EPCLUSA 200 MG/50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x200 mg/50 mg (fľ.HDPE)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
ANTIKOAGULANCIÁ
dabigatranetexilát (inhibícia P-gp)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ dabigatran ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní dabigatranetexilátu s Epclusou sa odporúča klinické sledovanie zamerané na prejavy krvácania a anémie. Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatranu možno identifikovať pomocou koagulačného testu.
Antagonisty vitamínu K	Interakcia sa neskúmala.				V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny vo funkcii pečene počas liečby Epclusou.
ANTIKONVULZÍVA
fenytoín fenobarbital (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).
karbamazepín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s karbamazepínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
oxkarbazepín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní Epclusy s oxkarbazepínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru a velpatasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Epclusy. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
ANTIMYKOTIKÁ
ketokonazol	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani ketokonazolu.
ketokonazol (200 mg dvakrát denne)/ velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)d (inhibícia P-gp a CYP) itrakonazole vorikonazole posakonazole isavukonazole	Účinky na expozíciu ketokonazolu sa neskúmali. Očakáva sa: ↔ ketokonazol
	P ozorované: velpatasvir	↑ 1,3 (1,0; 1,6)	↑ 1,7 (1,4; 2,2)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d (indukcia P-gp a CYP)	Účinok na expozíciu rifampicínu sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ rifampicín				Epclusa je kontraindikovaná s rifampicínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
rifampicín (600 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jednorazová dávka) (indukcia P-gp a CYP)	Účinok na expozíciu rifampicínu sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ rifampicín
	P ozorované: velpatasvir	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
rifabutín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s rifabutínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
rifapentín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní Epclusy s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru a velpatasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Epclusy. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
tenofovir- dizoproxilfumarát	Potvrdilo sa, že Epclusa zvyšuje expozíciu tenofoviru (inhibícia P-gp). Zvýšenie expozície tenofoviru (AUC a Cmax) bolo približne 40 – 80 % počas súbežnej liečby Epclusou a tenofovir-dizoproxilfumarátu/emtricitabínu ako súčasti rôznych režimov liečby HIV. U pacientov súbežne užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a Epclusu sa majú sledovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania obličiek v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát (pozri časť 4.4).
efavirenz/emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (600/200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	efavirenz	↔	↔	↔	Očakáva sa, že Epclusa pri súbežnom podávaní s efavirenzom/emtricitabínom/ tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu velpatasviru. Súbežné podávanie Epclusy s režimami obsahujúcimi efavirenz sa neodporúča (pozri časť 4.4).
	sofosbuvir	↑ 1,4 (1,1; 1,7)	↔
	velpatasvir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
emtricitabín/rilpivirín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/25/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	rilpivirín	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani emtricitabínu/rilpivirínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY
atazanavir zosilnený ritonavirom (300/ 100 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	atazanavir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,6)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani atazanaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔		↑ 1,3 (1,5; 1,4)
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↑ 1,6 (1,4; 1,7)	↑ 2,4 (2,2; 2,6)	↑ 4,0 (3,6; 4,5)
d arunavir zosilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne/) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	darunavir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani darunaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↓ 0,62 (0,54; 0,71)	↓ 0,72 (0,66; 0,80)
	velpatasvir	↓ 0,76 (0,65; 0,89)	↔	↔
l opinavir zosilnený ritonavirom (4x200 mg/ 50 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	lopinavir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani lopinaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↓ 0,59 (0,49; 0,71)	↓ 0,7 (0,6; 0,8)
	velpatasvir	↓ 0,70 (0,59; 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4; 1,9)
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY
r altegravir (400 mg dvakrát denne)g + emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	raltegravir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,5)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani raltegraviru alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
el v i tegravir/kobicistát/em tricitabín/tenofovir- alafenamidfumarát (150/150/200 mg/ 10 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	elvitegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir- alafenamidu.
	kobicistát	↔	↔	↑ 2,0 (1,7; 2,5)
	tenofovir- alafenamid	↔	↔
	sofosbuvir	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	velpatasvir	↑ 1,3 (1,2; 1,5)	↑ 1,5 (1,4; 1,7)	↑ 1,6 (1,4; 1,8)
el v i tegravir/kobicistát/ emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát (150/150/200/300 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	elvitegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	kobicistát	↔	↔	↑ 1,7 (1,5; 1,9)
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
dolutegravir (50 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir)/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne	dolutegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani dolutegraviru.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
RASLINNÉ LIEKY
ľubovník bodkovaný (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
IN H I BÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY
atorvastatín (40 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)d	P ozorované: atorvastatín	↑ 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)		Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani atorvastatínu.
rosuvastatín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Súbežné podávanie Epclusy s rosuvastatínom zvyšuje koncentráciu rosuvastatínu, čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane rabdomyolýzy. Rosuvastatín sa môže podávať súbežne s Epclusou v dávke, ktorá neprekročí 10 mg.
rosuvastatín (10 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d (inhibícia OATP1B a BCRP)	P ozorované: rosuvastatín	↑ 2,6 (2,3; 2,9)	↑ 2,7 (2,5; 2,9)
	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
pravastatín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani pravastatínu.
pravastatín (40 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d (inhibícia OATP1B)	P ozorované: pravastatín	↑ 1,3 (1,1; 1,5)	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir
iné statíny	O č akáva sa: ↑ statíny				Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi reduktázy HMG-CoA. Pri súbežnom podávaní s Epclusou sa má vykonávať dôkladné sledovanie nežiaducich reakcií statínov a v prípade potreby sa má zvážiť zníženie dávky statínov.
N ARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg denne])/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	R-metadón	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani metadónu.
	S-metadón	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↔	↑ 1,3 (1,0; 1,7)
metadón	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom. Očakáva sa: ↔ velpatasvir

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
IMUNOSU P RESÍVA
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)f	cyklosporín	↔	↔		Na začiatku súbežného podávania nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani cyklosporínu. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky cyklosporínu.
	sofosbuvir	↑ 2,5 (1,9; 3,5)	↑ 4,5 (3,3; 6,3)
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)f/velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)d	cyklosporín	↔	↓ 0,88 (0,78; 1,0)
	velpatasvir	↑ 1,6 (1,2; 2,0)	↑ 2,0 (1,5; 2,7)
takrolimus (5 mg jednorazová dávka)f/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d	takrolimus	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,1 (0,84; 1,4)		Na začiatku súbežného podávania nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani takrolimu. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky takrolimu.
	sofosbuvir	↓ 0,97 (0,65; 1,4)	↑ 1,1 (0,81; 1,6)
takrolimus	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali. Očakáva sa: ↔ velpatasvir
P ERORÁLNE KONTRACEPTÍVA
norgestimát/etinylestradio l (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	norelgestromín	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnej antikoncepcie.
	norgestrel	↔	↑ 1,2 (0,98; 1,5)	↑ 1,2 (1,0; 1,5)
	etinylestradiol	↔	↔	↔
norgestimát/etinylestradio l (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinyle stradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d	norelgestromín	↔	↔	↔
	norgestrel	↔	↔	↔
	etinylestradiol	↑ 1,4 (1,2; 1,7)	↔	↓ 0,83 (0,65; 1,1)

a.  Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetiky súbežne podávaného liečiva so skúmanými liekmi samotnými alebo v kombinácii. Žiadny účinok = 1,00.
b.  Všetky interakčné štúdie vykonané so zdravými dobrovoľníkmi. c.  Podávané ako Epclusa.
d.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70 – 143 %.
e.  Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie. f.  Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80 – 125 %.
g.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 50 – 200 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G ra vidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití sofosbuviru, velpatasviru alebo Epclusy u gravidných žien.

Sofosbuvir
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Nebolo možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Velpatasvir
Štúdie na zvieratách preukázali možné spojenie s reprodukčnou toxicitou (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa neodporúča užívanie Epclusy počas gravidity.
Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir a metabolity sofosbuviru alebo velpatasviru vylučujú do materského
mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie velpatasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Preto sa Epclusa nemá užívať počas dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Epclusy na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky sofosbuviru ani velpatasviru na fertilitu.

Ak sa ribavirín podáva súbežne s Epclusou, pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku ribavirínu o podrobných odporúčaniach týkajúcich sa gravidity, antikoncepcie a dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Epclusa nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil Epclusy bol určený v súhrnných klinických štúdiách 3. fázy s pacientmi
s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a v podmienkach po uvedení lieku na trh.
V klinických štúdiách sa nezistili žiadne nežiaduce reakcie na Epclusu. V podmienkach po uvedení lieku na trh sa pozorovali prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády, keď sa lieky obsahujúce SOF použili v kombinácii s amiodarónom, a u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HCV/HBV sa po liečbe s DAA pozorovala reaktivácia vírusu HBV (pozri časť 4.4).

T a buľkový súhrn nežiaducich reakcií

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií pre Epclusu je založené na bezpečnostných údajoch z klinických
štúdií a skúsenostiach po uvedení na trh. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 5. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie na liek zistené pri Epcluse

Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	vracaniea
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	vyrážkab
Menej časté	angioedémb

a.  Nežiaduca reakcia sa pozorovala u pediatrických pacientov vo veku od 3 do < 6 rokov
b.  Nežiaduca reakcia identifikovaná prostredníctvom dohľadu nad liekmi obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir po uvedení
na trh

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie
Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir používali v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi,
ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády
(pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Pediatrická populácia

Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách
s Epclusou u dospelých. Vracanie sa pozorovalo ako veľmi častá nežiaduca reakcia na liek Epclusa
u pediatrických pacientov vo veku od 3 do < 6 rokov. Vyhodnotenie bezpečnosti Epclusy
u pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších je založené na údajoch získaných z otvorenej klinickej štúdie 2. fázy (štúdia 1143), do ktorej bolo zaradených 216 pacientov liečených 12 týždňov sofosbuvirom/velpatasvirom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami sofosbuviru bola jednorazová dávka 1 200 mg a velpatasviru jednorazová dávka 500 mg. V týchto štúdiách vykonávaných so zdravými dospelými dobrovoľníkmi
sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto hladinách dávok. Účinky vyšších dávok/expozícií nie sú známe.

Pri predávkovaní Epclusou nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Epclusou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru, GS-331007, prevládajúci
v obehu s pomerom vylučovania 53 %. Nie je pravdepodobné, že hemodialýza bude mať za

následok významné odstránenie velpatasviru, pretože velpatasvir sa silne viaže na plazmatické bielkoviny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotikum, ATC kód: J05AP55

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA,
ktorá je nevyhnutná na replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidový prodrug (prekurzor), ktorý podstupuje vnútrobunkový metabolizmus za vzniku farmakologicky aktívneho trifosfáturidínového analógu (GS-461203), ktorý sa môže inkorporovať do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Velpatasvir je inhibítor HCV cieleným na bielkovinu HCV NS5A, ktorá je nevyhnutná na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že mechanizmus účinku velpatasviru je zacielený na NS5A.

Antivírusová aktivita

Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5B a NS5A z laboratórnych kmeňov
sú uvedené v tabuľke 6. Hodnoty EC50 sofosbuviru a velpatasviru voči klinickým izolátom sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom

Genotyp replikónu	EC50 sofosbuviru, nMa	EC50 velpatasviru, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005 – 0,016c
2b	15b	0,002 – 0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	NA	0,004
5a	15b	0,021 – 0,054d
6a	14b	0,006 – 0,009
6e	NA	0,130d

NA = Nie je k dispozícii.
a.  Priemerná hodnota z niekoľkých experimentov s rovnakým laboratórnym replikónom.
b.  Na testovanie sa použili stabilné chimérické replikóny 1b prenášajúce gény NS5B z genotypu 2b, 5a alebo 6a.
c.  Údaje z rôznych kmeňov NS5A replikónov s úplnou dĺžkou a chimerických NS5A replikónov prenášajúcich gény s úplnou dĺžkou NS5A, ktoré obsahujú polymorfizmy L31 alebo M31.
d.  Údaje z chimerického NS5A replikónu prenášajúceho NS5A aminokyseliny 9-184.

T abuľka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči nestálym replikónom obsahujúcim NS5A
alebo NS5B z klinických izolátov

Ge n otyp replikónu	R e p li k óny obsahujúce NS5B z klinických izolátov		R e p li k óny obsahujúce NS5A z klinických izolátov
	P očet klinických izolátov	Me d i án EC 5 0 s ofosbuviru, n M (rozsah)	P očet klinických izolátov	Me d i án EC 5 0 velpatasviru, nM (rozsah)
1a	67	62 (29 – 128)	23	0,019 (0,011 – 0,078)
1b	29	102 (45 – 170)	34	0,012 (0,005 – 0,500)
2a	15	29 (14 – 81)	8	0,011 (0,006 – 0,364)
2b	NA	NA	16	0,002 (0,0003 – 0,007)
3a	106	81 (24 – 181)	38	0,005 (0,002 – 1,871)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001 – 0,004)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004 – 0,011)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002 – 0,006)
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001 – 0,019)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005 – 0,113)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005 – 0,433)

NA = Nie je k dispozícii

Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale
13-násobne znížila anti-HCV aktivitu velpatasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Vyhodnotenie sofosbuviru v kombinácii s velpatasvirom nepreukázalo žiadny antagonistický účinok pri znižovaní hladín HCV RNA v bunkách replikónu.

