ENTYVIO 108 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,68 ml/108 mg (striek.inj.napl.skl.)

G r avidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vedolizumabu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity
(pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhnúť sa používaniu vedolizumabu počas gravidity, ak prínos jasne neprevažuje nad akýmkoľvek možným rizikom pre matku aj plod.

Dojčenie

Vedolizumab sa zistil v ľudskom materskom mlieku. Účinky vedolizumabu na dojčené deti a na
tvorbu mlieka nie sú známe. V štúdii týkajúcej sa laktácie zameranej len na koncentráciu prítomného vedolizumabu v materskom mlieku u laktujúcich žien s aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou dostávajúcich vedolizumab, bola koncentrácia vedolizumabu v ľudskom materskom mlieku približne 0,4 % až 2,2 % sérovej koncentrácie u matky získanej z historických
štúdií vedolizumabu. Odhadovaná denná dávka vedolizumabu užitá dojčaťom bola 0,02 mg/kg/deň, čo je približne 21 % priemernej materskej dennej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti.

Pri používaní vedolizumabu u dojčiacich žien sa má zvážiť prínos liečby pre matku a možné riziko pre dojča.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch vedolizumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na plodnosť
u mužov a žien neboli formálne vyhodnotené v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vedolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže u malého počtu pacientov boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (ako napríklad nazofaryngitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída, chrípka a sinusitída), bolesť hlavy, nauzea, horúčka, únava, kašeľ, bolesť kĺbov.

U pacientov liečených vedolizumabom boli tiež hlásené reakcie spojené s infúziou (s príznakmi ako je napríklad dýchavičnosť, bronchospazmus, žihľavka, sčervenanie, vyrážka a zvýšený krvný tlak
a srdcová frekvencia).

Tabuľka snežiaducimireakciami

Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií sa zakladá na skúsenostiach z klinických skúšaní a po
uvedení lieku na trh a je uvedený podľa tried orgánových systémov. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v nasledujúcich frekvenčných kategóriách: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1. Nežiaduce reakcie

T rieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduca(e) reakcia(e)
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Nazofaryngitída
	Časté	Bronchitída, gastroenteritída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, sinusitída, faryngitída
	Menej časté	Infekcie dýchacích ciest, vulvovaginálna kandidóza, ústna kandidóza, herpes zoster
	Veľmi zriedkavé	Pneumónia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	Anafylaktická reakcia, anafylaktický šok
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Parestézia
Poruchy oka	Veľmi zriedkavé	Rozmazané videnie
Poruchy ciev	Časté	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Orofaryngeálna bolesť, upchaný nos, kašeľ
	Neznáme	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Análny absces, análna trhlina, nauzea, dyspepsia, zápcha, distenzia brucha, plynatosť, hemoroidy Rektálne krvácanie*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka, svrbenie, ekzém, erytém, nočné potenie, akné
	Menej časté	Folikulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Bolesť kĺbov
	Časté	Svalové kŕče, bolesti chrbta, svalová slabosť, únava, bolesť končatín

T rieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduca(e) reakcia(e)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Horúčka Reakcia súvisiaca s infúziou* (asténia a nepríjemný pocit na hrudníku)
	Menej časté	Reakcia v mieste infúzie (vrátane: bolesť v mieste infúzie a podráždenie v mieste infúzie), reakcia súvisiaca s infúziou, triaška, pocit chladu
*Hlásené v EARNEST pouchitídovej štúdii

Popis v ybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba), sa
u 4 % pacientov liečených intravenózne podávaným vedolizumabom a u 3 % pacientov liečených placebom vyskytla nežiaduca reakcia, ktorú skúšajúci definoval ako reakciu súvisiacu s podaním infúzie (infusion-related reaction, IRR) (pozri časť 4.4). Žiadny individuálny preferovaný termín, ktorý bol hlásený ako IRR, sa nevyskytol vo frekvencii vyššej ako 1 %. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou bola miernej alebo stredne závažnej intenzity a < 1 % viedlo k prerušeniu študijnej liečby. Pozorované IRR zvyčajne ustúpili bez zásahu alebo s minimálnym zásahom po infúzii. K väčšine reakcií súvisiacich s infúziou došlo počas prvých 2 hodín. Z pacientov, u ktorých došlo k reakciám súvisiacim s infúziou, tí pacienti, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab, mali viac reakcií súvisiacich s infúziou počas prvých 2 hodín ako pacienti s reakciami súvisiacimi s infúziou, ktorí dostali placebo. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou nebola závažná a vyskytla sa počas infúzie alebo počas prvej hodiny po ukončení infúzie.

Jedna závažná nežiaduca reakcia IRR bola hlásená u pacienta s Crohnovou chorobou počas druhej infúzie (hlásené príznaky boli dýchavičnosť, bronchospazmus, žihľavka, sčervenanie, vyrážka a zvýšený krvný tlak a srdcová frekvencia) a bola úspešne zvládnutá prerušením infúzie a liečbou antihistaminikom a intravenóznym hydrokortizónom. U pacientov, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni a následne placebo, nebolo pozorované žiadne zvýšenie miery výskytu IRR po opakovanej liečbe intravenózne podávaným vedolizumabom po strate odpovede.

V kontrolovanej štúdii EARNEST (pouchitída) s intravenózne podávaným vedolizumabom sa hlásili
reakcie z precitlivenosti vrátane IRR u 3 z 51 účastníkov štúdie (5,9 %) v skupine s vedolizumabom
a u 2 z 51 účastníkov (3,9 %) v skupine s placebom. Individuálne preferované termíny zahŕňali vredy
v ústach, opuch, periférny edém, nepríjemný pocit na hrudniku, asténia, akútne poškodenie obličiek, obštrukčnú poruchu dýchacích ciest a sčervenanie. Všetky príhody sa hlásili ako miernej až stredne závažnej intenzity, žiadna sa nepovažovala za závažnú a žiadna neviedla k ukončeniu štúdie.

Infekcie

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) s intravenózne
podávaným vedolizumabom bola miera infekcií 0,85 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,70 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Infekcie
pozostávali hlavne z nazofaryngitídy, zápalu horných dýchacích ciest, sinusitídy a infekcií močových
ciest. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe vedolizumabom.

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií 0,07 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,06 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. S postupom času nedošlo k žiadnemu významnému nárastu miery závažných infekcií.

V kontrolovanej štúdii EARNEST (pouchitída) s intravenózne podávaným vedolizumabom sa iba u 1
z 51 účastníkov štúdie (2,0 %) v skupine s vedolizumabom vyskytla závažná infekcia, gastroenteritída. Účastník bol hospitalizovaný na pozorovanie, z príhody sa vyliečil a dokončil štúdiu.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) u dospelých boli hlásené závažné infekcie, ktoré zahrňujú tuberkulózu, sepsu (niektoré smrteľné), salmonelovú sepsu, listériovú meningitídu a cytomegalovírusovú kolitídu.

V klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) bola miera infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s BMI 30 kg/m2 a viac vyššia ako u pacientov s BMI menej ako 30 kg/m2.

V klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) bola hlásená mierne vyššia miera výskytu závažných infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým neboli liečení antagonistami TNFα.

Malignita

Celkovo výsledky doterajšieho klinického programu nenasvedčujú zvýšenému riziku malignít pri
liečbe vedolizumabom; počet malignít bol však malý a dlhodobá expozícia bola obmedzená. Dlhodobé hodnotenie bezpečnosti pokračuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach boli intravenózne podané dávky do 10 mg/kg (približne 2,5-krát vyššie ako
odporúčaná dávka). V klinických skúšaniach nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC L04AA33. Mechanizmusúčinku

Vedolizumab je imunosupresívny biologický liek selektívny pre črevá. Je to humanizovaná
monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na integrín α4β7, ktorý je prednostne exprimovaný na pomocných T-lymfocytoch osídľujúcich črevá. Väzbou na α4β7 na určitých lymfocytoch vedolizumab potláča adhéziu týchto buniek na slizničnú adresínovú bunkovo adhezívnu molekulu-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1), ale nie na cievnu bunkovo adhezívnu molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). MAdCAM-1 je prevažne exprimovaná na bunkách endotelu v črevách a zohráva kritickú úlohu pri osídľovaní tkanív gastrointestinálneho traktu T-lymfocytmi. Vedolizumab sa neviaže na integríny α4β1 a αEβ7, ani nepotláča ich funkciu.

