach. Techniky používané pre hodnotenie majú byť zhodné počas celého sledovania. U pacientov s rizikovými faktormi, obzvlášť pri predchádzajúcej liečbe antracyklínmi alebo antracenediónmi, musí byť monitoring kardiálnej funkcie mimoriadne prísny.

Podobne ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok rýchlej lýzy neoplastických buniek. Preto sa majú kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby sa dal tento príznak rozpoznať a okamžite zvládnuť. Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia s alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Epirubicín môže vylučovať do moču červenú farbu po dobu jedného až dvoch dní po podaní.

K zlyhaniu srdca môže dôjsť niekoľko týždňov po prerušení terapie epirubicínom a nemusí reagovať na špecifický liečebný postup. Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí prešli konkomitantnou liečbou alebo predtým rádioterarpiou, pre mediastinálnu perikardiálnu oblasť a/alebo ktorí sa liečia potenciálne kardiotoxickými liekmi (pozri časť 4.5).

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Pred zahájením terapie epirubicínom, a ak je to možné počas liečby, sa má overiť funkcia pečene (SGOT, SGT, alkalická fosfatáza, bilirubín), (pozri časť 4.2). U pacientov so zníženou funkciou pečene sa môže obmedziť vylučovanie epirubicínu. Pre týchto pacientov sa odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hladiny sérového kreatinínu sa majú pravidelne kontrolovať pred a počas liečby. U pacientov so zvýšeným sérovým kreatinínom (>5 mg/dl) sa navrhuje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie oslabených živých vakcín sa neodporúča kvôli riziku potenciálne fatálnych generalizovaných vakcínových ochorení. Riziko sa zvyšuje u pacientov, ktorí sú už imunokompromitovaní primárnym ochorením. Ak je to možné, treba použiť inaktivované vakcíny (napr. inaktivovaná vakcína proti poliomyelitíde).

5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa môže používať v kombinácii s inými protirakovinovými látkami, je však potrebné sledovať pacientov na aditívnu toxicitu, najmä myelotoxicitu a gastrointestinálnu toxicitu.

Liekové interakcie s epirubicínom sa pozorovali s cimetidínom, dexverapamilom, dexrazoxanom, docetaxelom, interferónom a2b, paklitaxelom a chinínom.

Dexverapamil môže zmeniť farmakokinetiku epirubicínu a môže zvyšovať jeho potláčajúce účinky na kostnú dreň.

Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m² a 1200 mg/m²) dexrazoxanu môže zvyšovať systémový klírens epirubicínu a viesť k poklesu AUC.

Jedna štúdia ukázala, že docetaxel môže zvýšiť koncentrácie metabolitov epirubicínu v plazme, ak sa podáva okamžite po epirubicíne.

Súčasné podávanie interferónu a2b môže spôsobiť redukciu ako v záverečnom vylúčení v polčase rozpadu tak v celkovom klírense epirubicínu.

Ukázalo sa, že paklitaxel zvyšuje koncentrácie epirubicínu v plazme, ak sa paklitaxel podáva pred epirubicínom. Ak sa paklitaxel podáva po epirubicíne, nezistili sa žiadne detekovateľné zmeny v koncentráciách epirubicínu v plazme. Pri konkomitantom použití sa preto odporúča ten druhý spôsob podávania.

Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže vplývať na rozklad epirubicínu v červených krvinkách.

Cimetidín 400 mg v dávke 2 x denne pred epirubicínom 100 mg/m² každé 3 týždne viedol k 50 % zvýšeniu epirubicínu AUC a 41 % zvýšeniu epirubicinolu AUC (druhý p < 0,05). AUC 7-deoxy-doxorubicinol aglykonu a prietok krvi v pečeni sa neznížili, takže výsledky sa nevysvetľujú zníženou aktivitou cytochrómu P-450.

Možnosť výraznej poruchy hematopoézy sa musí brať do úvahy pri (predbežnej) liečbe liekmi, ktoré majú vplyv na kostnú dreň (t.j. cytostatické lieky, sulfónamid, chlóramfenikol, difenylhydantoin, derivát amidopyrínu, antiretrovirálne lieky).

Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorým boli podávané konkomitantné kardiotoxické látky (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány) alebo konkomitantná (alebo predchádzajúca) rádioterapia na mediastinálnu oblasť.

Kombinácia epirubicínu a monoklonálnych protilátok ako trastuzumab môže spôsobiť vyššie riziko kardiálnej dysfunkcie.

Ak sa epirubicín používa konkomitantne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zlyhanie srdca, napr. blokátory vápnikových kanálov, v tom prípade sa musí kardiálna funkcia sledovať počas celého priebehu liečby.

Epirubicín sa metabolizuje hlavne v pečeni, každá konkomitantná liečba, ktorá ovplyvňuje hepatickú funkciu môže tiež ovplyvniť metabolizáciu alebo farmakokinetiku epirubicínu a následne účinok a/alebo toxicitu.

4.6 Gravidita a laktácia

Neexistujú nezvratné informácie, či má epirubicín nepriaznivý vplyv na ľudskú plodnosť alebo či môže spôsobiť teratogenézu. Experimentálne údaje však preukazujú, že epirubicín môže poškodiť plod (pozri časť 5.3). Ako väčšina protirakovinových liekov, epirubicín preukázal mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat. Muži ako aj ženy užívajúci epirubicín majú byť informovaní o potenciálnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu a užívať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby a šesť mesiacov po liečbe.
Pacientov mužského pohlavia liečených epirubicínom treba poučiť o tom, aby nesplodili dieťa počas a 6 mesiacov po liečbe a poradiť sa o konzervácií spermií ešte pred liečbou z dôvodu možnosti neplodnosti v dôsledku terapie epirubicínom.
Ženy v plodnom veku majú byť dôkladne informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod a musí sa zvážiť možnosť genetického poradenstva v prípade, ak by otehotneli počas liečby epirubicínom. Pri chemoterapii rakoviny sa epirubicín nemá používať u tehotných žien alebo u žien v plodnom veku s možnosťou otehotnenia, pokiaľ potenciálne prínosy pre matku neprevážia možné riziká pre plod.
Preukázalo sa, že sa epirubicín vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa musí prerušiť pred a počas terapie epirubicínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú žiadne záznamy o mimoriadnych nežiaducich udalostiach týkajúcich sa ovplyvnenia schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Epirubicín môže vyvolávať stavy nevoľnosti a zvracanie, čo môže dočasne viesť k narušeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nežiaducich udalostí sú usporiadané nasledovne:

Frekvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100, <1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000, <1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000, <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy:
Veľmi časté: Infekcie ako dôsledok myelosupresie sa môžu vyskytovať s horúčkou.
Veľmi zriedkavé, neznáme: Pneumónia, sepsa a septický šok sa môžu vyskytnúť ako dôsledok myelosupresie.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):
Zriedkavé: Sekundárna akútna myeloidná leukémia s alebo bez pred - leukemickej fázy, u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA.
Tieto leukémie majú krátku (1-3 roky) latenciu.

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté: Myelosupresia (leukocytopénia, granulocytopénia, neutropénia, febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia).
Veľmi zriedkavé, neznáme: Krvácanie a hypoxia tkanív sa môžu vyskytnúť ako dôsledok myelosupresie.
 
Vysoké dávky epirubicínu sa bezpečne podávali u veľkého množstva neliečených pacientov s viacerými solídnymi nádormi a spôsobili rovnaké nežiaduce udalosti ako u bežných dávok, s výnimkou reverzibilnej ťažkej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm³ za < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba niekoľko pacientov vyžadovalo hospitalizáciu a podpornú terapiu kvôli závažným infekčným komplikáciám z vysokých dávok.

Poruchy imunitného systému:
Časté: Alergické reakcie po intravezikálnom podávaní.
Menej časté: Citlivosť na svetlo alebo precitlivenosť v prípade rádioterapie (fenomén „recall“).
Zriedkavé: Anafylaxia (anafylaktické / anafylaktoidné reakcie s alebo bez šoku vrátane kožnej vyrážky, svrbenia, horúčky a triašky).