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou na sofosbuvir boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť na sofosbuvir sa spájala s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypoch. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch genotypov 1 až 6 viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti na sofosbuvir a znížila schopnosť replikácie vírusu o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom. V biochemickej analýze sa znížila schopnosť aktívneho trifosfátu sofosbuviru (GS-461203) inhibovať rekombinantnú polymerázu NS5B z genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúcu substitúciu S282T v porovnaní s jeho schopnosťou inhibovať divoký typ rekombinantnej polymerázy NS5B tak, ako je indikované 8,5- až 24-násobné zvýšenie pri 50 % inhibičnej koncentrácii (IC50).

In vitro sa vykonala selekcia replikónov HCV so zníženou citlivosťou na velpatasvir v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Vybrali sa varianty na pozíciách NS5A súvisiacich s rezistenciou 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pre 2 alebo viac genotypov sa vybrali varianty súvisiace s rezistenciou (RAV) F28S, L31I/V a Y93H. Cielená mutagenéza známeho
RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir sú M28G, A92K a Y93H/N/R/W v genotype 1a, A92K v genotype 1b, C92T a Y93H/N v genotype 2b, Y93H v genotype 3 a L31V a P32A/L/Q/R v genotype 6. Žiadne individuálne substitúcie testované na genotypoch 2a, 4a alebo 5a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na
velpatasvir. Kombinácia týchto variantov často preukázala väčšie zníženie citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAV.

V klinických štúdiách
Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
V súhrnnej analýze pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu
počas 12 týždňov v troch štúdiách 3. fázy, splnilo podmienky 12 pacientov (2 s genotypom 1 a 10 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. Jeden ďalší pacient s infekciou HCV s genotypom 3 bol na začiatku štúdie opätovne infikovaný HCV
s genotypom 1a pri virologickom zlyhaní a z virologickej analýzy bol vylúčený. U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, 5 alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.

Z 2 pacientov s genotypom 1 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania vírus so vznikajúcim RAV NS5A Y93N a druhý pacient mal vírus so vznikajúcim RAV NS5A L31I/V a Y93H. Obaja pacienti mali vírus vo východiskovom stave, nesúci RAV NS5A.
V čase zlyhania sa u 2 pacientov nepozorovali žiadne nukleozidové inhibítory (NI) RAV NS5B.

Z 10 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, sa v čase zlyhania pozoroval Y93H u všetkých 10 pacientov (6 mali výskyt Y93H po liečbe a 4 pacienti mali výskyt Y93H na začiatku a po liečbe). V čase zlyhania sa u 10 pacientov nepozorovali žiadne RAV NS5B NI.

Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou
V jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu + RBV počas 12 týždňov, splnili podmienky 3 pacienti (1 s genotypom 1 a 2 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. U žiadnych pacientov s infekciou HCV
s genotypom 2 alebo 4 sa v skupine s Epclusou + RBV 12 týždňov nezaznamenalo virologické zlyhanie.

1 pacient s virologickým zlyhaním s HCV s genotypom 1 nemal v čase zlyhania žiadne RAV NS5A
ani NS5B.

Z 2 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania výskyt RAV NS5A Y93H. Ďalší pacient mal vírus s Y93H na začiatku štúdie a virologické zlyhanie a v čase zlyhania sa tiež vyvinuli nízke hladiny (< 5 %) RAV NS5B NI N142T a E237G. Farmakokinetické údaje boli u tohto pacienta v súlade s nedodržiavaním liečby.

V tejto štúdii, sa u 2 pacientov liečených Epclusou počas12 alebo 24 týždňov bez ribavirínu objavil výskyt NS5B S282T s nízkymi hladinami (< 5 %) spolu s L159F.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
U pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v troch klinických štúdiách 3. fázy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3). Z 1 035 pacientov liečených sofosbuvirom/velpatasvirom v troch klinických štúdiách 3. fázy bolo 1 023 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A, 7 pacientov bolo vylúčených, keďže nedosiahli ani trvalú virologickú odpoveď (SVR12, sustained virologic response), ani nemali virologické zlyhanie a 5 ďalších pacientov bolo vylúčených z dôvodu zlyhania sekvenčného spracovania génu NS5A. V súhrnnej analýze štúdie
3. fázy malo vírus 380/1 023 (37 %) pacientov s východiskovou RAV NS5A. Pacienti infikovaní HCV
s genotypom 2, 4 a 6 mali vyšší výskyt RAV NS5A (70 %, 63 % a 52 %, v uvedenom poradí)
v porovnaní s pacientmi infikovanými HCV s genotypom 1 (23 %), genotypom 3 (16 %)
a genotypom 5 (18 %).

Východiskové RAV nemali žiadny významný dopad na miery SVR12 u pacientov infikovaných HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 podľa zhrnutia v tabuľke 8. Pacienti infikovaní genotypom 3 s RAV NS5A Y93H na začiatku štúdie mali nižšiu mieru SVR12 ako pacienti bez Y93H po liečbe Epclusou počas
12 týždňov podľa zhrnutia v tabuľke 9. V štúdii ASTRAL-3 sa na začiatku štúdie zistil RAV Y93H
u 9 % pacientov liečených Epclusou.

T abuľka 8: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu
H C V (štúdie ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3)

	Epclusa 12 týždňov
	Ge n otyp 1	Ge n otyp 3	Ge n otypy 2, 4, 5 alebo 6	Sp olu
S akýmikoľvek východiskovými RAV NS5A	97 % (73/75)	88 % (38/43)	100 % (262/262)	98 % (373/380)
Bez východiskových RAV NS5A	100 % (251/251)	97 % (225/231)	100 % (161/161)	99 % (637/643)

T abuľka 9: SVR12 u pacientov s východiskovým Y93H alebo bez východiskového Y93H, limit
1 % (Populačná skupina analýzy rezistencie) ASTRAL 3

	Epclusa 12 týždňov
	Vš e tci jedinci (n = 274)	S cirhózou (n = 80)	Bez cirhózy (n = 197)
Celkovo 95 % IS	95,3 % (263/274) 92,9 % až 98,0 %	91,3 % (73/80) 82,8 % až 96,4 %	97,9 % (190/194) 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 95 % IS	84,0 % (21/25) 63,9 % až 95,5 %	50,0 % (2/4) 6,8 % až 93,2 %	90,5 % (19/21) 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 95 % IS	96,4 % (242/249) 94,3 % až 98,9 %	93,4 % (71/76) 85,3 % až 97,8 %	98,8 % (171/173) 95,9 % až 99,9 %

V štúdiách 3. fázy sa nezistila RAV NS5B NI S282T vo východiskovej sekvencii NS5B u žiadneho
pacienta. SVR12 sa dosiahla u všetkých 77 pacientov, ktorí mali východiskové RAV NS5B NI vrátane
N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.

Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou (trieda B podľa CPT)
U pacientov s dekompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v jednej štúdii 3. fázy (ASTRAL-4). Z 87 pacientov liečených Epclusou + RBV bolo 85 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A,
2 pacienti boli vylúčení, keďže nedosiahli ani SVR12, ani nemali virologické zlyhanie. Spomedzi pacientov, ktorí sa liečili Epclusou + RBV počas 12 týždňov malo 29 % (25/85) pacientov východiskový vírus s RAV NS5A: 29 % (19/66) u pacientov s HCV s genotypom 1,75 % (3/4)
s genotypom 2, 15 % (2/13) s genotypom 3 a 50 % (1/2) s genotypom 4.

V tabuľke 10 je uvedená SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich v skupine
Epclusa + RBV 12 týždňov pre túto štúdiu.

Tabuľka 10: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu
HCV (štúdia ASTRAL-4)

	Epclusa + RBV 12 týždňov
	Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2 alebo 4	Spolu
S akýmikoľvek východiskovými RAV NS5A	100 % (19/19)	50 % (1/2)	100 % (4/4)	96 % (24/25)
Bez východiskových RAV NS5A	98 % (46/47)	91 % (10/11)	100 % (2/2)	98 % (58/60)

Jediný pacient s genotypom 3, ktorý mal východiskové RAV NS5A a zlyhal v dosiahnutí SVR12 mal
substitúciu Y93H v NS5A na začiatku štúdie; farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby.

Traja pacienti v skupine s Epclusou + RBV počas 12 týždňov mali východiskové RAV NS5B NI (N142T a L159F) a všetci traja pacienti dosiahli SVR12.

P e diatrická populácia

Prítomnosť RAV NS5A a NS5B nemala vplyv na výsledok liečby. Všetci pacienti s východiskovými
RAV NS5A (n = 29) alebo NS5B NI (n = 6) dosiahli SVR po 12 týždňoch liečby Epclusou.

Skrížená rezistencia

In vitro údaje naznačujú, že väčšina RAV NS5A, ktorým sa priraďuje rezistencia na ledipasvir a
daclatasvir zostali citlivé na velpatasvir. Velpatasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou na sofosbuvir, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou na velpatasvir boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj velpatasvir boli plne aktívne proti substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Účinnosť Epclusy sa nehodnotila u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s inými režimami, ktoré zahŕňali inhibítor NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Epclusy sa hodnotila v troch štúdiách 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1
až 6 s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV
s genotypom 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 s genotypom 1 až 6 a v jednej štúdii 2. fázy s pacientmi s infekciou HCV
a ESRD vyžadujúcim dialýzu, ako je zhrnuté v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Štúdie vykonané s Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5
alebo 6

Štúdia	Populácia	Skupiny štúdie (Počet liečených pacientov)
ASTRAL-1	Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (624) Placebo 12 týždňov (116)
ASTRAL-2	Genotyp 2 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (134) SOF + RBV 12 týždňov (132)
ASTRAL-3	Genotyp 3 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (277) SOF + RBV 24 týždňov (275)
ASTRAL-4	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6 TN a TE, s dekompenzovanou cirhózou podľa CPT triedy B	Epclusa 12 týždňov (90) Epclusa + RBV 12 týždňov (87) Epclusa 24 týždňov (90)
ASTRAL-5	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, so súbežnou infekciou HCV/HIV-1	Epclusa 12 týždňov (106)
GS-US-342-4062	TN a TE s cirhózou alebo bez nej a s ESRD vyžadujúcim dialýzu	Epclusa 12 týždňov (59)

TN = predtým neliečení pacienti, TE = predtým liečení pacienti (vrátane tých, u ktorých zlyhal režim založený na peginterferóne alfa + ribaviríne s inhibíciou proteázy HCV alebo bez nej)

Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti (1 000 mg denne, podávaná v dvoch rozdelených dávkach u pacientov < 75 kg a 1 200 mg u pacientov ≥ 75 kg) a pri použití v kombinácii so sofosbuvirom v štúdiách ASTRAL-2 a ASTRAL-3 alebo v kombinácii s Epclusou v štúdii ASTRAL-4 sa podávala v dvoch rozdelených dávkach. Úpravy dávky ribavirínu sa vykonali v súlade s informáciami o predpisovaní ribavirínu. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) so spodným limitom kvantifikácie (LLOQ, Lower Limit of Quantification) 15 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď
(SVR12), definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby, bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV.

K li nické štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
D ospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 (štúdia 1138)
ASTRAL-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila
12 týždňov liečby Epclusou v porovnaní s 12 týždňami podávania placeba u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4 alebo 6 boli randomizovaní v pomere 5:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo na placebo počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 5 boli zaradení do skupiny s Epclusou. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 4, 6 a neurčitý) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi skupinou s Epclusou a s placebom vyvážené. U 740 liečených pacientov bol medián veku 56 rokov (rozsah: 18 až 82), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 9 % bolo černochov, 21 % malo východiskový index
telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2, podiel pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 bol 53 %, 17 %, 19 %, 5 % a 7 %, v uvedenom poradí, 69 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 74 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 19 % malo kompenzovanú
cirhózu a 32 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 12 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-1 podľa genotypu HCV. Žiadni pacienti v placebo skupine nedosiahli SVR12.

Tabuľka 12: SVR12 v štúdii ASTRAL-1 podľa genotypu HCV

	Epclusa 12 týždňov (n = 624)
	Spolu (všetky GT) (n = 624)	GT-1			GT-2 (n = 104)	GT-4 (n = 116)	GT-5 (n = 35)	GT-6 (n = 41)
		GT-1a (n = 210)	GT-1b (n = 118)	Spolu (n = 328)
SVR12	99 % (618/624)	98 % (206/210)	99 % (117/118)	98 % (323/328)	100 % (104/104)	100 % (116/116)	97 % (34/35)	100 % (41/41)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Relapsa	< 1 % (2/623)	< 1 % (1/209)	1 % (1/118)	1 % (2/327)	0/104	0/116	0/35	0/41
Inéb	1 % (4/624)	1 % (3/210)	0/118	1 % (3/328)	0/104	0/116	3 % (1/35)	0/41

GT = genotyp
a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 – ASTRAL-2 (štúdia 1139)
ASTRAL-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou
v porovnaní s 12 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas
12 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené.
U 266 liečených pacientov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 23 až 81), 59 % pacientov bolo mužov,
88 % bolo belochov, 7 % bolo černochov, 33 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň
30 kg/m2; 62 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 80 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 14 % malo kompenzovanú cirhózu a 15 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 13 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-2.