Integrín α4β7 je exprimovaný na diskrétnej podskupine pamäťových pomocných T-lymfocytov, ktoré prednostne migrujú do gastrointestinálneho (GI) traktu a spôsobujú zápal charakteristický pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, čo sú chronické zápalové stavy GI traktu sprostredkované imunitnou odpoveďou. Vedolizumab znižuje gastrointestinálny zápal u pacientov s ulceróznou

kolitídou, Crohnovou chorobou a pouchitídou. Potlačenie interakcie α4β7 s MAdCAM-1 pomocou vedolizumabu zabraňuje prestupu pamäťových pomocných T-lymfocytov osídľujúcich črevá cez cievny endotel do parenchýmu u nehumánnych primátov a indukovalo reverzibilné 3-násobné zvýšenie počtu týchto buniek v periférnej krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmiernil gastrointestinálny zápal u kolitických tamarínov pinčích, modelu ulceróznej kolitídy.

U zdravých účastníkov štúdie, pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pacientov s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje počet neutrofilov, bazofilov, eozinofilov, pomocných B- a cytotoxických T-lymfocytov, celkový počet pamäťových pomocných T-lymfocytov, monocytov alebo NK buniek v periférnej krvi, kde nebola pozorovaná žiadna leukocytóza.

Vedolizumab neovplyvnil imunitný dohľad ani zápal centrálnej nervovej sústavy u experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitídy nehumánnych primátov, modelu sklerózy multiplex. Vedolizumab neovplyvnil imunitnú odpoveď na expozíciu antigénu v koži a svale (pozri časť 4.4). Na rozdiel od tohto, vedolizumab potlačil imunitnú odpoveď na gastrointestinálnu expozíciu antigénu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Počas liečby vedolizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti vedolizumabu, z ktorých väčšina je
neutralizačná. Tvorba protilátok proti vedolizumabu je spojená so zvýšeným klírensom vedolizumabu
a nižšími mierami klinickej remisie.

U pacientov s protilátkami proti vedolizumabu sa po infúzii vedolizumabu hlásili reakcie súvisiace s infúziou.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach intravenózne podávaného vedolizumabu v dávkach od 2 do 10 mg/kg bola
u pacientov pozorovaná > 95 % saturácia receptorov α4β7 na podskupinách cirkulujúcich lymfocytov, ktoré sa zúčastňujú imunitnej kontroly v črevách.

+
Vedolizumab neovplyvnil prestup CD4

+
ani CD8

do CNS, o čom svedčí nezmenený pomer

+ +
CD4 /CD8

v mozgovomiechovom moku pred a po podaní vedolizumabu u zdravých dobrovoľníkov.

Tieto údaje sú v súlade so skúmaním u nehumánnych primátov, počas ktorého sa nezistili účinky na imunitnú kontrolu v CNS.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so
stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni (GEMINI 1). U zaradených pacientov zlyhala aspoň jedna konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistu TNFα infliximab (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

S cieľom vyhodnotiť ukazovatele 6. týždňa bolo 374 pacientov randomizovaných dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 300 mg vedolizumabom alebo placebom v 0. a 2. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 1 bod) v 6. týždni. Tabuľka 2 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 2. Výsledky účinnosti v 6. týždni v štúdii GEMINI 1
Placebo



Vedolizumab i.v.

Ukazovateľ

n = 149

n = 225

Klinická odpoveď 26 % 47 %* Klinická remisia§ 5 % 17 %† Hojenie sliznice¶ 25 % 41 %‡
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Klinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod
¶Hojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod


Priaznivý účinok vedolizumabu na klinickú odpoveď, remisiu a hojenie sliznice bol pozorovaný
u pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα aj u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα.

2 skupiny pacientov v rámci GEMINI 1 dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni: pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom, a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť
účinnosť v 52. týždni bolo 373 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1:1) do jedného z nasledovných
režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg
každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Začínajúc 6. týždňom, pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a dostávali kortikosteroidy, museli začať s režimom postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni. Tabuľka 3 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 3. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii GEMINI 1

Vedolizumab i.v.



Vedolizumab i.v.

Placebo

každých 8 týždňov

každé 4 týždne

  U kazovateľ n = 126* n = 122 n = 125

Klinická remisia	16 %	42 %†	45 %†
Trvanlivá klinická odpoveď¶	24 %	57 %†	52 %†
Hojenie sliznice	20 %	52 %†	56 %†
Trvanlivá klinická remisia#	9 %	20 %§	24 %‡
Klinická remisia bez kortikosteroidov♠	14 %	31 %§	45 %†

*Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli
randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň.
†p < 0,0001
‡p < 0,001
§p < 0,05
¶Trvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni
#Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni
♠Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy začnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol n = 72 v prípade placeba, n = 70 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 73 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách.
Predchádzajúca liečba antagonistom TNFα zlyhala u približne tretiny pacientov. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 37 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov,
35 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 5 % ktorým bolo podávané placebo. Zlepšenia
trvalej klinickej odpovede (47 %, 43 %, 16 %), hojenia sliznice (42 %, 48 %, 8 %), trvalej klinickej remisie (21 %, 13 %, 3 %) a klinickej remisie bez kortikosteroidov (23 %, 32 %, 4 %) sa pozorovali u populácie, u ktorej zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα a ktorá bola liečená vedolizumabom každých 8 týždňov, vedolizumabom každé 4 týždne, respektíve placebom.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni, zostali v štúdii a dostávali vedolizumab každé
4 týždne. Klinická odpoveď s použitím čiastočných skóre Mayo bola dosiahnutá v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (32 %, respektíve 39 %) v porovnaní s
pacientmi liečenými placebom (15 %, respektíve 21 %).

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 25 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. a 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 45 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 36 % pacientov do 52. týždňa.

Prínos liečby vedolizumabom, hodnotený čiastočným skóre Mayo, klinickou remisiou a klinickou odpoveďou, bol v tejto otvorenej predĺženej štúdii preukázaný až do 196. týždňa.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou SF-36 a EQ-5D, čo sú generické meradlá. Exploračná analýza ukázala, že pre skupiny vedolizumabu sa pozorovali klinicky významné zlepšenia, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba v 6. a 52. týždni na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, všetkých podstupniciach IBDQ (črevné príznaky, systémová funkcia, emocionálna funkcia a sociálna funkcia) a všetkých podstupniciach SF-36 vrátane súhrnu telesnej zložky (Physical Component Summary, PCS) a súhrnu mentálnej zložky (Mental Component Summary, MCS).

Crohnova choroba

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so
stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] 220 až 450) sa hodnotili vo 2 štúdiách (GEMINI 2 a 3). U zaradených pacientov zlyhala aspoň jedna konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súbežné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a antibiotík.

Štúdia GEMINI 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni. Pacienti (n = 368) boli randomizovaní dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 2 dávkami 300 mg vedolizumabu alebo placeba v 0. a 2. týždni.
2 primárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov v klinickej remisii (definovaná ako skóre CDAI
≤ 150 bodov) v 6. týždni a podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (definovaná ako
≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni (pozri Tabuľku 4).

GEMINI 2 obsahovala 2 skupiny pacientov, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni. Pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 461 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď (definovaná ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni, randomizovaných dvojitým zaslepením (1:1:1) do jedného z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Pacienti, u ktorých sa preukázala klinická odpoveď v 6. týždni, museli začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni (pozri Tabuľku 5).