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Zriedkavé: Kardiotoxicita (zmeny EKG, tachykardia, arytmia, kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe, edém, zväčšenie pečene, ascites, pľúcny edém, pleurálna efúzia, galopový rytmus), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blok, blokáda ramienka (pozri časť 4.4)).

Cievne poruchy:
Menej časté: Tromboflebitída
Vyskytli sa náhodné prípady tromboembolických príhod (vrátane embólie pľúc v ojedinelých prípadoch so smrteľným následkom).'

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: Nevoľnosť, zvracanie, hnačka, čo môže viesť k dehydratácii, strata chuti do jedla a bolesti brucha. Môže sa tiež vyskytnúť ezofagitída a hyperpigmentácia ústnej sliznice.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté: Alopécia, zvyčajne reverzibilná, sa objavuje u 60 - 90% liečených prípadov, sprevádzané s prerušením rastu brady u mužov.
Časté: Návaly tepla.
Menej časté: Hyperpigmentácia kože a nechtov. Sčervenanie kože.
Zriedkavé: Urtikária.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: Mukozitída – môže sa objaviť 5 – 10 dní od začiatku liečby a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s miestami bolestivých erózii, tvorbu vredov a krvácanie, hlavne pozdĺž jazyka a na sublingválnej sliznici.
Sčervenanie v oblasti žily, kde sa podáva infúzia. Lokálny zápal žíl, fleboskleróza. Môžu sa objaviť lokálne bolesti a tkanivová nekróza (po náhodnej paravenóznej injekcii).
Menej časté: Bolesti hlavy.
Zriedkavé: Horúčka, triaška, závrate, amenorea, azoospermia, hyperurikémia (ako dôsledok rýchlej lýzy neoplastických buniek). Hyperpyrexia, malátnosť, slabosť a zvýšené hladiny transaminázy sa tiež zaznamenali.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:
Časté: Po intravezikálnom podávaní sa spozorovala chemická cystitída, niekedy s krvácaním.

4.9 Predávkovanie

Veľmi vysoké jednorazové dávky epirubicínu môžu spôsobiť akútnu myokardiálnu degeneráciu v priebehu 24 hodín a ťažkú myelosupresiu v priebehu 10 – 14 dní. Pacient má počas tohto obdobia dostať podpornú liečbu a majú sa použiť také opatrenia ako antibiotiká, transfúzia krvi a reverzná bariérová výživa. Oneskorené zlyhanie srdca sa prejavilo pri podávaní antracyklínov do 6 mesiacov po predávkovaní. Pacientov treba dôkladne sledovať a ak sa objavia príznaky zlyhania srdca, treba ich liečiť obvyklým spôsobom. Epirubicín nie je dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka. ATC kód: L01D B03
Epirubicín je cytotoxické aktívne antibiotikum zo skupiny antracyklínov.
Mechanizmus účinku epirubicínu sa vzťahuje na jeho schopnosť viazať sa na DNA. Štúdie bunkových kultúr ukázali rýchly prienik do bunky, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy.
Dokázala sa aktivita epirubicínu na široké spektrum experimentálnych tumorov, vrátane L1210 a P388 leukémií, sarkómu SA180 (solídne a ascitové formy), B16 melanómu, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Preukázal tiež aktivitu proti ľudským tumorom transplantovaným do týmu zbavených myší (melanóm, karcinóm prsníka, pľúc, prostaty a vaječníkov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek, hladiny plazmy po intravenóznej injekcii 60-150 mg/m² lieku majú troj – exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou záverečnou fázou so stredným polčasom rozpadu približne 40 hodín. Tieto dávky sú v rámci limitov farmakokinetickej linearity, čo sa týka hodnôt plazmatického klírensu ako aj metabolickej cesty. Medzi 60 až 120 mg/m² dochádza k rozsiahlej lineárnej farmakokinetike, 150 mg/m² je na hranici dávkovacej linearity. Hlavné metabolity, ktoré boli zistené, sú epirubicinol (13 - OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách u pacientov s karcinómom in situ močového mechúra, hladiny epirubicínu v plazme po intravezikálnej instilácii sú typicky nízke (< 10 ng/ml). Nedá sa preto predpokladať výrazné systémové vstrebávanie. U pacientov s léziami mukózy močového mechúra (napr. nádor, cystitída, operácie), sa môže očakávať vyššia rýchlosť vstrebávania.