T abuľka 13: SVR12 v štúdii ASTRAL-2 (HCV genotyp 2)

	Epclusa 12 týždňov (n = 134)	S O F + RBV 12 týždňov (n = 132)
SVR12	99 % (133/134)	94 % (124/132)
Výsledok u pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/134	0/132
Relapsa	0/133	5 % (6/132)
Inéb	1 % (1/134)	2 % (2/132)

a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p = 0,018) v porovnaní s liečbou
SOF + RBV počas 12 týždňov (rozdiel liečby +5,2 %, 95 % interval spoľahlivosti: +0,2 % až
+10,3 %).

Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 3 – ASTRAL-3 (štúdia 1140)
ASTRAL-3 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou
v porovnaní s 24 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 3. Pacienti
boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas
24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené.
U 552 liečených pacientov bol medián veku 52 rokov (rozsah: 19 až 76), 62 % pacientov bolo mužov,
89 % bolo belochov, 9 % bolo aziatov, 1 % bolo černochov, 20 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2, 61 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 30 % malo kompenzovanú cirhózu a 26 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 14 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-3.

Tabuľka 14: SVR12 v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

	Epclusa 12 týždňov (n = 277)	SOF + RBV 24 týždňov (n = 275)
SVR12	95 % (264/277)	80 % (221/275)
Výsledok u pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/277	< 1 % (1/275)
Relapsa	4 % (11/276)	14 % (38/272)
Inéb	1 % (2/277)	5 % (15/275)

a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p < 0,001) v porovnaní s liečbou
SOF + RBV počas 24 týždňov (rozdiel liečby +14,8 %, 95 % interval spoľahlivosti: +9,6 % až
+20,0 %).

SVR12 pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 15.

T abuľka 15: SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

	Epclusa 12 týždňov		S O F + RBV 24 týždňov a
SVR12	Predtým neliečení (n = 206)	Predtým liečení (n = 71)	Predtým neliečení (n = 201)	Predtým liečení (n = 69)
Bez cirhózy	98 % (160/163)	91 % (31/34)	90 % (141/156)	71 % (22/31)
S cirhózou	93 % (40/43)	89 % (33/37)	73 % (33/45)	58 % (22/38)

a.  Piati pacienti v skupine SOF + RBV 24 týždňov s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

Klinické štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou– ASTRAL-4 (štúdia 1137)
ASTRAL-4 bola randomizovaná, otvorená štúdia s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4,
5 alebo 6 a cirhózou podľa CPT triedy B. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov, Epclusou + RBV počas 12 týždňov alebo Epclusou počas 24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 a neurčitý).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci liečených skupín vyvážené.
U 267 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 40 až 73), 70 % pacientov bolo mužov,
90 % bolo belochov, 6 % bolo černochov, 42 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň
30 kg/m2. Podiel pacientov s HCV s genotypom 1 bol 78 %, 2 bol 4 %, 3 bol 15 %, 4 bol 3 % alebo
6 < 1 % (1 pacient). Neboli zaregistrovaní žiadni pacienti s infekciou HCV s genotypom 5. 76 %
pacientov malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) (CT or TT), 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 55 % bolo už predtým liečených, na začiatku štúdie malo 90 % pacientov cirhózu podľa CPT triedy B a 95 % malo skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (MELD) ≤ 15.

Tabuľka 16 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-4 podľa genotypu HCV.

Tabuľka 16: SVR12 v štúdii ASTRAL-4 podľa genotypu HCV

	Epclusa 12 týždňov (n = 90)	Epclusa + RBV 12 týždňov (n = 87)	Epclusa 24 týždňov (n = 90)
Celková SVR12	83 % (75/90)	94 % (82/87)	86 % (77/90)
Genotyp 1	88 % (60/68)	96 % (65/68)	92 % (65/71)
Genotyp 1a	88 % (44/50)	94 % (51/54)	93 % (51/55)
Genotyp 1b	89 % (16/18)	100 % (14/14)	88 % (14/16)
Genotyp 3	50 % (7/14)	85 % (11/13)	50 % (6/12)
Genotyp 2, 4 a 6	100 % (8/8)a	100 % (6/6)b	86 % (6/7)c

a.  n = 4 pre genotyp 2 a n = 4 pre genotyp 4
b.  n = 4 pre genotyp 2 a n = 2 pre genotyp 4
c.  n = 4 pre genotyp 2, n = 2 pre genotyp 4 a n = 1 pre genotyp 6.

Tabuľka 17 zobrazuje virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii
ASTRAL-4.

U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.

T abuľka 17: Virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii
A ST RA L - 4.

	Epclusa 12 týždňov	Epclusa + RBV 12 týždňov	Epclusa 24 týždňov
Virologické zlyhanie (relaps a zlyhanie počas liečby)
Ge n otyp 1 a	7 % (5/68)	1 % (1/68)	4 % (3/71)
Ge n otyp 1a	6 % (3/50)	2 % (1/54)	4 % (2/55)
Ge n otyp 1b	11 % (2/18)	0 % (0/14)	6 % (1/16)
Ge n otyp 3	43 % (6/14)	15 % (2b/13)	42 % (5c/12)
In é d	5 % (4/82)	2 % (2/81)	5 % (4/83)

a.  Žiadni pacienti s HCV s genotypom 1 nemali počas liečby virologické zlyhanie.
b.  Jeden pacient mal počas liečby virologické zlyhanie, farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby.
c.  Jeden pacient mal virologické zlyhanie počas liečby.
d.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Zmeny parametrov v systéme klasifikácie CPT u pacientov dosahujúcich SVR12 v ASTRAL-4
(všetky 3 režimy) sú uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Zmeny v parametroch klasifikácie CPT od začiatku štúdie do 12. alebo 24. týždňa po ukončení liečby u pacientov, ktorí dosiahli SVR12, ASTRAL-4

	Albumín	Bilirubín	INR	Ascites	Encefalopatia
12. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N)
Znížená klasifikácia (Zlepšenie)	34,5 % (79/229)	17,9 % (41/229)	2,2 % (5/229)	7,9 % (18/229)	5,2 % (12/229)
Bez zmeny	60,3 % (138/229)	76,4 % (175/229)	96,5 % (221/229)	89,1 % (204/229)	91,3 % (209/229)
Zvýšená klasifikácia (Zhoršenie)	5,2 % (12/229)	5,7 % (13/229)	1,3 % (3/229)	3,1 % (7/229)	3,5 % (8/229)
Bez hodnotenia	7	7	7	7	7
24. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N)
Znížená klasifikácia (Zlepšenie)	39,4 % (84/213)	16,4 % (35/213)	2,3 % (5/213)	15,0 % (32/213)	9,4 % (20/213)
Bez zmeny	54,0 % (115/213)	80,8 % (172/213)	94,8 % (202/213)	81,2 % (173/213)	88,3 % (188/213)
Zvýšená klasifikácia (Zhoršenie)	6,6 % (14/213)	2,8 % (6/213)	2,8 % (6/213)	3,8 % (8/213)	2,3 % (5/213)
Bez hodnotenia	23	23	23	23	23

Poznámka:  Základná frekvencia ascitu bola: bez 20 %, 77 % mierny/stredne závažný, 3 % závažný
Základná frekvencia encefalopatie bola: bez 38 %, 62 % 1 -2. stupeň.

Klinické štúdie s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (štúdia 1202)
ASTRAL-5 hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3
alebo 4, ktorí mali súbežnú infekciu HIV-1 (HCV genotyp 5 a 6 povolený, ale žiadny takýto pacient nebol zahrnutý). Pacienti boli na stabilnej antiretrovirálnej liečbe HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo abakavir/lamivudín podávaný s ritonavirom posilneným inhibítorom proteázy (atazanavir, darunavir alebo lopinavir), rilpivirín, raltegravir alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát/elvitegravir/kobicistát.

U 106 liečených pacientov bol medián veku 57 rokov (rozsah: 25 až 72), 86 % pacientov bolo
mužov, 51 % bolo belochov, 45 % bolo černochov, 22 % malo východiskový index telesnej hmotnosti
≥ 30 kg/m2; 19 pacientov (18 %) malo kompenzovanú cirhózu a 29 % bolo už predtým liečených. Celkový priemerný počet CD4+ bol 598 buniek/μl (rozsah: 183 − 1 513 buniek/μl).

Tabuľka 19 uvádza SVR12 pre štúdiu ASTRAL-5 podľa genotypu HCV.

T abuľka 19: SVR12 v štúdii ASTRAL-5 podľa genotypu HCV

	Epclusa 12 týždňov (n = 106)
	Sp olu (všetky GT) (n = 106)	G T-1			G T-2 (n = 11)	G T-3 (n = 12)	G T-4 (n = 5)
		G T-1a (n = 66)	G T-1b (n = 12)	Sp olu (n = 78)
SVR12	95 % (101/106)	95 % (63/66)	92 % (11/12)	95 % (74/78)	100 % (11/11)	92 % (11/12)	100 % (5/5)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/106	0/66	0/12	0/78	0/11	0/12	0/5
Relapsa	2 % (2/103)	3 % (2/65)	0/11	3 % (2/76)	0/11	0/11	0/5
Inéb	3 % (3/106)	2 % (1/66)	8 % (1/12)	3 % (2/78)	0/11	8 % (1/12)	0/5

GT = genotyp
a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

SVR12 sa dosiahla u 19/19 pacientov s cirhózou. Žiadny pacient nemal HIV-1 rebound fenomén počas štúdie a počty CD4+ boli počas liečby stabilné.

Klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek – štúdia 4062
Štúdia 4062 bola otvorená klinická štúdia vyhodnocujúca 12 týždňov liečby Epclusou u 59 pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Podiely pacientov s genotypom 1, 2, 3, 4, 6 alebo
s neurčenou infekciou HCV boli 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % a 9 %, v uvedenom poradí. Na začiatku štúdie malo 29 % pacientov cirhózu, 22 % malo skúsenosť s liečbou, 32 % dostalo transplantát obličky, 92 % bolo na hemodialýze a 8 % bolo na peritoneálnej dialýze. Priemerný čas na dialýze bol
7,3 roka (rozsah: 0 až 40 rokov). Celková miera SVR bola 95 % (56/59). Z troch pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, jeden dokončil liečbu Epclusou a mal relaps a dvaja nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Pediatrická populácia
Účinnosť 12-týždňovej liečby sofosbuvirom/velpatasvirom u pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších, infikovaných HCV bola vyhodnotená v otvorenej klinickej štúdii 2. fázy, ktorej sa zúčastnilo 214 pacientov s infekciou HCV.

Pacienti vo veku od 12 do < 18 rokov:
Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 102 pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov s infekciou HCV
s genotypom 1, 2, 3, 4 alebo 6. Celkovo 80 pacientov (78 %) bolo predtým neliečených a 22 pacientov (22 %) bolo už predtým liečených. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: od 12 do 17); 51 % pacientov bolo ženského pohlavia; 73 % bolo belochov, 9 % bolo černochov a 11% bolo aziatov; 14 % bolo hispánskeho pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 22,7 kg/m2 (rozsah od 12,9 do
48,9 kg/m2); priemerná telesná hmotnosť bola 61 kg (rozsah od 22 do 147 kg); 58 % malo východiskové hodnoty HCV RNA vyššie alebo rovné 800 000 IU/ml; podiely účastníkov s infekciou
HCV s genotypmi 1, 2, 3, 4 alebo 6 boli 76 %, 6 %, 12 %, 2 % a 6 %, v uvedenom poradí; žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (89 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 95 % (97/102), 93 % (71/76) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1
a 100 % u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2 (6/6), genotypom 3 (12/12), genotypom 4 (2/2) a genotypom 6 (6/6). Jeden pacient, ktorý ukončil liečbu predčasne, mal relaps. Ďalší štyria pacienti, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. neboli k dispozícii pre ďalšie sledovanie).

Pacienti vo veku od 6 do < 12 rokov:
Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 71 pacientov vo veku od 6 do < 12 rokov s infekciou HCV
s genotypom 1, 2, 3 a 4. Celkovo 67 pacientov (94 %) bolo predtým neliečených a 4 pacienti (6 %)

boli už predtým liečení. Medián veku bol 8 rokov (rozsah od 6 do 11); 54 % pacientov bolo ženského pohlavia; 90 % bolo belochov, 6 % bolo černochov, 1 % bolo aziatov; 10 % bolo hispánskeho pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 17,4 kg/m2 (rozsah od 12,8 do 30,9 kg/m2); priemerná telesná hmotnosť bola 30 kg (rozsah od 18 do 78 kg); 48 % malo východiskové hodnoty HCV RNA vyššie alebo rovné 800 000 IU/ml; podiely pacientov s infekciou HCV s genotypmi 1, 2, 3 alebo 4 boli 76 %,
3 %, 15 % a 6 %, v uvedenom poradí; žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (94 %)
bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 93 % (66/71), 93 % (50/54) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1,
91 % (10/11) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 3 a 100 % u pacientov s infekciou HCV
s genotypom 2 (2/2) a genotypom 4 (4/4). Jeden účastník mal počas liečby virologické zlyhanie. Ďalší štyria pacienti, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. neboli
k dispozícii pre ďalšie sledovanie).