Štúdia GEMINI 3 bola druhá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila účinnosť v 6. a 10. týždni v podskupine pacientov definovanej ako tí, u ktorých zlyhala

aspoň 1 konvenčná liečba a liečba antagonistom TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov), ako aj celková populácia, čo tiež zahrňovalo pacientov, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a neboli nikdy liečení antagonistom TNFα. Pacienti (n = 416), z ktorých bolo približne 75 % takých, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα, boli randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1) na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom v 0., 2. a 6. týždni. Primárnym ukazovateľom bol
podiel pacientov v klinickej remisii v 6. týždni v populácii, u ktorej zlyhala liečba antagonistami
TNFα. Ako je uvedené v Tabuľke 4, hoci nebol dosiahnutý primárny ukazovateľ, exploračné analýzy ukazujú, že boli pozorované klinicky významné výsledky.

T abuľka 4. Výsledky účinnosti pre štúdie GEMINI 2 a 3 v 6. týždni a 10. týždni
Štúdia
Ukazovateľ Placebo Vedolizumab i.v.
GEMINI 2 štúdia

Klinická remisia, týždeň 6
Celkom 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 4 % (n = 70) 11 % (n = 105)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6

9 % (n = 76) 17 % (n = 109)

Celkom 26 % (n = 148) 31 %† (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 23 % (n = 70) 24 % (n = 105)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zmena CRP v sére z východiskovej hodnoty po 6. týždeň, medián (µg/ml)

30 % (n = 76) 42 % (n = 109)

Celkom‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
GEMINI 3 štúdia

Klinická remisia, týždeň 6
Celkom‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶ 12 % (n = 157) 15 %§ (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Klinická remisia, týždeň 10

12 % (n = 50) 31 % (n = 51)

Celkom 13 % (n = 207) 29 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Pretrvávajúca klinická remisia#,¶

16 % (n = 50) 35 % (n = 51)

Celkom 8 % (n = 207) 15 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6

8 % (n = 50) 26 % (n = 51)

Celkom^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209)
Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)^
*p < 0,05
†štatisticky nevýznamné

24 % (n = 50) 39 % (n = 51)

‡sekundárny ukazovateľ sa má považovať za exploračný vopred stanoveným postupom štatistického testovania.
§štatisticky nevýznamné, ostatné ukazovatele preto neboli štatisticky testované
¶n = 157 v prípade placeba a n = 158 v prípade vedolizumabu
#Pretrvávajúca klinická remisia: klinická remisia v 6. a 10. týždni
^Exploračná hodnota

T abuľka 5. Výsledky účinnosti pre štúdiu GEMINI 2 v 52. týždni
Vedolizumab i.v.



Vedolizumab i.v.

Placebo
n = 153*

každých 8 týždňov
n = 154

každé 4 týždne
n = 154

Klinická remisia 22 % 39 %† 36 %‡

Zlepšená klinická odpoveď 30 % 44 %‡ 45 %‡

Klinická remisia bez
kortikosteroidov§ 16 % 32 %‡ 29 %‡

Trvanlivá klinická remisia¶ 14 % 21 % 16 %
*Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na liečbu placebom od 6. týždňa po 52. týždeň.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy počnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol
n = 82 v prípade placeba, n = 82 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 80 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne
¶Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia pri ≥ 80 % študijných návštev vrátane záverečnej návštevy
(52. týždeň)

Exploračné analýzy skúmali účinky súbežného použitia kortikosteroidov a imunomodulátorov na
indukciu remisie vedolizumabom. Liečba kombináciou liečiv, najpozoruhodnejšia pri súbežnom podaní kortikosteroidov, sa zdala byť najefektívnejšia pre indukciu remisie Crohnovej choroby
v porovnaní so samotným vedolizumabom alebo so súbežne podávanými imunomodulátormi,
v prípade ktorých bol v počte remisií vykázaný menší rozdiel s placebom. Rýchlosť klinických remisií v skúšaní GEMINI 2 v 6. týždni bola 10 % (rozdiel v porovnaní s placebom 2 %, 95 % CI: -6, 10) pri podaní bez kortikosteroidov, v porovnaní s 20 %, keď boli súbežne podané kortikosteroidy (rozdiel
v porovnaní s placebom 14 %, 95 % CI: -1, 29). V skúšaní GEMINI 3 boli klinické rýchlosti remisie pri podaní bez kortikosteroidov18 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 3 %, 95 % CI: -7,
13)a 22 % v 10. týždni0(rozdiel v porovnaní s placebom 8 %, 95 % CI: -3, 19),v porovnaní s 20 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 11 %, 95 % CI: 2, 20) a 35 % v 10. týždni(rozdiel v porovnaní
s placebom 23 %, 95 % CI: 12, 33) pri súbežnom podaní s kortikosteroidmi. Tieto účinky sa
pozorovali bez ohľadu na súbežné alebo žiadne podanie imunomodulátorov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. U približne polovice pacientov v GEMINI 2 zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα. Spomedzi
týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 28 % liečených vedolizumabom každých
8 týždňov, 27 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 13 % liečených placebom. Zlepšená klinická odpoveď sa dosiahla u 29 %, 38 %, respektíve 21 % a klinická remisia bez kortikosteroidov sa dosiahla u 24 %, 16 %, respektíve 0 %.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni v GEMINI 2, boli ponechaní v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Zlepšená klinická odpoveď sa pozorovala v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (16 %, respektíve 22 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %, respektíve 12 %). V týchto časových bodoch neexistoval medzi liečebnými skupinami žiadny významný rozdiel v klinickej remisii. Analýzy klinickej remisie v 52. týždni
u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu v 6. týždni, ale dosiahli odpoveď v 10. alebo 14. týždni naznačujú, že dávka vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre nereagujúcich pacientov s Crohnovou chorobou.

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov v
GEMINI 2, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé
4 týždne. U 23 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. týždni a
u 32 % pacientov v 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 46 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 41 % pacientov do 52. týždňa.

V tejto otvorenej predĺženej štúdii boli klinická remisia a klinická odpoveď pozorované u pacientov až do 196. týždňa.

Exploračná analýza ukázala, že sa pozorovali klinicky významné zlepšenia u skupín, ktoré dostávali vedolizumab každé 4 týždne a každých 8 týždňov v rámci GEMINI 2, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba od východiskovej hodnoty po 52. týždeň na skóre EQ-5D
a EQ-5D VAS, celkovom skóre IBDQ a podstupniciach IBDQ pre črevné príznaky a systémovú funkciu.

Pouchitída

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu pri liečbe dospelých pacientov
s chronickou pouchitídou sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii hodnotiacej účinnosť v 14. a 34. týždni (EARNEST). Zaradení pacienti podstúpili
proktokolektómiu a análnu anastomózu ileálneho puzdra (Ileal Pouch Anal Anastomosis, IPAA)
vytvoreného kvôli ulceróznej kolitíde aspoň jeden rok pred randomizáciou a vyvinula sa u nich chronická pouchitída definovaná ako závislá na antibiotikách (rekurentná) alebo refraktérna na antibiotikách) s východiskovým skóre modifikovaného indexu aktivity ochorenia pouchitídy (modified Pouchitis Disease Activity Index, mPDAI) ≥ 5 a endoskopickým subskóre ≥ 2. Všetci pacienti
dostávali súbežnú antibiotickú liečbu ciprofloxacínom 500 mg dvakrát denne od začiatku liečby do
4. týždňa. Pacienti dostávali podľa potreby dodatočné cykly liečby antibiotikami počas štúdie, vrátane
prípadov vypuknutia pouchitídy.

Pacienti (n = 102) boli randomizovaní (1:1) buď na intravenózne podávanie vedolizumabu 300 mg alebo intravenózne podávanie placeba v 0., 2. a 6. týždni a potom každých 8 týždňov až do 30. týždňa. Primárnym ukazovateľom bola klinická remisia (definovaná ako skóre mPDAI < 5 a zníženie celkového skóre mPDAI o ≥ 2 bodov od východiskovej hodnoty) v 14. týždni. Tabuľka 6 uvádza výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov v 14. týždni a tabuľka 7 uvádza výsledky sekundárnych ukazovateľov v 34. týždni.