4’ – O – glukuronidácia rozlišuje epirubicín od doxorubicínu a môže prispievať k rýchlejšiemu vylučovaniu epirubicínu a jeho zníženej toxicite. Hladiny hlavného metabolitu v plazme, 13 – OH derivátu (epirubicinolu) sú trvale nižšie a v skutočnosti porovnateľné s nezmenenou účinnou látkou.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň, vysoké hodnoty plazmatického klírensu(0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je z dôvodu rozsiahlej distribúcie do tkanív. Vylučovanie močom predstavuje približne 9 – 10% podávanej dávky v priebehu 48 hodín.

Vylučovanie žlčou predstavuje významnú cestu vylučovania, približne 40 % podanej dávky sa dostane naspäť do žlče v priebehu 72 hodín. Účinná látka neprechádza do krvno-mozgovej bariéry.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov, králikov a psov po opakovanom dávkovaní epirubicínu boli cieľovými orgánmi hematopoetický systém, GI trakt, obličky, pečeň a reprodukčné orgány. Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.

Epirubicín, podobne ako iné antracyklíny, bol mutagénny, genotoxický a karcinogénny u potkanov. Embryotoxicita sa preukázala u potkanov pri klinicky relevantných dávkach.
U potkanov alebo králikov sa neprejavili žiadne deformácie, avšak podobne ako iné antracyklíny a cytotoxické účinné látky sa epirubicín musí považovať za potenciálne teratogénny.

Štúdie lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázali, že extravazácia epirubicínu spôsobuje tkanivovú nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
kyselina chlorovodíková (na vyrovnanie pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Je potrebné zabrániť dlhému kontaktu lieku s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH (vrátane roztokov hydrouhličitanu sodného), čo spôsobuje hydrolýzu (degradáciu) účinnej látky. Majú sa používať iba riedidlá uvedené v časti 6.3.

Zaznamenala sa fyzická inkompatibilita lieku s heparínom.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Pri používaní:
Epimedac® sa môže ďalej riediť za aseptických podmienok, v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9% roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Chemická a fyzická stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 48 hodín pri 25 ºC a neprítomnosti svetla.
Avšak z mikrobiologického hľadiska treba prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá užívateľ a nemajú byť zvyčajne dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 ºC, pokiaľ sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné injekčné liekovky zo skla typu I so zátkami z chlorobutylovej gumy potiahnutými fluoropolymérmi s obsahom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml alebo 100 ml roztoku 2 mg/l epirubicín hydrochloridu.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epimedac® sa môže ďalej riediť v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Pre informácie o stabilite infúznych roztokov si prosím pozrite časť 6.3.

Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastických látok:

1. Ak sa má pripravovať infúzny roztok, má to vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach.
2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonávať vo vyhradenom aseptickom priestore.
3. Majú sa obliecť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.
4. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami ich treba vypláchnuť veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.
5. V prípade kontaktu s pokožkou je potrebné dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrouhličitanu sodného. Neodstraňujte kožu pomocou drsnej kefy. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.
6. Pri rozliatí alebo vytečení lieku treba použiť riedený roztok hypochloridu sodného (1 % dostupného chlóru), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky čistiace materiály sa majú zlikvidovať tak, ako je uvedené nižšie.
7. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s cytotoxickými prípravkami.
8. Má sa prijať vhodná starostlivosť a opatrenia pri likvidácii predmetov (striekačiek, ihiel a pod.) používaných na rekonštituované a/alebo cytotoxické lieky. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
D-20354 Hamburg, Nemecko
Tel.: +49 / 4103 / 8006-0
Fax: +49 / 4103 / 8006-100


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0035/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2008