Pacienti vo veku od 3 do < 6 rokov:
Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 41 predtým neliečených účastníkov vo veku od 3 do < 6 rokov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3 a 4. Medián veku bol 4 roky (rozsah od 3 do 5); 59 % účastníkov bolo ženského pohlavia; 78 % bolo belochov, 7 % bolo černochov, 10 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 17,0 kg/m2 (rozsah
od 13,9 do 22,0 kg/m2); priemerná telesná hmotnosť bola 19 kg (rozsah od 13 do 35 kg); 49 % malo
východiskové hodnoty HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml; podiely účastníkov s infekciou HCV
s genotypom 1 boli 78 %, 15 % s genotypom 2, 5 % s genotypom 3 alebo 2 % s genotypom 4; žiaden účastník nemal známu cirhózu. Väčšina účastníkov (98 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 83 % (34/41), 88 % (28/32) u účastníkov s infekciou HCV s genotypom 1,
50 % (3/6) u účastníkov s infekciou HCV s genotypom 2 a 100 % u účastníkov s infekciou HCV
s genotypom 3 (2/2) a genotypom 4 (1/1). Žiaden účastník nemal počas liečby virologické zlyhanie ani
relaps. Siedmi účastníci, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr.
neboli k dispozícii pre ďalšie sledovanie).

Starší pacienti
Klinické štúdie s Epclusou zahŕňali 156 pacientov vo veku 65 rokov a starších (12 % z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách 3. fázy). Miery odpovede pozorované u pacientov ≥ 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov < 65 rokov v rámci liečebných skupín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru sa hodnotili u zdravých dospelých
jedincov a u pacientov s chronickou hepatitídou C. Po perorálnom podaní Epclusy sa sofosbuvir rýchlo absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval 1 hodinu po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 3 hodiny po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie velpatasviru sa pozoroval 3 hodiny po podaní dávky.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV hodnoty boli priemerné hodnoty AUC0-24 v rovnovážnom stave pre sofosbuvir (n = 982) 1 260 ng•h/ml pre GS-331007 (n = 1 428) 13 970 ng•h/ml a pre velpatasvir (n = 1 425), 2 970 ng•h/ml. Priemerné
hodnoty Cmax pre sofosbuvir boli 566 ng/ml, pre GS-331007 868 ng/ml a pre velpatasvir 259 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých jedincov a pacientov
s infekciou HCV podobné. V porovnaní so zdravými jedincami (n = 331) boli u pacientov
infikovaných HCV hodnoty AUC0-24 pre velpatasvir nižšie o 37 % a Cmax o 41 %.

Vplyvy jedla
Podanie jednorazovej dávky Epclusy s jedlom so stredným obsahom tukov (~600 kcal, 30 % tuku)
alebo s vysokým obsahom tukov (~800 kcal, 50 % tuku) spôsobilo 34 % a 21 % zvýšenie AUC0-inf

velpatasviru v porovnaní so stavom nalačno, v uvedenom poradí, a 31 % a 5 % zvýšenie Cmax velpatasviru, v uvedenom poradí. Jedlo so stredným alebo s vysokým obsahom tukov zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 % a 78 %, v uvedenom poradí, no podstatne neovplyvnilo Cmax sofosbuviru. Jedlo so stredným alebo s vysokým obsahom tukov neovplyvnilo AUC0-inf GS-331007, no znížilo Cmax
GS-331007 o 25 % a 37 %, v uvedenom poradí. Miery odpovede v štúdiách 3. fázy s pacientmi infikovanými HCV, ktorí dostali Epclusu s jedlom alebo bez jedla, boli podobné. Epclusa sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61 – 65 % na ľudské plazmatické bielkoviny a táto väzba nie je
závislá od koncentrácie liečiva v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na bielkoviny bola v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým jedincom bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Velpatasvir sa viaže > 99,5 % na ľudské plazmatické bielkoviny a táto väzba nie je závislá od koncentrácie liečiva v rozsahu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po jednorazovej 100 mg dávke
[14C]-velpatasviru zdravým jedincom bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme v rozsahu medzi 0,52 až 0,67.

Biotransformácia

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát
nukleozidového analógu GS-461203. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidu proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (HINT1, Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1), po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže účinne refosforylovať a in vitro nevykazuje anti-HCV aktivitu. Sofosbutir a GS-331007 nie sú substrátmi ani inhibítormi enzýmov UGT1A1 alebo CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru tvoril GS-331007 približne > 90 % celkovej systémovej expozície.

Velpatasvir je substrátom CYP2B6, CYP2C8, a CYP3A4 s pomalou premenou. Po jednorazovej dávke 100 mg [14C]-velpatasviru tvorilo väčšinu (> 98 %) rádioaktivity v plazme východiskové liečivo. V ľudskej plazme sa zistili metabolity monohydroxylovaného a demetylovaného velpatasviru. Nezmenený velpatasvir je hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Eliminácia

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie
[14C]-rádioaktivity vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 %
vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme
GS-331007 (78 %) kým 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens
predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní Epclusy boli 0,5 a 25 hodín, v uvedenom poradí.

Po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [14C]-velpatasviru bolo priemerné celkové vylúčenie
[14C]-rádioaktivity 95 %, z čoho sa približne 94 % vylúčilo v stolici a 0,4 % v moči. Nezmenený velpatasvir bol hlavnou látkou prítomnou v stolici, čo predstavuje v priemere 77 % z podanej dávky,
potom nasledoval monohydroxylovaný velpatasvir (5,9 %) a demetylovaný velpatasvir (3,0 %). Tieto údaje naznačujú, že vylučovanie východiskového liečiva žlčou predstavuje hlavnú cestu vylučovania velpatasviru. Medián terminálneho polčasu velpatasviru po podaní Epclusy bol približne 15 hodín.

L i nearita/nelinearita

AUC velpatasviru sa zvyšujú takmer úmerne s dávkou v rozsahu dávok od 25 mg do 150 mg. AUC
sofosbuviru a GS-331007 sú takmer úmerné s dávkou v rozsahu dávok od 200 mg do 1 200 mg.

In vitro potenciál pre liekové interakcie sofosbuviru/velpatasviru

Sofosbuvir a velpatasvir sú substrátmi liekových transportérov P-gp a BCRP, zatiaľ čo GS-331007 nie
je substrátom týchto proteínov. Velpatasvir je tiež substrátom OATP1B. In vitro, sa pozorovala
pomalá metabolická premena velpatasviru prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.

Velpatasvir je inhibítorom liekového transportéra P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho zapojenie do liekových interakcií s týmito transportérmi je primárne obmedzené na proces absorpcie. Pri klinicky významnej plazmatickej koncentrácii nie je velpatasvir inhibítorom pečeňových transportérov exportnej pumpy žlčových solí (BSEP, bile salt export pump), kotransportného proteínu pre sodík a tauchlorát (NTCP, sodium taurocholate cotransporter protein), OATP2B1, OATP1A2 ani transportéra organických katiónov (OCT, organic cation transporter) 1, obličkových transportérov OCT2, OAT1, OAT3, proteínu vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá 2 (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2), proteínu extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE, multidrug and toxin extrusion protein) 1, enzýmov CYP, ani uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Farmakokinetika osobitných populácií

Rasa a pohlavie
Pre sofosbuvir, GS-331007 a velpatasvir sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy alebo pohlavia.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci
analyzovaného vekového rozsahu (18 až 82 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru, GS-331007 ani velpatasviru.

Porucha funkcie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek (PFO) na expozície zložiek Epclusy
v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 20.

Tabuľka 20: Účinky rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru,
GS-331007 a velpatasviru v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek

	HCV negatívni jedinci					Jedinci infikovaní vírusom HCV
	Ľahká PFO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/ 1,73 m2)	Stredná PFO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/ 1,73 m2)	Ťažká PFO (eGFR < 30 ml/ min/1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Ťažká PFO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu
				Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod. po dialýze
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,8-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥10-krát ↑	≥20-krát ↑	~7-krát ↑	18-krát ↑
Velpatasvir	–	–	1,5-krát ↑	–	–	–	1,4-krát ↑

Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala u HCV negatívnych dospelých pacientov s ľahkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcich hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 sa účinne odstraňoval hemodialýzou
s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa
4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru.

U pacientov infikovaných vírusom HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených sofosbuvirom
200 mg s ribavirínom (n = 10) alebo sofosbuvirom 400 mg s ribavirínom (n = 10) počas 24 týždňov
alebo ledipasvirom/sofosbuvirom 90/400 mg (n = 18) počas 12 týždňov bola farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 konzistentná s farmakokinetikou pozorovanou u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru
u HCV negatívnych pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min podľa
Cockcrofta-Gaulta).

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru sa skúmala u pacientov infikovaných HCV
s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených Epclusou (n = 59) počas 12 týždňov a porovnávala sa
s pacientmi bez poruchy funkcie obličiek v štúdiách 2./3. fázy so sofosbuvirom/velpatasvirom.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru
u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene bola AUC0-24 sofosbuviru vyššia o 126 % u pacientov so stredne ťažkou a o 143 % s ťažkou poruchou funkcie pečene, zatiaľ čo
AUC0-24 GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene bola celková plazmatická expozícia velpatasviru (AUCinf) u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene podobná. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu velpatasviru (pozri časť 4.2).

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť u dospelých nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a velpatasviru.

Pediatrická populácia
Expozície sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších, ktorí užívali perorálne dávky sofosbuviru/velpatasviru 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg alebo
150 mg/37,5 mg jedenkrát denne, boli podobné expozíciám u dospelých, ktorí užívali dávku
400 mg/100 mg sofosbuviru/velpatasviru jedenkrát denne.

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientov mladších než
3 roky nebola stanovená (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S ofosbuvir

Expozíciu sofosbuviru v štúdiách na hlodavcoch nebolo možné detegovať, pravdepodobne z dôvodu
vysokej aktivity esterázy a na odhad rozsahu expozície sa namiesto toho použila expozícia hlavného
metabolitu GS-331007.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší. V štúdiách vývojovej toxicity sofosbuviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch sa u potomstva nepozorovali žiadne účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj.

V štúdiách karcinogenity vykonávaných na 2 ročných myšiach a potkanoch pri expozíciách GS-331007 až 15-násobne a 9-násobne vyšších ako je ľudská expozícia, v uvedenom poradí, sofosbuvir nebol karcinogénny.

Velpatasvir

Velpatasvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity,
chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

Velpatasvir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnej myši rasH2 pri expozíciách minimálne 50-násobne vyšších ako je ľudská expozícia a v 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch pri expozíciách minimálne 5-násobne vyšších ako je ľudská expozícia.

Velpatasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. V štúdiách vývojovej toxicity velpatasviru na myšiach a potkanoch pri expozíciách AUC približne 31– a 6-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke, v uvedenom poradí, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Bol však indikovaný možný teratogénny účinok u králikov, kde sa u zvierat vystavených expozíciám AUC až do 0,7-násobku expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke pozorovalo zvýšenie celkových viscerálnych malformácií. Význam tohto nálezu pre ľudí nie je známy. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách AUC približne 5-násobne vyšších ako je ľudská expozícia pri odporúčanej klinickej dávke nemal velpatasvir žiadne účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj potomstva.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

kopovidón (E1208)
celulóza, mikrokryštalická (E460)
kroskarmelóza, sodná soľ (E468)
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety

polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol (E1521)
mastenec (E553b)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 28 filmom obalených tabliet s polyesterovou vatou.

Veľkosť balenia: 1 fľaša obsahujúca 28 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1116/001
EU/1/16/1116/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06. júl 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. marec 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Epclusa 200 mg/50 mg obalený granulát vo vrecku
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalený granulát vo vrecku



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Epclusa 200 mg/50 mg obalený granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 200 mg sofosbuviru a 50 mg velpatasviru.

Pomocná látkasoznámymúčinkom

Každé vrecko obsahuje 304 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Epclusa 150 mg/37,5 mg obalený granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 150 mg sofosbuviru a 37,5 mg velpatasviru.

Pomocná látkasoznámymúčinkom

Každé vrecko obsahuje 228 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Obalený granulát.

Epclusa200mg/50mgperorálnygranulát,vreckosjednotlivoudávkou(každévreckoobsahuje
100 perorálnych granúl (2,0/0,5 mg/granulu))

Biely až sivobiely obalený granulát s priemerom 2 mm vo vrecku.

Epclusa150mg/37,5 mg perorálnygranulát,vreckosjednotlivoudávkou  (každévreckoobsahuje
75  perorálnychgranúl(2,0/0,5 mg/granulu))

Biely až sivobiely obalený granulát s priemerom 2 mm vo vrecku.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epclusa je indikovaná pacientom vo veku 3 roky a starším na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Epclusou má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s infekciou HCV. Dávkovanie

Odporúčaná dávka Epclusy pre pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších je založená na
telesnej hmotnosti (ako je podrobne uvedené v tabuľke 3) a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla
(pozri časť 5.2).