T abuľka 6. Výsledky účinnosti v 14. týždni v štúdii EARNEST


Rozdiel

Ukazovateľ

Placebo
n = 51

Vedolizumab i. v.
n = 51

Vedolizumab-Placebo (95% CI)
[percentuálne body]

Klinická remisia* 9,8 % 31,4 %† 21,6 (4,9; 37,5) PDAI remisia‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 (8,0; 41,4) Klinická odpoveď§ 33,3 % 62,7 % 29,4 (8,0; 47,6)
*Klinická remisia je definovaná ako skóre mPDAI < 5 a zníženie celkového skóre mPDAI o ≥ 2 body od východiskovej hodnoty
†p < 0,05
‡PDAI remisia je definovaná ako skóre PDAI < 7 a zníženie skóre PDAI o ≥ 3 body od východiskovej hodnoty
§Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre mPDAI o ≥ 2 body od východiskovej hodnoty

T abuľka 7. Výsledky účinnosti v 34. týždni v štúdii EARNEST



Rozdiel

Ukazovateľ

Placebo
n = 51

Vedolizumab i. v.
n = 51

Vedolizumab-Placebo (95% CI)
[percentuálne body]

Klinická remisia* 17,6 % 35,3 % 17,6 (0,3; 35,1) PDAI remisia‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 (1,9; 37,0) Klinická odpoveď§ 29,4 % 51,0 % 21,6 (1,9; 39,8)
*Klinická remisia je definovaná ako skóre mPDAI < 5 a zníženie celkového skóre mPDAI o ≥ 2 body od
východiskovej hodnoty
‡ PDAI remisia je definovaná ako skóre PDAI < 7 a zníženie skóre PDAI o ≥ 3 body od východiskovej hodnoty
§Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre mPDAI o ≥ 2 body od východiskovej hodnoty


Približne dve tretiny pacientov dostalo predtým (pre UC alebo pre pouchitídu) liečbu antagonistom
TNFα (33 v liečebnej skupine s vedolizumabom a 31 v liečebnej skupine s placebom). Z týchto pacientov dosiahlo 33,3 % v skupine s vedolizumabom klinickú remisiu v 14. týždni v porovnaní s 9,7 % v skupine s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vedolizumabom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie u ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby a pouchitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednej dávky alebo viacnásobných dávok vedolizumabu sa skúmala u zdravých účastníkov a u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou. Farmakokinetika vedolizumabu sa u pacientov s pouchitídou neskúmala, ale predpokladá sa, že bude podobná ako u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

U pacientov, ktorým bolo podané 300 mg vedolizumabu ako 30-minútová intravenózna infúzia v 0. a
2. týždni, priemerné minimálne koncentrácie v sére v 6. týždni boli 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u
ulceróznej kolitídy a 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u Crohnovej choroby. V štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom, začnúc 6. týždňom, dostávali pacienti 300 mg intravenózne podávaného vedolizumabu každých 8 týždňov alebo každé 4 týždne. U pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 11,2 µg/ml (SD ± 7,24), respektíve 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 13,0 µg/ml (SD ± 9,08), respektíve 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Distribúcia

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že distribučný objem vedolizumabu je približne
5 litrov. Väzba vedolizumabu na plazmatické bielkoviny nebola preskúmaná. Vedolizumab je terapeutická monoklonálna protilátka a neočakáva sa, že sa viaže na bielkoviny plazmy.

Vedolizumab neprechádza hematoencefalickou bariérou po intravenóznom podaní. Vedolizumab
450 mg podaný intravenózne nebol zistený v mozgovomiechovom moku zdravých účastníkov.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy vychádzajúce z údajov z intravenózneho a subkutánneho
podávania naznačujú, že klírens vedolizumabu je približne 0,162 l/deň (lineárnou cestou eliminácie) a polčas v sére je 26 dní. Presná cesta vylučovania vedolizumabu nie je známa. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že aj keď nízka hladina albumínu, vyššia telesná hmotnosť

a predchádzajúca liečba liekmi proti TNF môžu zvýšiť klírens vedolizumabu, veľkosť ich účinkov sa nepovažuje za klinicky významnú.

Linearita

Vedolizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku pri koncentráciách v sére vyšších ako 1 µg/ml.

Osobitné populácie

Na základe populačných farmakokinetických analýz, vek nemá vplyv na klírens vedolizumabu
u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Nepredpokladá sa, že vek u pacientov s pouchitídou by mal vplyv na klírens vedolizumabu.Neboli vykonané žiadne formálne štúdie na preskúmanie účinkov poškodením obličiek alebo pečene na farmakokinetiku vedolizumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Dlhodobé štúdie s vedolizumabom na zvieratách na posúdenie jeho karcinogénneho potenciálu neboli vykonané, pretože neexistujú farmakologicky reagujúce modely pre monoklonálne protilátky. U farmakologicky reagujúceho druhu (makakov) v 13- a 26-týždňových toxikologických štúdiách nebol nájdený žiadny dôkaz bunkovej hyperplázie alebo systémovej imunomodulácie, ktoré by mohli prípadne súvisieť s onkogenézou. Okrem toho, nenašli sa žiadne účinky vedolizumabu na rýchlosť proliferácie alebo cytotoxicitu ľudskej nádorovej bunkovej línie exprimujúcej integrín α4β7 in vitro.

S vedolizumabom sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie fertility na zvieratách. V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u makakov nemožno vyvodiť žiadny definitívny záver týkajúci sa samčích pohlavných orgánov. Vzhľadom na to, že vedolizumab sa neviaže na tkanivo samčích/mužských pohlavných orgánov u opice a človeka, a vzhľadom na neporušenú fertilitu samcov pozorovanú u myší s knockoutom integrínu β7, sa neočakáva, že vedolizumab ovplyvní mužskú fertilitu.

Podávanie vedolizumabu gravidným makakom počas väčšiny priebehu gravidity neviedlo k nájdeniu žiadnych dôkazov o účinkoch na teratogenitu, prenatálny alebo postnatálny vývoj mláďat do veku až 6 mesiacov. Nízke hladiny (< 300 µg/l) vedolizumabu sa zistili na 28. deň po pôrode v mlieku troch z jedenástich makakov liečených vedolizumabom 100 mg/kg podávaným každé 2 týždne. Nezistili sa u žiadneho zvieraťa, ktoré dostalo 10 mg/kg.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidín monohydrochlorid L-arginín hydrochlorid sacharóza
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Stabilita počas používania rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke bola preukázaná počas
8 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.
Stabilita počas používania nariedeného roztoku v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) v infúznom vaku bola preukázaná počas 12 hodín pri teplote 20 °C - 25 °C alebo 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.

Kombinovaná stabilita počas používania vedolizumabu v injekčnej liekovke a v infúznom vaku
v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) je celkom 12 hodín pri teplote 20 °C – 25 °C
alebo 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C. Táto 24-hodinová doba môže zahŕňať až 8 hodín pri teplote
2 °C - 8 °C pre rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke a až 12 hodín pri teplote 20 °C – 25 °C pre zriedený roztok v infúznom vaku, pričom infúzny vak sa musí uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C) počas zvyšného obdobia v rámci týchto 24 hodín.

Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke ani nariedený roztok v infúznom vaku neuchovávajte
v mrazničke.

	Podmienky na uchovávanie
	V chladničke (2 °C – 8 °C)	20 °C - 25 °C
Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke	8 hodín	Neuchovávajte1
Nariedený roztok v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)	24 hodín2,3	12 hodín2

1 Povolených je až 30 minút po rekonštitúcii
2 Pre tento čas sa predpokladá, že rekonštituovaný roztok sa ihneď nariedi v injekčnom roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) a uchováva sa len v infúznom vaku. Akýkoľvek čas, počas ktorého sa roztok uchovával
v injekčnej liekovke, sa má odčítať od času, počas ktorého môže byť roztok uchovávaný v infúznom vaku.
3 Tento čas môže zahŕňať až 12 hodín pri teplote 20 °C - 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 (20 ml), vybavenej gumovou zátkou a hliníkovým plášťom chráneným plastovým viečkom.

Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na rekonštitúciu a infúziu

1. Keď pripravujete roztok Entyvia na intravenóznu infúziu, použite aseptický postup.
2. Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky a utrite tampónom napusteným alkoholom.
Rekonštituujte vedolizumab so 4,8 ml sterilnej vody na injekcie pri izbovej teplote
(20 °C - 25 °C) pomocou striekačky s ihlou 21G-25G.
3. Vpichnite ihlu do injekčnej liekovky cez stred zátky a usmernite prúd tekutiny na stenu liekovky, aby sa predišlo nadmernému speneniu.
4. Jemne krúžte injekčnou liekovkou aspoň 15 sekúnd. Liekovkou silno netrepte, ani ju
neprevracajte.
5. Nechajte injekčnú liekovku položenú po dobu až 20 minút pri izbovej teplote (20 °C - 25 °C),
aby mohlo dôjsť k rekonštitúcii a aby sa usadila pena; počas tejto doby môžete krúžiť

liekovkou a kontrolovať, či došlo k rozpusteniu. Ak nedôjde k úplnému rozpusteniu po 20
minútach, na rozpustenie počkajte ďalších 10 minút.
6. Pred riedením vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok na prítomnosť častíc a zmenu zafarbenia. Roztok má byť číry alebo opaleskujúci, bezfarebný až jasnožltý a bez viditeľných
častíc. Rekonštituovaný roztok nezvyčajnej farby alebo s obsahom častíc sa nesmie podávať.
7. Po rozpustení liekovku 3-krát jemne prevráťte.
8. Ihneď odoberte 5 ml (300 mg) rekonštituovaného Entyvia pomocou striekačky s ihlou
21G-25G.
9. Pridajte 5 ml (300 mg) rekonštituovaného Entyvia do 250 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a jemne pomiešajte infúzny vak (z infúzneho vaku sa nemusí odobrať 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pred pridaním
Entyvia). K pripravenému infúznemu roztoku ani k intravenóznej infúznej súprave nepridávajte iné lieky. Infúzny roztok podávajte po dobu 30 minút (pozri časť 4.2).

Po rekonštitúcii sa má infúzny roztok použiť čo najskôr.

Akúkoľvek nepoužitú časť rekonštituovaného roztoku alebo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie.

Každá injekčná liekovka je len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/923/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. decembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenom pere



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml roztoku.

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenompere

Každá naplnené pero obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml roztoku.

Vedolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 produkovaná vo vaječníkových bunkách čínskeho škrečka (Chinese hamster ovary, CHO) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok (injekcia). Bezfarebný až žltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ulcerózna kolitída

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej ulceróznej kolitídy u
dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

Crohnova choroba

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej Crohnovej choroby u
dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u
ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a má prebiehať pod dohľadom odborných zdravotníckych pracovníkov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby (pozri časť 4.4). Pacientom je potrebné dať písomnú informáciu pre používateľa.

D ávkovanie

U l cerózna kolitída a Crohnova choroba

Odporúčaný dávkovací režim subkutánne podávaného vedolizumabu ako udržiavacej liečby po aspoň
2 intravenóznych infúziách je 108 mg podávaných subkutánnou injekciou raz za 2 týždne. Prvá subkutánna dávka sa má podať namiesto ďalšej plánovanej intravenóznej dávky a potom každé
2 týždne.
Pre intravenózny dávkovací režim pozri časť 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností Entyvia
300 prášku na prípravu infúzneho koncentrátu.

K dispozícii nie je dostatočné množstvo údajov na stanovenie toho, či by malo zvýšenie frekvencie dávkovania prínos pre pacientov, u ktorých dôjde k zníženiu odpovede na udržiavaciu liečbu subkutánne podávaným vedolizumabom.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o prechode pacientov zo subkutánne podávaného vedolizumabu na intravenózne podávaný vedolizumab počas udržiavacej liečby.

U pacientov, ktorí reagovali na liečbu vedolizumabom, možno podávanie kortikosteroidov znížiť a/alebo prerušiť, v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.

Opakovaná liečba a vynechaná(-é) dávka(-y)
Ak sa liečba subkutánne podávaným vedolizumabom preruší alebo ak pacient vynechá
naplánovanú(-é) dávku(-y) subkutánne podávaného vedolizumabu, pacienta treba poučiť, aby si podal injekciu ďalšej subkutánnej dávky čo najskôr, ako je to možné, a potom každé 2 týždne. Obdobie prerušenia liečby v klinických skúšaniach trvalo až 46 týždňov bez zjavného zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií alebo reakcií v mieste podania injekcie počas opakovaného začatia subkutánneho podávania vedolizumabu (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebné upraviť dávkovanie. Populačné farmakokinetické analýzy
nepreukázali žiadny vplyv veku (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcieobličiekalebopečene

Vedolizumab sa neskúmal u týchto skupín pacientov. Nie je možné stanoviť odporúčania týkajúce sa
dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť vedolizumabu u detí vo veku od 0 do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Injekčný roztok Entyvio (v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere) je určený len na
subkutánnu injekciu.

Po vhodnom vyškolení o správnej technike podávania subkutánnej injekcie môžu pacient alebo jeho opatrovateľ podávať subkutánnu injekciu vedolizumabu, ak lekár určí, že to je vhodné. Obsiahly návod na podávanie pomocou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera je uvedený
v príslušnej Písomnej informácii pre používateľa.

Pre ďalšie pokyny o príprave a špeciálnych opatreniach pre zaobchádzanie s liekom pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne závažné infekcie, ako sú tuberkulóza (TBC), sepsa, cytomegalovírusová infekcia, listerióza, a oportúnne infekcie, ako je progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Reakcie z precitlivenosti

V klinických štúdiách boli hlásené reakcie z precitlivenosti, z ktorých väčšina bola mierna až stredne
ťažká (pozri časť 4.8).

Ak dôjde k anafylaktickej reakcii alebo inej ťažkej reakcii, je potrebné okamžite ukončiť podávanie vedolizumabu a začať vhodnú liečbu (pozri časť 4.3).

Infekcie

Vedolizumab je antagonista integrínov selektívnych pre črevá, u ktorého nebola zistená systémová
imunosupresívna aktivita (pozri časť 5.1).

Lekári si majú byť vedomí možného zvýšeného rizika oportúnnych infekcií alebo infekcií, pre ktoré je črevo ochrannou bariérou (pozri časť 4.8). Liečba sa nemá začať u pacientov s aktívnymi, závažnými infekciami, až kým sa tieto infekcie nezvládnu, a lekári majú zvážiť pozastavenie liečby u pacientov, u ktorých prepukla závažná infekcia počas dlhodobej liečby vedolizumabom. Potrebná je opatrnosť pri zvažovaní použitia vedolizumabu u pacientov s kontrolovanou závažnou chronickou infekciou alebo s anamnézou opakovaných závažných infekcií. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska výskytu infekcií pred liečbou, počas liečby a po nej.

Vedolizumab je kontraindikovaný u pacientov s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby vedolizumabom pacienti musia byť vyšetrení na tuberkulózu v súlade s miestnymi požiadavkami. Ak je diagnostikovaná latentná tuberkulóza, pred začatím liečby vedolizumabom sa musí začať vhodná liečba antituberkulotikami v súlade s miestnymi odporúčaniami. U pacientov, ktorým bola diagnostikovaná TBC počas liečby vedolizumabom, sa má liečba vedolizumabom prerušiť až do odznenia infekcie TBC.

Niektoré antagonisty integrínov a niektoré systémové imunosupresíva sú spájané s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML), čo je zriedkavá a často smrteľná oportúnna infekcia zapríčinená JC (John Cunningham) vírusom. Väzbou na integrín α4β7, exprimovaný na lymfocytoch osídľujúcich črevá, vedolizumab vykazuje imunosupresívny účinok špecifický pre črevá. Aj keď nebol zaznamenaný žiadny systémový imunosupresívny účinok u zdravých účastníkov, celkové imunosupresívne účinky u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev nie sú známe.

Zdravotnícki pracovníci by mali sledovať u pacientov liečených vedolizumabom novovznikajúce alebo zhoršujúce sa neurologické prejavy a príznaky, ako je uvedené vo vzdelávacích materiáloch pre lekárov, a zvážiť odporúčanie pacienta na neurologické vyšetrenie, ak sa vyskytnú. Ak existuje podozrenie na PML, liečba vedolizumabom sa musí pozastaviť; ak sa podozrenie potvrdí, liečba sa musí natrvalo ukončiť.

M alignity

U pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou je zvýšené riziko malignít.
Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť riziko malignít (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce a súbežné používanie biologických liekov

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní vedolizumabu u pacientov, ktorí predtým
dostávali natalizumab alebo rituximab. Ak sa uvažuje o použití vedolizumabu u týchto pacientov, je potrebné postupovať opatrne.
Pacienti, ktorí predtým užívali natalizumab, majú zvyčajne počkať najmenej 12 týždňov pred začatím liečby vedolizumabom, ak pacientov klinický stav neindikuje inak.
K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní týkajúce sa súbežného používania vedolizumabu
s biologickými imunosupresívami. U týchto pacientov sa preto používanie vedolizumabu neodporúča.

Živé a perorálne vakcíny

V placebom kontrolovanej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch jedna 750 mg dávka vedolizumabu
neznížila mieru ochrannej imunity voči vírusu hepatitídy B u účastníkov, ktorí boli očkovaní do svalu
3 dávkami rekombinantného povrchového antigénu hepatitídy B. Jedinci, ktorí dostali vedolizumab, mali nižšiu mieru sérokonverzie po podaní perorálnej inaktivovanej vakcíny proti cholere. Účinok na
iné perorálne a nosové vakcíny nie je známy. Odporúča sa, aby sa pred začatím liečby vedolizumabom
u všetkých pacientov aktualizovali všetky imunizácie v súlade s platnými imunizačnými smernicami. Pacienti liečení vedolizumabom môžu pokračovať v liečbe neživými vakcínami. Neexistujú žiadne
údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených vedolizumabom.
Chrípková vakcína sa má podávať injekčne, v súlade s rutinnou klinickou praxou. Ostatné živé vakcíny sa môžu podávať súbežne s vedolizumabom len vtedy, ak ich prínos výrazne prevažuje nad rizikom.

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe môže u niektorých pacientov trvať až 14 týždňov. Príčiny nie
sú úplne známe a je možné, že súvisia so spôsobom účinku. Toto je potrebné vziať do úvahy hlavne u pacientov so závažným aktívnym ochorením pred začatím liečby, ktorí neboli v minulosti liečení antagonistami TNFα (pozri tiež časť 5.1).

Exploračné analýzy z klinických skúšaní podskupín pacientov s Crohnovou chorobou naznačujú, že vedolizumab podávaný pacientom, ktorí nie sú súbežne liečení kortikosteroidmi, môže byť menej účinný pre vznik remisie Crohnovej choroby v porovnaní s pacientmi, ktorí už súbežne dostávali kortikosteroidy (bez ohľadu na súbežné podávanie imunomodulátorov, pozri časť 5.1).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľne množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vedolizumab sa skúmal u dospelých pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou so súbežným podávaním kortikosteroidov, imunomodulátorov (azatioprin, 6-markaptopurín a metotrexát) a aminosalicylátov. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že súbežné podávanie týchto látok nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vedolizumabu. Vplyv vedolizumabu na farmakokinetiku bežných súbežne podávaných liekov sa neštudoval.

V akcinácie

Živé vakcíny, najmä živé perorálne vakcíny, je potrebné používať opatrne, ak sa súbežne s nimi
podáva vedolizumab (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku majú používať primeranú antikoncepciu na zabránenie gravidity a pokračovať
v jej používaní aspoň počas 18 týždňov od poslednej liečby.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vedolizumabu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity
(pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhnúť sa používaniu vedolizumabu počas gravidity, ak prínos jasne neprevažuje nad akýmkoľvek možným rizikom pre matku aj plod.

Dojčenie

Vedolizumab sa zistil v ľudskom materskom mlieku. Účinky vedolizumabu na dojčené deti a na
tvorbu mlieka nie sú známe. V štúdii týkajúcej sa laktácie zameranej len na koncentráciu prítomného vedolizumabu v materskom mlieku, laktujúcich žien s aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou dostávajúcich vedolizumab, bola koncentrácia vedolizumabu v ľudskom materskom mlieku približne 0,4 % až 2,2 % sérovej koncentrácie u matky získanej z historických štúdií vedolizumabu. Odhadovaná denná dávka vedolizumabu užitá dojčaťom bola 0,02 mg/kg/deň, čo je približne 21 % priemernej materskej dennej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti.

Pri používaní vedolizumabu u dojčiacich žien sa má zvážiť prínos liečby pre matku a možné riziko pre dojča.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch vedolizumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na plodnosť
u mužov a žien neboli formálne vyhodnotené v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vedolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže u malého počtu pacientov boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (ako napríklad nazofaryngitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída, chrípka a sinusitída), bolesť hlavy, nauzea, horúčka, únava, kašeľ, bolesť kĺbov.

U pacientov, ktorí dostávali subkutánne podávaný vedolizumab, sa v porovnaní s bezpečnostným profilom pozorovaným v klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu a nežiaducich reakcií
s výnimkou reakcií v mieste podania injekcie (pri subkutánnom podávaní).

T abuľka snežiaducimireakciami

Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií sa zakladá na skúsenostiach z klinických skúšaní a po
uvedení lieku na trh a je uvedený podľa tried orgánových systémov. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v nasledujúcich frekvenčných kategóriách: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Frekvencia* Nežiaduca(e) reakcia(e) Infekcie a nákazy Veľmi časté Nazofaryngitída Časté Bronchitída, gastroenteritída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, sinusitída, faryngitída Menej časté Infekcie dýchacích ciest, vulvovaginálna kandidóza, ústna kandidóza, herpes zoster Veľmi zriedkavé Pneumónia Poruchy imunitného systému Veľmi zriedkavé Anafylaktická reakcia, anafylaktický šok Poruchy nervového systému Veľmi časté Bolesť hlavy Časté Parestézia Poruchy oka Veľmi zriedkavé Rozmazané videnie Poruchy ciev Časté Hypertenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté Orofaryngeálna bolesť, upchaný nos, kašeľ Neznáme Intersticiálna choroba pľúc Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Análny absces, análna trhlina, nauzea, dyspepsia, zápcha, distenzia brucha, plynatosť, hemoroidy Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Vyrážka, svrbenie, ekzém, erytém, nočné potenie, akné Menej časté Folikulitída Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Veľmi časté Bolesť kĺbov Časté Svalové kŕče, bolesti chrbta, svalová slabosť, únava, bolesť končatín

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

T abuľka 1. Nežiaduce reakcie

T rieda orgánových systémov	Frekvencia*	N ežiaduca(e) reakcia(e)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Horúčka, reakcie v mieste podania injekcie#
	Menej časté	Reakcia v mieste infúzie (vrátane: bolesť v mieste infúzie a podráždenie v mieste infúzie), reakcia súvisiaca s infúziou, triaška, pocit chladu

*Frekvencia výskytu sa zakladá na údajoch z klinických skúšaní s intravenóznym podávaním, okrem označených prípadov.
#Len pri subkutánnom podávaní

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie (vrátane bolesti, edému, erytému alebo svrbenia) sa hlásili u 5,1 %
pacientov dostávajúcich subkutánne podávaný vedolizumab (združená analýza bezpečnosti). Žiadna
z týchto reakcií neviedla k ukončeniu študijnej liečby ani zmenám dávkovacieho režimu. Väčšina
reakcií v mieste podania injekcie sa vyriešila do 1 - 4 dní. Po subkutánnom podávaní vedolizumabu sa nehlásili žiadne prípady anafylaxie.

Infekcie

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera
infekcií 0,85 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,70 na pacienta na rok
u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Infekcie pozostávali hlavne z nazofaryngitídy, zápalu horných dýchacích ciest, sinusitídy a infekcií močových ciest. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe vedolizumabom.