Na liečbu pacientov s chronickou infekciou HCV je k dispozícii Epclusa vo forme tablety. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre Epclusu 400 mg/100 mg alebo 200 mg/50 mg filmom obalené tablety.

Tabuľka 1: Odporúčaná liečba a trvanie liečby u dospelých pacientov nezávisle od genotypov
HCV

Populácia dospelých pacientova	Liečba a trvanie liečby
Pacienti bez cirhózy a pacienti s kompenzovanou cirhózou	Epclusa počas 12 týždňov U infikovaných pacientov s genotypom 3 s kompenzovanou cirhózou sa môže zvážiť pridanie ribavirínu (pozri časť 5.1.)
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou	Epclusa + ribavirín počas 12 týždňov

a.  Zahŕňa pacientov súbežne infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a pacientov po transplantácii pečene s
opakovanou HCV (pozri časť 4.4).

Pri používaní v kombinácii s ribavirínom si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho ribavirín.

Pri podávaní ribavirínu v dvoch rozdelených dávkach denne spolu s jedlom sa odporúča nasledovné dávkovanie u dospelých:

Tabuľka 2: Návod na dávkovanie ribavirínu pri podávaní s Epclusou u dospelých
s dekompenzovanou cirhózou

Dospelý pacient	Dávka ribavirínu
Pred transplantáciou pečene s cirhózou triedy B podľa Childovej-Pughovej- Turcotteovej (CPT) klasifikácie:	1 000 mg denne u pacientov < 75 kg a 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg
Pred transplantáciou pečene s cirhózou triedy C podľa CPT Po transplantácii pečene triedy B alebo C podľa CPT	Úvodná dávka 600 mg, ktorú možno titrovať až do maximálne 1 000/1 200 mg (1 000 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg a 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg), ak je dobre znášaná. Ak úvodná dávka nie je dobre znášaná, dávka sa má znížiť podľa klinických prejavov na základe hladín hemoglobínu

Ak sa ribavirín používa u infikovaných dospelých pacientov s genotypom 3 s kompenzovanou
cirhózou (pred alebo po transplantácii), odporúčaná dávka ribavirínu je 1 000/1 200 mg (1 000 mg
u dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg a 1 200 mg u dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg).

Informácie o úpravách dávky ribavirínu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho ribavirín.

T abuľka 3: Odporúčaná liečba a trvanie liečby u pediatrických pacientov vo veku od
3 do < 18 rokov nezávisle od genotypu HCV pomocou perorálneho granulátu Epclusy*

Telesná hmotnosť (kg)	D ávka granulátu Epclusy	D e nn á dávka s ofosbuviru/velpatasviru	O dp orúčaný liečebný režim
≥ 30	dve 200 mg/50 mg vrecká granulátu jedenkrát denne	400 mg/100 mg denne	Epclusa počas 12 týždňov
17 do < 30	jedno 200 mg/50 mg vrecko granulátu jedenkrát denne	200 mg/50 mg denne
< 17	jedno 150 mg/37,5 mg vrecko granulátu jedenkrát denne	150 mg/37,5 mg denne

*Na liečbu pacientov s chronickou infekciou HCV je k dispozícii Epclusa vo forme tabliet. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre Epclusu 400 mg/100 mg alebo 200 mg/50 mg tablety.

Pacientov treba poučiť, že ak do 3 hodín od podania lieku dôjde k vracaniu, má sa užiť ďalšia tableta Epclusy. Ak dôjde k vracaniu dlhšie než 3 hodiny po podaní lieku, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka Epclusy (pozri časť 5.1).

Ak sa dávka Epclusy zabudne užiť a zistí sa to do 18 hodín od zvyčajného času podávania, treba pacientov poučiť, aby užili ďalšiu dávku čo najskôr a potom majú pacienti užiť nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Ak uplynulo viac ako 18 hodín, treba pacientov poučiť, aby počkali a užili nasledujúcu dávku Epclusy v obvyklom čase. Pacientov treba poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku Epclusy.

Dospelí pacienti, u ktorých predtým zlyhal režim liečby obsahujúci NS5A
Možno zvážiť Epclusa + ribavirín počas 24 týždňov (pozri časť 4.4).

Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky
Epclusy.

Údaje o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2)
a s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD, end stage renal disease), u ktorých sa vyžaduje
hemodialýza, sú obmedzené. Epclusu možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A, B alebo C podľa CPT) nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť Epclusy sa hodnotili u pacientov s cirhózou triedy B podľa CPT, no nie u pacientov s cirhózou triedy C podľa CPT (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Epclusy u detí vo veku do 3 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Epclusa sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Na pomoc pri prehĺtaní perorálneho granulátu Epclusy môžete použiť jedlo alebo vodu podľa pokynov nižšie. Alternatívne možno perorálny granulát Epclusy prehltnúť bez jedla či vody.

Užívanie perorálneho granulátu Epclusy s jedlom na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s jedlom na pomoc pri prehĺtaní granulátu treba pacientov poučiť, aby granulát nasypali na jednu alebo dve plné lyžičky nekyslého, mäkkého jedla s izbovou teplotou alebo nižšou. Pacientov treba ďalej poučiť, aby perorálny granulát Epclusy opatrne premiešali s jedlom a užili do 15 minút a aby prehltli celý obsah bez žutia, aby sa tak vyhli horkej chuti. Medzi príklady nekyslého jedla patria čokoládový sirup alebo zmrzlina.

Užívanie perorálneho granulátu Epclusy s vodou na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s vodou treba pacientov poučiť, že granulát si môžu vložiť priamo do úst a prehltnúť s vodou. Pacientov treba poučiť, aby prehltli celý obsah vrecka (vreciek) bez žutia.

Užívanie perorálneho granulátu Epclusy bez jedla či vody
V prípade podávania bez jedla či vody treba pacientov poučiť, že granulát si môžu vložiť priamo do úst a prehltnúť. Pacientov treba poučiť, aby prehltli celý obsah vrecka (vreciek) bez žutia (pozri
časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) a/alebo silnými induktormi cytochrómu P450 (CYP) (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Epclusa sa nemá súbežne podávať s inými liekmi obsahujúcimi sofosbuvir. Závažnábradykardiaasrdcováblokáda

Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir použili v kombinácii s amiodarónom, pozorovali sa život
ohrozujúce prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Bradykardia sa zvyčajne objavila v priebehu niekoľkých hodín až dní, ale boli pozorované aj prípady s dlhším časom do nástupu, väčšinou do 2 týždňov od začatia liečby HCV.

Amiodarón sa má používať u pacientov užívajúcich Epclusu, len ak iné alternatívne antiarytmické liečby nie sú tolerované alebo sú kontraindikované.

Ak sa súbežné použitie amiodarónu považuje za nevyhnutné, odporúča sa pacientov hospitalizovať na účely sledovania srdca počas prvých 48 hodín súbežného podávania a následne sa má u pacientov sledovať srdcová frekvencia ambulantne alebo prostredníctvom samosledovania každý deň aspoň počas prvých 2 týždňov liečby.

Z dôvodu dlhého polčasu amiodarónu sa má vykonať sledovanie srdca opísané vyššie aj u pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a majú začať užívať Epclusu.

Všetci pacienti, ktorí súbežne užívajú alebo nedávno užívali amiodarón, majú byť upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády a má sa im odporučiť, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich tieto príznaky vyskytnú.

Súbežná infekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy B)

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými liekmi boli hlásené prípady
reaktivácie vírusu hepatitídy B (HBV), z ktorých niektoré boli fatálne. Pred začiatkom liečby sa má

u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. U pacientov so súbežnou infekciou HBV/HCV je riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Pacienti, uktorýchpredtýmzlyhalrežimliečbyobsahujúciNS5A

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje podporujúce účinnosť sofosbuviru/velpatasviru na liečbu
pacientov, u ktorých zlyhal režim liečby obsahujúci iný inhibítor NS5A. Možno však zvážiť liečbu Epclusa + RBV počas 24 týždňov u pacientov, u ktorých zlyhali režimy liečby obsahujúce iný inhibítor NS5A a ktorí sa považujú za pacientov s vysokým rizikom klinickej progresie ochorenia
a pre ktorých nie sú alternatívne možnosti liečby a to na základe in vitro farmakológie velpatasviru a výsledkov liečby sofosbuvirom/velpatasvirom u pacientov predtým neliečených NS5A
s východiskovým variantom NS5A RAV zaradených do štúdií ASTRAL, kde s NS5A rezistentné
varianty (RAV) boli typicky pozorované u pacientov, u ktorých zlyhal režim liečby obsahujúci inhibítor NS5A.

Porucha funkcie obličiek

Údaje o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
a s ESRD, u ktorých sa vyžaduje hemodialýza, sú obmedzené. Epclusu možno u týchto pacientov
použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti
5.1 a 5.2). Pri používaní Epclusy v kombinácii s ribavirínom si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku ribavirínu ohľadne pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min (pozri časť 5.2).

Použitie so stredne silnými induktormi P-gp a/alebo stredne silnými induktormi CYP

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp a/alebo stredne silnými induktormi CYP (napr.
efavirenz, modafinil, oxkarbazepín alebo rifapentín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru alebo velpatasviru so znížením terapeutického účinku Epclusy. Súbežné podávanie takýchto liekov s Epclusou sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie s určitými HIV antiretrovírusovými režimami

Potvrdilo sa, že Epclusa zvyšuje expozíciu tenofoviru, hlavne pri použití spolu s režimom liečby HIV
obsahujúcom tenofovir-dizoproxilfumarát a liekom na zlepšenie farmakokineticky (ritonavir alebo kobicistát). Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu v prítomnosti Epclusy a liekom na zlepšenie farmakokineticky nebola stanovená. Majú sa zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním Epclusy a pevnej dávky v kombinovanej tablete obsahujúcej elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo tenofovir-dizoproxilfumarátu užitého súbežne s posilneným inhibítorom proteázy HIV (napr. atazanavir alebo darunavir), hlavne
u pacientov so zvýšeným rizikom poruchy funkcie obličiek. U pacientov užívajúcich Epclusu súbežne s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo s tenofovir- dizoproxilfumarátom a inhibítorom proteázy HIV so zosilneným účinkom sa majú sledovať nežiaduce reakcie tenofovir-dizoproxilfumarátu. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania obličiek v súhrne charakteristických vlastností lieku tenofovir-dizoproxilfumarátu, emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu alebo elvitegraviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu.

P oužitie u diabetických pacientov

U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby vírusu hepatitídy C (HCV) priamo pôsobiacimi
antivirotikami zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou začínajúcich liečbu priamo pôsobiacimi antivirotikami sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa má upraviť ich súčasná diabetická liečba. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný o začatí liečby priamo pôsobiacimi antivirotikami.

Cirhóza triedy C podľa CPT

Bezpečnosť a účinnosť Epclusy u pacientov s cirhózou triedy C podľa CPT sa nehodnotili (pozri
časť 5.1).

Pacienti s transplantovanou pečeňou

Bezpečnosť a účinnosť Epclusy pri liečbe infekcie HCV u pacientov po transplantácii pečene neboli
hodnotené. Liečba Epclusou v súlade s odporúčaným dávkovaním (pozri časť 4.2) sa má riadiť vyhodnotením možných prínosov a rizík pre individuálneho pacienta.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, všetky interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne sa môžu vyskytnúť pri Epcluse.

Potenciál Epclusy ovplyvniť inélieky

Velpatasvir je inhibítor liekového transportéra P-gp, proteínu rezistencie voči rakovine prsníka
(BCRP, Breast Cancer Resistance Protein), polypeptid transportujúci organické anióny (OATP, organic anion-transporting polypeptide) 1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie Epclusy s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže zvýšiť expozíciu takýchto liekov. Príklady interakcií so senzitívnymi substrátmi P-gp (digoxín), BCRP (rosuvastatín) a OATP (pravastatín) si pozrite
v tabuľke 4.

Potenciál iných liekov ovplyvniť Epclusu

Sofosbuvir a velpatasvir sú substrátmi liekového transportéra P-gp a BCRP. Velpatasvir je tiež
substrátom liekového transportéra OATP1B. In vitro sa pozorovala pomalá metabolická premena
velpatasviru prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp
a/alebo silnými induktormi CYP2B6, CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital a fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný), môžu znížiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru alebo velpatasviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok sofosbuviru/velpatasviru. Použitie takýchto liekov s Epclusou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp a/alebo stredne silnými induktormi CYP (napr. efavirenz, modafinil, oxkarbazepín alebo rifapentín), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru alebo velpatasviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok Epclusy. Súbežné podávanie Epclusy s takýmito liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú P-gp alebo BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru alebo

velpatasviru. Lieky, ktoré inhibujú OATP, CYP2B6, CYP2C8, alebo CYP3A4, môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu velpatasviru. Neočakávajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie Epclusy sprostredkované inhibítormi P-gp, BCRP, OATP, alebo CYP450, Epclusa sa môže podávať súbežne s inhibítormi P-gp, BCRP, OATP a CYP.

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Keďže funkcia pečene sa počas liečby Epclusou môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt
medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

Vplyv liečby DAA na lieky metabolizované pečeňou


Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované pečeňou (napr. imunosupresíva, ako sú inhibítory
kalcineurínu), môže byť ovplyvnená zmenami funkcie pečene počas liečby DAA v súvislosti s klírensom vírusu HCV.