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií 0,07 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,06 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. S postupom času nedošlo k žiadnemu významnému nárastu miery závažných infekcií.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom u dospelých boli hlásené závažné infekcie, ktoré zahrňujú tuberkulózu, sepsu (niektoré smrteľné), salmonelovú sepsu, listériovú meningitídu a cytomegalovírusovú kolitídu.

V klinických štúdiách so subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií 0,26 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom. Najčastejšími infekciami boli nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída a chrípka.

V klinických štúdiách so subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií
0,02 na pacienta na rok u pacientov liečených subkutánne podávaným vedolizumabom.

V klinických štúdiách s intravenózne a subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií
u pacientov liečených vedolizumabom s BMI 30 kg/m2 a viac vyššia ako u pacientov s BMI menej ako
30 kg/m2.

V klinických štúdiách s intravenózne a subkutánne podávaným vedolizumabom bola hlásená mierne vyššia miera výskytu závažných infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s predchádzajúcou

expozíciou liečbe antagonistami TNFα v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým neboli liečení antagonistami TNFα.

Malignita

Celkovo výsledky doterajšieho klinického programu nenasvedčujú zvýšenému riziku malignít pri
liečbe vedolizumabom; počet malignít bol však malý a dlhodobá expozícia bola obmedzená. Dlhodobé hodnotenie bezpečnosti pokračuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach boli intravenózne podané dávky do 10 mg/kg (približne 2,5-krát vyššie ako
odporúčaná dávka). V klinických skúšaniach nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC L04AA33. Mechanizmusúčinku

Vedolizumab je imunosupresívny biologický liek selektívny pre črevá. Je to humanizovaná
monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na integrín α4β7, ktorý je prednostne exprimovaný na pomocných T-lymfocytoch osídľujúcich črevá. Väzbou na α4β7 na určitých lymfocytoch vedolizumab potláča adhéziu týchto buniek na slizničnú adresínovú bunkovo adhezívnu molekulu-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1), ale nie na cievnu bunkovo adhezívnu molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). MAdCAM-1 je prevažne exprimovaná na bunkách endotelu v črevách a zohráva kritickú úlohu pri osídľovaní tkanív gastrointestinálneho traktu T-lymfocytmi. Vedolizumab sa neviaže na integríny α4β1 a αEβ7, ani nepotláča ich funkciu.

Integrín α4β7 je exprimovaný na diskrétnej podskupine pamäťových pomocných T-lymfocytov, ktoré prednostne migrujú do gastrointestinálneho (GI) traktu a spôsobujú zápal charakteristický pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, čo sú chronické zápalové stavy GI traktu sprostredkované imunitnou odpoveďou. Vedolizumab znižuje gastrointestinálny zápal u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Potlačenie interakcie α4β7 s MAdCAM-1 pomocou vedolizumabu zabraňuje prestupu pamäťových pomocných T-lymfocytov osídľujúcich črevá cez cievny endotel do parenchýmu u nehumánnych primátov a indukovalo reverzibilné 3-násobné zvýšenie počtu týchto buniek v periférnej krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmiernil gastrointestinálny zápal u kolitických tamarínov pinčích, modelu ulceróznej kolitídy.

U zdravých účastníkov štúdie, pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pacientov s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje počet neutrofilov, bazofilov, eozinofilov, pomocných B- a cytotoxických T-lymfocytov, celkový počet pamäťových pomocných T-lymfocytov, monocytov alebo NK buniek v periférnej krvi, kde nebola pozorovaná žiadna leukocytóza.

Vedolizumab neovplyvnil imunitný dohľad ani zápal centrálnej nervovej sústavy u experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitídy nehumánnych primátov, modelu sklerózy multiplex. Vedolizumab neovplyvnil imunitnú odpoveď na expozíciu antigénu v koži a svale (pozri časť 4.4). Na rozdiel od

tohto, vedolizumab potlačil imunitnú odpoveď na gastrointestinálnu expozíciu antigénu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Počas liečby vedolizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti vedolizumabu, z ktorých väčšina je
neutralizačná. Tvorba protilátok proti vedolizumabu je spojená so zvýšeným klírensom vedolizumabu
a nižšími mierami klinickej remisie.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach intravenózne podávaného vedolizumabu v dávkach od 2 do 10 mg/kg bola
u pacientov pozorovaná > 95 % saturácia receptorov α4β7 na podskupinách cirkulujúcich lymfocytov, ktoré sa zúčastňujú imunitnej kontroly v črevách.

+
Vedolizumab neovplyvnil prestup CD4

+
ani CD8

do CNS, o čom svedčí nezmenený pomer

+ +
CD4 /CD8

v mozgovomiechovom moku pred a po podaní vedolizumabu u zdravých dobrovoľníkov.

Tieto údaje sú v súlade so skúmaním u nehumánnych primátov, počas ktorého sa nezistili účinky na imunitnú kontrolu v CNS.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Ulcerózna kolitída - vedolizumabnaintravenóznepodávanie

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so
stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni (GEMINI 1). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistu TNFα infliximab (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

S cieľom vyhodnotiť ukazovatele 6. týždňa bolo 374 pacientov randomizovaných dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 300 mg vedolizumabom alebo placebom v 0. a 2. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 1 bod) v 6. týždni. Tabuľka 2 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 2. Výsledky účinnosti v 6. týždni v štúdii GEMINI 1
Placebo



Vedolizumab

Ukazovateľ

n = 149

n = 225

Klinická odpoveď 26 % 47 %* Klinická remisia§ 5 % 17 %† Hojenie sliznice¶ 25 % 41 %‡
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Klinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod
¶Hojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod


Priaznivý účinok vedolizumabu na klinickú odpoveď, remisiu a hojenie sliznice bol pozorovaný
u pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα aj u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα.

2 skupiny pacientov v rámci GEMINI 1 dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni: pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom, a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť
účinnosť v 52. týždni bolo 373 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg
každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Začínajúc 6. týždňom, pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a dostávali kortikosteroidy, museli začať s režimom postupného znižovania dávky
kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni. Tabuľka 3 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 3. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii GEMINI 1
Vedolizumab i.v.



Vedolizumab i.v.

Ukazovateľ

Placebo
n = 126*

každých 8 týždňov
n = 122

každé 4 týždne
n = 125

Klinická remisia 16 % 42 %† 45 %† Trvanlivá klinická odpoveď¶ 24 % 57 %† 52 %† Hojenie sliznice 20 % 52 %† 56 %† Trvanlivá klinická remisia# 9 % 20 %§ 24 %‡ Klinická remisia bez kortikosteroidov♠ 14 % 31 %§ 45 %†
*Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli
randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň.
†p < 0,0001
‡p < 0,001
§p < 0,05
¶Trvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni
#Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni
♠Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy začnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol n = 72 v prípade placeba, n = 70 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 73 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách.
Predchádzajúca liečba antagonistom TNFα zlyhala u približne tretiny pacientov. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 37 % liečených vedolizumabom každých
8 týždňov, 35 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 5 % ktorým bolo podávané placebo.
Zlepšenia trvalej klinickej odpovede (47 %, 43 %, 16 %), hojenia sliznice (42 %, 48 %, 8 %), trvalej klinickej remisie (21 %, 13 %, 3 %) a klinickej remisie bez kortikosteroidov (23 %, 32 %, 4 %) sa pozorovali u populácie, u ktorej zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα a ktorá bola liečená vedolizumabom každých 8 týždňov, vedolizumabom každé 4 týždne, respektíve placebom.'

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni, zostali v štúdii a dostávali vedolizumab každé
4 týždne. Klinická odpoveď s použitím čiastočných skóre Mayo bola dosiahnutá v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (32 %, respektíve 39 %) v porovnaní s
pacientmi liečenými placebom (15 %, respektíve 21 %).

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 25 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. a 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 45 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 36 % pacientov do 52. týždňa.