Interakcie medzi Epclusou a inýmiliekmi

Tabuľka 4 poskytuje zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových
interakcií (pričom 90 % interval spoľahlivosti [IS] pomeru priemerných hodnôt zistených geometrickou metódou najmenších štvorcov [GLSM] bol v rámci „↔“, presahoval „↑“ alebo nedosahoval „↓“ vopred stanovené hranice interakcie). Opísané liekové interakcie sa zakladajú na štúdiách vykonaných buď so sofosbuvirom/velpatasvirom, alebo s velpatasvirom a sofosbuvirom ako samostatnými látkami alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť so sofosbuvirom/velpatasvirom. Táto tabuľka nezahŕňa všetky interakcie.

Tabuľka 4: Interakcie medzi Epclusou a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti)a,b				Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Aktívne	Cmax	AUC	Cmin
LÁTKY, KTORÉ ZNIŽUJÚ KYSELINU
					Rozpustnosť velpatasviru sa znižuje so zvyšovaním pH. Očakáva sa, že lieky, ktoré zvyšujú žalúdočné pH, znižujú koncentráciu velpatasviru.
Antacidá
napr. hydroxid hlinitý alebo horečnatý; uhličitan vápenatý (zvýšenie žalúdočnej pH)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa. ↔ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Odporúča sa podávať antacidum a Epclusu s odstupom 4 hodín.

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
A ntagonisty H 2 -receptorov
famotidín (40 mg jednorazová dávka)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednorazová dávka)c famotidín podávaný súbežne s Epclusoud cimetidíne nizatidíne ranitidíne (zvýšenie žalúdočného pH)	sofosbuvir	↔	↔		Antagonisty H2-receptorov sa môžu podávať súbežne s Epclusou alebo s odstupom v dávke, ktorá neprekročí dávky porovnateľné s famotidínom 40 mg dvakrát denne.
	velpatasvir	↓ 0,80 (0,70; 0,91)	↓ 0,81 (0,71; 0,91)
famotidín (40 mg jednorazová dávka)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednorazová dávka)c famotidín podávaný 12 hodín pred Epclusoud (zvýšenie žalúdočného pH)	sofosbuvir	↓ 0,77 (0,68; 0,87)	↓ 0,80 (0,73; 0,88)
	velpatasvir	↔	↔
Inhibítory protónovej pumpy
omeprazol (20 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednorazová dávka, nalačno)c omeprazol podávaný súbežne s Epclusoud lanzoprazole rabeprazole pantoprazole ezomeprazole (zvýšenie žalúdočného pH)	sofosbuvir	↓ 0,66 (0,55; 0,78)	↓ 0,71 (0,60; 0,83)		Súbežné podávanie s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, Epclusa sa má podávať s jedlom, a užívať 4 hodiny pred inhibítorom protónovej pumpy v max. dávkach porovnateľných s omeprazolom 20 mg.
	velpatasvir	↓ 0,63 (0,50; 0,78)	↓ 0,64 (0,52; 0,79)
omeprazol (20 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednorazová dávka, po jedle)c omeprazol podávaný 4 hodiny po Epclused (zvýšenie žalúdočného pH)	sofosbuvir	↓ 0,79 (0,68, 0,92)	↔
	velpatasvir	↓ 0,67 (0,58; 0,78)	↓ 0,74 (0,63; 0,86)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
ANTIARYTMIKÁ
amiodarón	Neznámy účinok na koncentrácie amiodarónu, velpatasviru a sofosbuviru.				Súbežné podávanie amiodarónu s režimom obsahujúcim sofosbuvir môže viesť k závažnej symptomatickej bradykardii. Používajte len v prípade, ak nie je k dispozícii iná alternatíva. Ak sa tento liek podáva spolu s Epclusou, odporúča sa dôkladné sledovanie (pozri časti 4.4 a 4.8).
digoxín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Súbežné podávanie Epclusy s digoxínom môže zvýšiť koncentráciu digoxínu. Pri súbežnom podávaní s Epclusou treba postupovať opatrne a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie digoxínu.
Digoxín (0,25 mg jednorazová dávka)f/ velpatasvir (100 mg jednorazová dávka) (inhibícia P-gp)	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir
	P ozorované: digoxín	↑ 1,9 (1,7; 2,1)	↑ 1,3 (1,1; 1,6)
ANTIKOAGULANCIÁ
dabigatranetexilát (inhibícia P-gp)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ dabigatran ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní dabigatranetexilátu s Epclusou sa odporúča klinické sledovanie zamerané na prejavy krvácania a anémie. Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatranu možno identifikovať pomocou koagulačného testu.
Antagonisty vitamínu K	Interakcia sa neskúmala.				V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny vo funkcii pečene počas liečby Epclusou.

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
ANTIKONVULZÍVA
fenytoín fenobarbital (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).
karbamazepín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s karbamazepínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
oxkarbazepín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní Epclusy s oxkarbazepínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru a velpatasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Epclusy. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
ANTIMYKOTIKÁ
ketokonazol	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani ketokonazolu.
ketokonazol (200 mg dvakrát denne)/ velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)d (inhibícia P-gp a CYP) itrakonazole vorikonazole posakonazole isavukonazole	Účinky na expozíciu ketokonazolu sa neskúmali. Očakáva sa: ↔ ketokonazol
	P ozorované: velpatasvir	↑ 1,3 (1,0; 1,6)	↑ 1,7 (1,4; 2,2)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d (indukcia P-gp a CYP)	Účinok na expozíciu rifampicínu sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ rifampicín				Epclusa je kontraindikovaná s rifampicínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
rifampicín (600 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jednorazová dávka) (indukcia P-gp a CYP)	Účinok na expozíciu rifampicínu sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ rifampicín
	P ozorované: velpatasvir	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
rifabutín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s rifabutínom (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
rifapentín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Pri súbežnom podávaní Epclusy s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru a velpatasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Epclusy. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
tenofovir- dizoproxilfumarát	Potvrdilo sa, že Epclusa zvyšuje expozíciu tenofoviru (inhibícia P-gp). Zvýšenie expozície tenofoviru (AUC a Cmax) bolo približne 40 – 80 % počas súbežnej liečby Epclusou a tenofovir-dizoproxilfumarátu/emtricitabínu ako súčasti rôznych režimov liečby HIV. U pacientov súbežne užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a Epclusu sa majú sledovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania obličiek v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát (pozri časť 4.4).
efavirenz/emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (600/200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	efavirenz	↔	↔	↔	Očakáva sa, že Epclusa pri súbežnom podávaní s efavirenzom/emtricitabínom/ tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu velpatasviru. Súbežné podávanie Epclusy s režimami obsahujúcimi efavirenz sa neodporúča (pozri časť 4.4).
	sofosbuvir	↑ 1,4 (1,1; 1,7)	↔
	velpatasvir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
emtricitabín/rilpivirín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/25/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	rilpivirín	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani emtricitabínu/rilpivirínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY
atazanavir zosilnený ritonavirom (300/ 100 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	atazanavir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,6)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani atazanaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔		↑ 1,3 (1,5; 1,4)
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↑ 1,6 (1,4; 1,7)	↑ 2,4 (2,2; 2,6)	↑ 4,0 (3,6; 4,5)
d arunavir zosilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne/) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	darunavir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani darunaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↓ 0,62 (0,54; 0,71)	↓ 0,72 (0,66; 0,80)
	velpatasvir	↓ 0,76 (0,65; 0,89)	↔	↔
l opinavir zosilnený ritonavirom (4x200 mg/ 50 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	lopinavir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani lopinaviru (zosilneného ritonavirom) alebo emtricitabínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↓ 0,59 (0,49; 0,71)	↓ 0,7 (0,6; 0,8)
	velpatasvir	↓ 0,70 (0,59; 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4; 1,9)
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY
r altegravir (400 mg dvakrát denne)g + emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	raltegravir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,5)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani raltegraviru alebo emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
el v i tegravir/kobicistát/emt ricitabín/tenofovir- alafenamidfumarát (150/150/200 mg/ 10 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	elvitegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir- alafenamidfumarátu.
	kobicistát	↔	↔	↑ 2,0 (1,7; 2,5)
	tenofovir- alafenamid	↔	↔
	sofosbuvir	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	velpatasvir	↑ 1,3 (1,2; 1,5)	↑ 1,5 (1,4; 1,7)	↑ 1,6 (1,4; 1,8)
el v i tegravir/kobicistát/ emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát (150/150/200/300 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)c, d	elvitegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	kobicistát	↔	↔	↑ 1,7 (1,5; 1,9)
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
dolutegravir (50 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir)/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne	dolutegravir	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani dolutegraviru.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
RASLINNÉ LIEKY
ľubovník bodkovaný (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir				Epclusa je kontraindikovaná s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
IN H I BÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY
atorvastatín (40 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)d	P ozorované: atorvastatín	↑ 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)		Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani atorvastatínu.
rosuvastatín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Súbežné podávanie Epclusy s rosuvastatínom zvyšuje koncentráciu rosuvastatínu, čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane rabdomyolýzy. Rosuvastatín sa môže podávať súbežne s Epclusou v dávke, ktorá neprekročí 10 mg.
rosuvastatín (10 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d (inhibícia OATP1B a BCRP)	P ozorované: rosuvastatín	↑ 2,6 (2,3; 2,9)	↑ 2,7 (2,5; 2,9)
	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
pravastatín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani pravastatínu.
pravastatín (40 mg jednorazová dávka)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d (inhibícia OATP1B)	P ozorované: pravastatín	↑ 1,3 (1,1; 1,5)	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir
iné statíny'	O č akáva sa: ↑ statíny				Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi reduktázy HMG-CoA. Pri súbežnom podávaní s Epclusou sa má vykonávať dôkladné sledovanie nežiaducich reakcií statínov a v prípade potreby sa má zvážiť zníženie dávky statínov.
N ARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg denne])/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	R-metadón	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani metadónu.
	S-metadón	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↔	↑ 1,3 (1,0; 1,7)
metadón	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom. Očakáva sa: ↔ velpatasvir

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) a ,b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s Epclusou
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
IMUNOSU P RESÍVA
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)f	cyklosporín	↔	↔		Na začiatku súbežného podávania nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani cyklosporínu. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky cyklosporínu.
	sofosbuvir	↑ 2,5 (1,9; 3,5)	↑ 4,5 (3,3; 6,3)
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)f/velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)d	cyklosporín	↔	↓ 0,88 (0,78; 1,0)
	velpatasvir	↑ 1,6 (1,2; 2,0)	↑ 2,0 (1,5; 2,7)
takrolimus (5 mg jednorazová dávka)f/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d	takrolimus	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,1 (0,84; 1,4)		Na začiatku súbežného podávania nie je potrebná žiadna úprava dávky Epclusy ani takrolimu. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky takrolimu.
	sofosbuvir	↓ 0,97 (0,65; 1,4)	↑ 1,1 (0,81; 1,6)
takrolimus	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali. Očakáva sa: ↔ velpatasvir
P ERORÁLNE KONTRACEPTÍVA
norgestimát/etinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	norelgestromín	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnej antikoncepcie.
	norgestrel	↔	↑ 1,2 (0,98; 1,5)	↑ 1,2 (1,0; 1,5)
	etinylestradiol	↔	↔	↔
norgestimát/etinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinylest radiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg jedenkrát denne)d	norelgestromín	↔	↔	↔
	norgestrel	↔	↔	↔
	etinylestradiol	↑ 1,4 (1,2; 1,7)	↔	↓ 0,83 (0,65; 1,1)

a.  Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetiky súbežne podávaného liečiva so skúmanými liekmi samotnými alebo v kombinácii. Žiadny účinok = 1,00.
b.  Všetky interakčné štúdie vykonané so zdravými dobrovoľníkmi. c.  Podávané ako Epclusa.
d.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70 – 143 %.
e.  Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie. f.  Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80 – 125 %.
g.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 50 – 200 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G ra vidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití sofosbuviru, velpatasviru alebo Epclusy u gravidných žien.

Sofosbuvir
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Nebolo možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Velpatasvir
Štúdie na zvieratách preukázali možné spojenie s reprodukčnou toxicitou (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa neodporúča užívanie Epclusy počas gravidity.
Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir a metabolity sofosbuviru alebo velpatasviru vylučujú do materského
mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie velpatasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Preto sa Epclusa nemá užívať počas dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Epclusy na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky sofosbuviru ani velpatasviru na fertilitu.

Ak sa ribavirín podáva súbežne s Epclusou, pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku ribavirínu o podrobných odporúčaniach týkajúcich sa gravidity, antikoncepcie a dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Epclusa nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil Epclusy sa určoval v súhrnných klinických štúdiách 3. fázy s pacientmi
s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a v podmienkach po uvedení lieku na trh.
V klinických štúdiách sa nezistili žiadne nežiaduce reakcie na Epclusu. V podmienkach po uvedení lieku na trh sa pozorovali prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády, keď sa lieky obsahujúce SOF použili v kombinácii s amiodarónom, a u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HCV/HBV sa po liečbe s DAA pozorovala reaktivácia vírusu HBV (pozri časť 4.4).

T a buľkový súhrn nežiaducich reakcií

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií pre Epclusu je založené na bezpečnostných údajoch z klinických
štúdií a skúsenostiach po uvedení na trh. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 5. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie na liek zistené pri Epcluse

Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	vracaniea
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	vyrážkab
Menej časté	angioedémb

a.  Nežiaduca reakcia sa pozorovala u pediatrických pacientov vo veku od 3 do < 6 rokov
b.  Nežiaduca reakcia identifikovaná prostredníctvom dohľadu nad liekmi obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir po uvedení
na trh

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie
Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir používali v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi,
ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády
(pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Pediatrická populácia

Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách
s Epclusou u dospelých. Vracanie sa pozorovalo ako veľmi častá nežiaduca reakcia na liek Epclusa
u pediatrických pacientov vo veku od 3 do < 6 rokov. Vyhodnotenie bezpečnosti Epclusy
u pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších je založené na údajoch získaných z otvorenej klinickej štúdie 2. fázy (štúdia 1143), do ktorej bolo zaradených 216 pacientov liečených 12 týždňov sofosbuvirom/velpatasvirom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami sofosbuviru bola jednorazová dávka 1 200 mg a velpatasviru jednorazová dávka 500 mg. V týchto štúdiách vykonávaných so zdravými dospelými dobrovoľníkmi
sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto hladinách dávok. Účinky vyšších dávok/expozícií nie sú známe.

Pri predávkovaní Epclusou nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Epclusou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru, GS-331007, prevládajúci
v obehu s pomerom vylučovania 53 %. Nie je pravdepodobné, že hemodialýza bude mať za

následok významné odstránenie velpatasviru, pretože velpatasvir sa silne viaže na plazmatické bielkoviny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotikum, ATC kód: J05AP55

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA,
ktorá je nevyhnutná na replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidový prodrug (prekurzor), ktorý podstupuje vnútrobunkový metabolizmus za vzniku farmakologicky aktívneho trifosfáturidínového analógu (GS-461203), ktorý sa môže inkorporovať do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Velpatasvir je inhibítor HCV cieleným na bielkovinu HCV NS5A, ktorá je nevyhnutná na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že mechanizmus účinku velpatasviru je zacielený na NS5A.

Antivírusová aktivita

Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5B a NS5A z laboratórnych kmeňov
sú uvedené v tabuľke 6. Hodnoty EC50 sofosbuviru a velpatasviru voči klinickým izolátom sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom

Genotyp replikónu	EC50 sofosbuviru, nMa	EC50 velpatasviru, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005 – 0,016c
2b	15b	0,002 – 0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	NA	0,004
5a	15b	0,021 – 0,054d
6a	14b	0,006 – 0,009
6e	NA	0,130d

NA = Nie je k dispozícii.
a.  Priemerná hodnota z niekoľkých experimentov s rovnakým laboratórnym replikónom.
b.  Na testovanie sa použili stabilné chimérické replikóny 1b prenášajúce gény NS5B z genotypu 2b, 5a alebo 6a.
c.  Údaje z rôznych kmeňov NS5A replikónov s úplnou dĺžkou a chimerických NS5A replikónov prenášajúcich gény s úplnou dĺžkou NS5A, ktoré obsahujú polymorfizmy L31 alebo M31.
d.  Údaje z chimerického NS5A replikónu prenášajúceho NS5A aminokyseliny 9-184.

T abuľka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči nestálym replikónom obsahujúcim NS5A
alebo NS5B z klinických izolátov

Ge n otyp replikónu	R e p li k óny obsahujúce NS5B z klinických izolátov		R e p li k óny obsahujúce NS5A z klinických izolátov
	P očet klinických izolátov	Me d i án EC 5 0 s ofosbuviru, n M (rozsah)	P očet klinických izolátov	Me d i án EC 5 0 velpatasviru, nM (rozsah)
1a	67	62 (29 – 128)	23	0,019 (0,011 – 0,078)
1b	29	102 (45 – 170)	34	0,012 (0,005 – 0,500)
2a	15	29 (14 – 81)	8	0,011 (0,006 – 0,364)
2b	NA	NA	16	0,002 (0,0003 – 0,007)
3a	106	81 (24 – 181)	38	0,005 (0,002 – 1,871)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001 – 0,004)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004 – 0,011)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002 – 0,006)
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001 – 0,019)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005 – 0,113)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005 – 0,433)

NA = Nie je k dispozícii

Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale
13-násobne znížila anti-HCV aktivitu velpatasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Vyhodnotenie sofosbuviru v kombinácii s velpatasvirom nepreukázalo žiadny antagonistický účinok pri znižovaní hladín HCV RNA v bunkách replikónu.

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou na sofosbuvir boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť na sofosbuvir sa spájala s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypoch. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch genotypov 1 až 6 viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti na sofosbuvir a znížila schopnosť replikácie vírusu o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom. V biochemickej analýze sa znížila schopnosť aktívneho trifosfátu sofosbuviru (GS-461203) inhibovať rekombinantnú polymerázu NS5B z genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúcu substitúciu S282T v porovnaní s jeho schopnosťou inhibovať divoký typ rekombinantnej polymerázy NS5B tak, ako je indikované 8,5- až 24-násobné zvýšenie pri 50 % inhibičnej koncentrácii (IC50).

In vitro sa vykonala selekcia replikónov HCV so zníženou citlivosťou na velpatasvir v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Vybrali sa varianty na pozíciách NS5A súvisiacich s rezistenciou 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pre 2 alebo viac genotypov sa vybrali varianty súvisiace s rezistenciou (RAV) F28S, L31I/V a Y93H. Cielená mutagenéza známeho
RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir sú M28G, A92K a Y93H/N/R/W v genotype 1a, A92K v genotype 1b, C92T a Y93H/N v genotype 2b, Y93H v genotype 3 a L31V a P32A/L/Q/R v genotype 6. Žiadne individuálne substitúcie testované na genotypoch 2a, 4a alebo 5a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na
velpatasvir. Kombinácia týchto variantov často preukázala väčšie zníženie citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAV.

V klinických štúdiách
Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
V súhrnnej analýze pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu
počas 12 týždňov v troch štúdiách 3. fázy, splnilo podmienky 12 pacientov (2 s genotypom 1 a 10 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. Jeden ďalší pacient s infekciou HCV s genotypom 3 bol na začiatku štúdie opätovne infikovaný HCV
s genotypom 1a pri virologickom zlyhaní a z virologickej analýzy bol vylúčený. U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, 5 alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.

Z 2 pacientov s genotypom 1 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania vírus so vznikajúcim RAV NS5A Y93N a druhý pacient mal vírus so vznikajúcim RAV NS5A L31I/V a Y93H. Obaja pacienti mali vírus vo východiskovom stave, nesúci RAV NS5A.
V čase zlyhania sa u 2 pacientov nepozorovali žiadne nukleozidové inhibítory (NI) RAV NS5B.

Z 10 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, sa v čase zlyhania pozoroval Y93H u všetkých 10 pacientov (6 mali výskyt Y93H po liečbe a 4 pacienti mali výskyt Y93H na začiatku a po liečbe). V čase zlyhania sa u 10 pacientov nepozorovali žiadne RAV NS5B NI.

Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou
V jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu + RBV
počas 12 týždňov, splnili podmienky 3 pacienti (1 s genotypom 1 a 2 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. U žiadnych pacientov s infekciou HCV
s genotypom 2 alebo 4 sa v skupine s Epclusou + RBV 12 týždňov nezaznamenalo virologické
zlyhanie.

1 pacient s virologickým zlyhaním s HCV s genotypom 1 nemal v čase zlyhania žiadne RAV NS5A
ani NS5B.

Z 2 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania výskyt RAV NS5A Y93H. Ďalší pacient mal vírus s Y93H na začiatku štúdie a virologické zlyhanie a v čase zlyhania sa tiež vyvinuli nízke hladiny (< 5 %) RAV NS5B NI N142T a E237G. Farmakokinetické údaje boli u tohto pacienta v súlade s nedodržiavaním liečby.

V tejto štúdii, sa u 2 pacientov liečených Epclusou počas12 alebo 24 týždňov bez ribavirínu objavil výskyt NS5B S282T s nízkymi hladinami (< 5 %) spolu s L159F.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
U pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie
súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v troch klinických štúdiách 3. fázy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3). Z 1 035 pacientov liečených sofosbuvirom/velpatasvirom v troch klinických štúdiách 3. fázy bolo 1 023 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A, 7 pacientov bolo vylúčených, keďže nedosiahli ani trvalú virologickú odpoveď (SVR12, sustained virologic response), ani nemali virologické zlyhanie a 5 ďalších pacientov bolo vylúčených z dôvodu zlyhania sekvenčného spracovania génu NS5A. V súhrnnej analýze štúdie
3. fázy malo vírus 380/1 023 (37 %) pacientov s východiskovou RAV NS5A. Pacienti infikovaní HCV
s genotypom 2, 4 a 6 mali vyšší výskyt RAV NS5A (70 %, 63 % a 52 %, v uvedenom poradí)
v porovnaní s pacientmi infikovanými HCV s genotypom 1 (23 %), genotypom 3 (16 %)
a genotypom 5 (18 %).

Východiskové RAV nemali žiadny významný dopad na miery SVR12 u pacientov infikovaných HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 podľa zhrnutia v tabuľke 8. Pacienti infikovaní genotypom 3 s RAV NS5A Y93H na začiatku štúdie mali nižšiu mieru SVR12 ako pacienti bez Y93H po liečbe Epclusou počas
12 týždňov podľa zhrnutia v tabuľke 9. V štúdii ASTRAL-3 sa na začiatku štúdie zistil RAV Y93H
u 9 % pacientov liečených Epclusou.

T abuľka 8: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu
H C V (štúdie ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3)

	Epclusa 12 týždňov
	Ge n otyp 1	Ge n otyp 3	Ge n otypy 2, 4, 5 alebo 6	Sp olu
S akýmikoľvek východiskovými RAV NS5A	97 % (73/75)	88 % (38/43)	100 % (262/262)	98 % (373/380)
Bez východiskových RAV NS5A	100 % (251/251)	97 % (225/231)	100 % (161/161)	99 % (637/643)

T abuľka 9: SVR12 u pacientov s východiskovým Y93H alebo bez východiskového Y93H, limit
1 % (Populačná skupina analýzy rezistencie) ASTRAL 3

	Epclusa 12 týždňov
	Vš e tci jedinci (n = 274)	S cirhózou (n = 80)	Bez cirhózy (n = 197)
Celkovo 95 % IS	95,3 % (263/274) 92,9 % až 98,0 %	91,3 % (73/80) 82,8 % až 96,4 %	97,9 % (190/194) 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 95 % IS	84,0 % (21/25) 63,9 % až 95,5 %	50,0 % (2/4) 6,8 % až 93,2 %	90,5 % (19/21) 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 95 % IS	96,4 % (242/249) 94,3 % až 98,9 %	93,4 % (71/76) 85,3 % až 97,8 %	98,8 % (171/173) 95,9 % až 99,9 %

V štúdiách 3. fázy sa nezistila RAV NS5B NI S282T vo východiskovej sekvencii NS5B u žiadneho
pacienta. SVR12 sa dosiahla u všetkých 77 pacientov, ktorí mali východiskové RAV NS5B NI vrátane
N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.

Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou (trieda B podľa CPT)
U pacientov s dekompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v jednej štúdii 3. fázy (ASTRAL-4). Z 87 pacientov liečených Epclusou + RBV bolo 85 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A,
2 pacienti boli vylúčení, keďže nedosiahli ani SVR12, ani nemali virologické zlyhanie. Spomedzi pacientov, ktorí sa liečili Epclusou + RBV počas 12 týždňov malo 29 % (25/85) pacientov východiskový vírus s RAV NS5A: 29 % (19/66) u pacientov s HCV s genotypom 1,75 % (3/4)
s genotypom 2, 15 % (2/13) s genotypom 3 a 50 % (1/2) s genotypom 4.

V tabuľke 10 je uvedená SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich v skupine
Epclusa + RBV 12 týždňov pre túto štúdiu.

Tabuľka 10: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu
HCV (štúdia ASTRAL-4)

	Epclusa + RBV 12 týždňov
	Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2 alebo 4	Spolu
S akýmikoľvek východiskovými RAV NS5A	100 % (19/19)	50 % (1/2)	100 % (4/4)	96 % (24/25)
Bez východiskových RAV NS5A	98 % (46/47)	91 % (10/11)	100 % (2/2)	98 % (58/60)

Jediný pacient s genotypom 3, ktorý mal východiskové RAV NS5A a zlyhal v dosiahnutí SVR12 mal
substitúciu Y93H v NS5A na začiatku štúdie; farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby.

Traja pacienti v skupine s Epclusou + RBV počas 12 týždňov mali východiskové RAV NS5B NI (N142T a L159F) a všetci traja pacienti dosiahli SVR12.

P e diatrická populácia

Prítomnosť RAV NS5A a NS5B nemala vplyv na výsledok liečby. Všetci pacienti s východiskovými
RAV NS5A (n = 29) alebo NS5B NI (n = 6) dosiahli SVR po 12 týždňoch liečby Epclusou.

Skrížená rezistencia

In vitro údaje naznačujú, že väčšina RAV NS5A, ktorým sa priraďuje rezistencia na ledipasvir a
daclatasvir zostali citlivé na velpatasvir. Velpatasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou na sofosbuvir, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou na velpatasvir boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj velpatasvir boli plne aktívne proti substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Účinnosť Epclusy sa nehodnotila u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s inými režimami, ktoré zahŕňali inhibítor NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Epclusy sa hodnotila v troch štúdiách 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1
až 6 s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV
s genotypom 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 s genotypom 1 až 6 a v jednej štúdii 2. fázy s pacientmi s infekciou HCV
a ESRD vyžadujúcim dialýzu, ako je zhrnuté v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Štúdie vykonané s Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5
alebo 6

Štúdia	Populácia	Skupiny štúdie (Počet liečených pacientov)
ASTRAL-1	Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (624) Placebo 12 týždňov (116)
ASTRAL-2	Genotyp 2 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (134) SOF + RBV 12 týždňov (132)
ASTRAL-3	Genotyp 3 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Epclusa 12 týždňov (277) SOF + RBV 24 týždňov (275)
ASTRAL-4	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6 TN a TE, s dekompenzovanou cirhózou podľa CPT triedy B	Epclusa 12 týždňov (90) Epclusa + RBV 12 týždňov (87) Epclusa 24 týždňov (90)
ASTRAL-5	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6 TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, so súbežnou infekciou HCV/HIV-1	Epclusa 12 týždňov (106)
GS-US-342-4062	TN a TE s cirhózou alebo bez nej a s ESRD vyžadujúcim dialýzu	Epclusa 12 týždňov (59)

TN = predtým neliečení pacienti, TE = predtým liečení pacienti (vrátane tých, u ktorých zlyhal režim založený na peginterferóne alfa + ribaviríne s inhibíciou proteázy HCV alebo bez nej)

Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti (1 000 mg denne, podávaná v dvoch rozdelených dávkach u pacientov < 75 kg a 1 200 mg u pacientov ≥ 75 kg) a pri použití v kombinácii so sofosbuvirom v štúdiách ASTRAL-2 a ASTRAL-3 alebo v kombinácii s Epclusou v štúdii ASTRAL-4 sa podávala v dvoch rozdelených dávkach. Úpravy dávky ribavirínu sa vykonali v súlade s informáciami o predpisovaní ribavirínu. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) so spodným limitom kvantifikácie (LLOQ, Lower Limit of Quantification) 15 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď
(SVR12), definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby, bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV.

K li nické štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou
D ospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 (štúdia 1138)
ASTRAL-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila
12 týždňov liečby Epclusou v porovnaní s 12 týždňami podávania placeba u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4 alebo 6 boli randomizovaní v pomere 5:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo na placebo počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 5 boli zaradení do skupiny s Epclusou. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 4, 6 a neurčitý) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi skupinou s Epclusou a s placebom vyvážené. U 740 liečených pacientov bol medián veku 56 rokov (rozsah: 18 až 82), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 9 % bolo černochov, 21 % malo východiskový index
telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2, podiel pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 bol 53 %, 17 %, 19 %, 5 % a 7 %, v uvedenom poradí, 69 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 74 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 19 % malo kompenzovanú
cirhózu a 32 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 12 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-1 podľa genotypu HCV. Žiadni pacienti v placebo skupine nedosiahli SVR12.

Tabuľka 12: SVR12 v štúdii ASTRAL-1 podľa genotypu HCV

	Epclusa 12 týždňov (n = 624)
	Spolu (všetky GT) (n = 624)	GT-1			GT-2 (n = 104)	GT-4 (n = 116)	GT-5 (n = 35)	GT-6 (n = 41)
		GT-1a (n = 210)	GT-1b (n = 118)	Spolu (n = 328)
SVR12	99 % (618/624)	98 % (206/210)	99 % (117/118)	98 % (323/328)	100 % (104/104)	100 % (116/116)	97 % (34/35)	100 % (41/41)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Relapsa	< 1 % (2/623)	< 1 % (1/209)	1 % (1/118)	1 % (2/327)	0/104	0/116	0/35	0/41
Inéb	1 % (4/624)	1 % (3/210)	0/118	1 % (3/328)	0/104	0/116	3 % (1/35)	0/41

GT = genotyp
a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 – ASTRAL-2 (štúdia 1139)
ASTRAL-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou
v porovnaní s 12 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas
12 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa
predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené.
U 266 liečených pacientov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 23 až 81), 59 % pacientov bolo mužov,
88 % bolo belochov, 7 % bolo černochov, 33 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň
30 kg/m2; 62 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 80 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 14 % malo kompenzovanú cirhózu a 15 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 13 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-2.

T abuľka 13: SVR12 v štúdii ASTRAL-2 (HCV genotyp 2)

	Epclusa 12 týždňov (n = 134)	S O F + RBV 12 týždňov (n = 132)
SVR12	99 % (133/134)	94 % (124/132)
Výsledok u pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/134	0/132
Relapsa	0/133	5 % (6/132)
Inéb	1 % (1/134)	2 % (2/132)

a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p = 0,018) v porovnaní s liečbou
SOF + RBV počas 12 týždňov (rozdiel liečby +5,2 %, 95 % interval spoľahlivosti: +0,2 % až
+10,3 %).

Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 3 – ASTRAL-3 (štúdia 1140)
ASTRAL-3 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou
v porovnaní s 24 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 3. Pacienti
boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas
24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené.
U 552 liečených pacientov bol medián veku 52 rokov (rozsah: 19 až 76), 62 % pacientov bolo mužov,
89 % bolo belochov, 9 % bolo aziatov, 1 % bolo černochov, 20 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2, 61 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 30 % malo kompenzovanú cirhózu a 26 % bolo už predtým liečených.

Tabuľka 14 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-3.

Tabuľka 14: SVR12 v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

	Epclusa 12 týždňov (n = 277)	SOF + RBV 24 týždňov (n = 275)
SVR12	95 % (264/277)	80 % (221/275)
Výsledok u pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/277	< 1 % (1/275)
Relapsa	4 % (11/276)	14 % (38/272)
Inéb	1 % (2/277)	5 % (15/275)

a.  Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. b.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p < 0,001) v porovnaní s liečbou
SOF + RBV počas 24 týždňov (rozdiel liečby +14,8 %, 95 % interval spoľahlivosti: +9,6 % až
+20,0 %).

SVR12 pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 15.

T abuľka 15: SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

	Epclusa 12 týždňov		S O F + RBV 24 týždňov a
SVR12	Predtým neliečení (n = 206)	Predtým liečení (n = 71)	Predtým neliečení (n = 201)	Predtým liečení (n = 69)
Bez cirhózy	98 % (160/163)	91 % (31/34)	90 % (141/156)	71 % (22/31)
S cirhózou	93 % (40/43)	89 % (33/37)	73 % (33/45)	58 % (22/38)

a.  Piati pacienti v skupine SOF + RBV 24 týždňov s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

Klinické štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou– ASTRAL-4 (štúdia 1137)
ASTRAL-4 bola randomizovaná, otvorená štúdia s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4,
5 alebo 6 a cirhózou podľa CPT triedy B. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov, Epclusou + RBV počas 12 týždňov alebo Epclusou počas 24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 a neurčitý).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci liečených skupín vyvážené.
U 267 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 40 až 73), 70 % pacientov bolo mužov,
90 % bolo belochov, 6 % bolo černochov, 42 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň
30 kg/m2. Podiel pacientov s HCV s genotypom 1 bol 78 %, 2 bol 4 %, 3 bol 15 %, 4 bol 3 % alebo
6 < 1 % (1 pacient). Neboli zaregistrovaní žiadni pacienti s infekciou HCV s genotypom 5. 76 %
pacientov malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) (CT or TT), 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 55 % bolo už predtým liečených, na začiatku štúdie malo 90 % pacientov cirhózu podľa CPT triedy B a 95 % malo skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (MELD) ≤ 15.

Tabuľka 16 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-4 podľa genotypu HCV.

Tabuľka 16: SVR12 v štúdii ASTRAL-4 podľa genotypu HCV

	Epclusa 12 týždňov (n = 90)	Epclusa + RBV 12 týždňov (n = 87)	Epclusa 24 týždňov (n = 90)
Celková SVR12	83 % (75/90)	94 % (82/87)	86 % (77/90)
Genotyp 1	88 % (60/68)	96 % (65/68)	92 % (65/71)
Genotyp 1a	88 % (44/50)	94 % (51/54)	93 % (51/55)
Genotyp 1b	89 % (16/18)	100 % (14/14)	88 % (14/16)
Genotyp 3	50 % (7/14)	85 % (11/13)	50 % (6/12)
Genotyp 2, 4 a 6	100 % (8/8)a	100 % (6/6)b	86 % (6/7)c

a.  n = 4 pre genotyp 2 a n = 4 pre genotyp 4
b.  n = 4 pre genotyp 2 a n = 2 pre genotyp 4
c.  n = 4 pre genotyp 2, n = 2 pre genotyp 4 a n = 1 pre genotyp 6.

Tabuľka 17 zobrazuje virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii
ASTRAL-4.

U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.

T abuľka 17: Virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii
A ST RA L - 4.

	Epclusa 12 týždňov	Epclusa + RBV 12 týždňov	Epclusa 24 týždňov
Virologické zlyhanie (relaps a zlyhanie počas liečby)
Ge n otyp 1 a	7 % (5/68)	1 % (1/68)	4 % (3/71)
Ge n otyp 1a	6 % (3/50)	2 % (1/54)	4 % (2/55)
Ge n otyp 1b	11 % (2/18)	0 % (0/14)	6 % (1/16)
Ge n otyp 3	43 % (6/14)	15 % (2b/13)	42 % (5c/12)
In é d	5 % (4/82)	2 % (2/81)	5 % (4/83)

a.  Žiadni pacienti s HCV s genotypom 1 nemali počas liečby virologické zlyhanie.
b.  Jeden pacient mal počas liečby virologické zlyhanie, farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby.
c.  Jeden pacient mal virologické zlyhanie počas liečby.
d.  Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania.

Zmeny parametrov v systéme klasifikácie CPT u pacientov dosahujúcich SVR12 v ASTRAL-4
(všetky 3 režimy) sú uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Zmeny v parametroch klasifikácie CPT od začiatku štúdie do 12. alebo 24. týždňa po ukončení liečby u pacientov, ktorí dosiahli SVR12, ASTRAL-4

	Albumín	Bilirubín	INR	Ascites	Encefalopatia
12. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N)
Znížená klasifikácia (Zlepšenie)	34,5 % (79/229)	17,9 % (41/229)	2,2 % (5/229)	7,9 % (18/229)	5,2 % (12/229)
Bez zmeny	60,3 % (138/229)	76,4 % (175/229)	96,5 % (221/229)	89,1 % (204/229)	91,3 % (209/229)
Zvýšená klasifikácia (Zhoršenie)	5,2 % (12/229)	5,7 % (13/229)	1,3 % (3/229)	3,1 % (7/229)	3,5 % (8/229)
Bez hodnotenia	7	7	7	7	7
24. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N)
Znížená klasifikácia (Zlepšenie)	39,4 % (84/213)	16,4 % (35/213)	2,3 % (5/213)	15,0 % (32/213)	9,4 % (20/213)
Bez zmeny	54,0 % (115/213)	80,8 % (172/213)	94,8 % (202/213)	81,2 % (173/213)	88,3 % (188/213)
Zvýšená klasifikácia (Zhoršenie)	6,6 % (14/213)	2,8 % (6/213)	2,8 % (6/213)	3,8 % (8/213)	2,3 % (5/213)
Bez hodnotenia	23	23	23	23	23

Poznámka:  Základná frekvencia ascitu bola: bez 20 %, 77 % mierny/stredne závažný, 3 % závažný
Základná frekvencia encefalopatie bola: bez 38 %, 62 % 1 -2. stupeň.

Klinické štúdie s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (štúdia 1202)
ASTRAL-5 hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3
alebo 4, ktorí mali súbežnú infekciu HIV-1 (HCV genotyp 5 a 6 povolený, ale žiadny takýto pacient nebol zahrnutý). Pacienti boli na stabilnej antiretrovirálnej liečbe HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo abakavir/lamivudín podávaný s ritonavirom posilneným inhibítorom proteázy (atazanavir, darunavir alebo lopinavir), rilpivirín, raltegravir alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát/elvitegravir/kobicistát.

U 106 liečených pacientov bol medián veku 57 rokov (rozsah: 25 až 72), 86 % pacientov bolo
mužov, 51 % bolo belochov, 45 % bolo černochov, 22 % malo východiskový index telesnej hmotnosti
≥ 30 kg/m2; 19 pacientov (18 %) malo kompenzovanú cirhózu a 29 % bolo už predtým liečených. Celkový priemerný počet CD4+ bol 598 buniek/μl (rozsah: 183 − 1 513 buniek/μl).

Tabuľka 19 uvádza SVR12 pre štúdiu ASTRAL-5 podľa genotypu HCV.