Prínos liečby vedolizumabom, hodnotený čiastočným skóre Mayo, klinickou remisiou a klinickou odpoveďou, bol v tejto otvorenej predĺženej štúdii preukázaný až do 196. týždňa.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou SF-36 a EQ-5D, čo sú generické meradlá. Exploračná analýza ukázala, že pre skupiny vedolizumabu sa pozorovali klinicky významné zlepšenia, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba v 6. a 52. týždni na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, všetkých podstupniciach IBDQ (črevné príznaky, systémová funkcia, emocionálna funkcia a sociálna funkcia) a všetkých podstupniciach SF-36 vrátane súhrnu telesnej zložky (Physical Component Summary, PCS) a súhrnu mentálnej zložky (Mental Component Summary, MCS).

Ulcerózna kolitída - vedolizumab nasubkutánnepodávanie

Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne
až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 1). U pacientov zaradených do štúdie VISIBLE 1 (n = 383) zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom
v 6. týždni v otvorenej štúdii, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov
v 52. týždni bolo 216 (56,4 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1:1) v1 z nasledujúcich režimov: subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne, intravenózne podávaný vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov alebo placebo.
Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskové skóre Mayo bolo medzi 9 až 12 (ťažká ulcerózna kolitída) u približne 62 %
a 6 až 8 (stredne ťažká ulcerózna kolitída) u približne 38 % celkovej študijnej populácie.

Primárny ukazovateľ štúdie, klinická remisia, bol definovaný ako celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni indukčnej liečby intravenózne podávaným vedolizumabom. Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod.

Tabuľka 4 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 4. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii VISIBLE I

Ukazovateľa	Placebob n = 56	Vedolizumab s.c.108 mg každé 2 týždne n = 106	Vedolizumab i.v. 300 mg každých 8 týždňov n = 54	Predpokladanýc rozdiel v liečbe (95 % IS) Vedolizumab s.c. oprotiplacebu	Hodnota pc
Klinická remisiad	14,3 %	46,2 %	42,6 %	32,3 (19,7; 45;0)	p < 0,001
Hojenie sliznicee	21,4 %	56,6 %	53,7 %	35,7 (22,1; 49,3)	p < 0,001
Trvanlivá klinická odpoveďf	28,6 %	64,2 %	72,2 %	36,1 (21,2; 50,9)	p < 0,001
Trvanlivá klinická remisiag	5,4 %	15,1 %	16,7 %	9,7 (-6,6; 25,7)	p = 0,076 (NV)
Klinická remisia bez kortikosteroidovh	8,3 %	28,9 %	28,6 %	20,6 (-4,5; 43,7)	p = 0,067 (NV)

aUkazovatele sú uvedené v poradí, v akom bolo vykonané testovanie pevnej sekvencie na kontrolu chyby typu 1
pri 5 %.
bSkupina placeba zahrňuje účastníkov štúdie, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni
a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň. cPredpokladaný rozdiel v liečbe a hodnote p pre všetky ukazovatele sa zakladá na Cochraneovej-Mantelovej-Haenszelovej metóde.
dKlinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni
eHojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod.
fTrvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni.
gTrvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni.
hKlinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počty pacientov, ktorí užívali perorálne kortikosteroidy na začiatku štúdie boli n = 24 pre placebo, n = 45 pri subkutánne podávanom vedolizumabe
a n = 21 pri intravenózne podávanom vedolizumabe.
NV = nevýznamné (2-stranná hodnota p > 0.05).

Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα (37 %; n = 80) a pacientov, ktorí neboli predtým liečení antagonistom TNFα (63 %; n = 136). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo
a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľke 5.

T abuľka 5. Výsledky štúdie VISIBLE 1 v 52. týždni analyzované podľa odpovede na predchádzajúculiečbuantagonistomTNFα
Liečba každé 2 týždne
  Placebo Vedolizumab s.c.108mg

Z l yhanie predchádzajúcej liečby antagonistom
TNF α

n = 19 n = 39

Klinická remisia 5,3 % 33,3 % Hojenie sliznice 5,3 % 46,2 % Trvanlivá klinická odpoveď 15,8 % 66,7 % Trvanlivá klinická remisia 0 % 2,6 % Klinická remisia bez kortikosteroidova 8,3 % 27,3 %


Bez prechádzajúcej liečby antagonistom TNFα n = 37 n = 67
Klinická remisia 18,9 % 53,7 % Hojenie sliznice 29,7 % 62,7 % Trvanlivá klinická odpoveď 35,1 % 62,7 % Trvanlivá klinická remisia 8,1 % 22,4 % Klinická remisia bez kortikosteroidovb 8,3 % 30,4 %
a Pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali
perorálne kortikosteroidy, bolo n = 12 pri placebe a n = 22 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.
b Pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy bolo n = 12 pri placebe a n = 23 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou EuroQol-5 dimenzií (EQ-5D, vrátane EQ 5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom produktivity práce a porúch aktivity (Work productivity and activity impairment questionnaire,
WPAI-UC). Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-UC v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali
placebo.

Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 1, boli spôsobilí na zaradenie do prebiehajúcej, otvorenej, rozšírenej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Pacienti v štúdii VISIBLE 1, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni. Z pacientov, ktorí dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni, dosiahlo 79,7 % (114/143) klinickú odpoveď v 14. týždni. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 14. týždni, boli spôsobilí na vstup do otvorenej, rozšírenej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé
2 týždne. Klinickú remisiu hodnotenú čiastočným skóre Mayo (štandardizovaným meraním, ktoré zahŕňa 3 zo 4 parametrov aktivity ulceróznej kolitídy hodnotených v rámci celkového skóre Mayo:
frekvencia stolice, rektálne krvácanie a celkové hodnotenie lekára) dosiahlo 39,2 % (40/102) z týchto
pacientov v 40. týždni po prechode na subkutánne podávaný vedolizumab v otvorenej, rozšírenej štúdii.

Pacienti randomizovaní do liečebnej skupiny s intravenózne podávaným vedolizumabom v štúdii
VISIBLE 1 dostávali vedolizumab 300 mg intravenózne v 0., 2. a 6. týždni a potom každých
8 týždňov až do 52. týždňa. V 52. týždni vstúpili pacienti do otvorenej, rozšírenej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne. Klinickú remisiu hodnotenú čiastočným skóre Mayo si udržalo 77 % pacientov v 24. týždni po prechode na subkutánne podávaný vedolizumab v otvorenej, rozšírenej štúdii.

C r ohnova   choroba  - vedolizumabnaintravenóznepodávanie

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so
stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] 220 až 450) sa hodnotili vo 2 štúdiách (GEMINI 2 a 3). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súbežné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a antibiotík.

Štúdia GEMINI 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni. Pacienti (n = 368) boli randomizovaní dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 2 dávkami 300 mg vedolizumabu alebo placeba v 0. a 2. týždni.
2 primárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov v klinickej remisii (definovaná ako skóre CDAI
≤ 150 bodov) v 6. týždni a podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (definovaná ako
≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni (pozri Tabuľku 6).

GEMINI 2 obsahovala 2 skupiny pacientov, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni. Pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 461 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď (definovaná ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni, randomizovaných dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Pacienti, u ktorých sa preukázala klinická odpoveď v 6. týždni, museli začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni (pozri Tabuľku 7).

Štúdia GEMINI 3 bola druhá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila účinnosť v 6. a 10. týždni v podskupine pacientov definovanej ako tí, u ktorých zlyhala
aspoň 1 konvenčná liečba a liečba antagonistom TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov), ako aj celková populácia, čo tiež zahrňovalo pacientov, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a neboli nikdy liečení antagonistom TNFα. Pacienti (n = 416), z ktorých bolo približne 75 % takých, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα, boli randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1) na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom v 0., 2. a 6. týždni. Primárnym ukazovateľom bol
podiel pacientov v klinickej remisii v 6. týždni v populácii, u ktorej zlyhala liečba antagonistami
TNFα. Ako je uvedené v Tabuľke 6, hoci nebol dosiahnutý primárny ukazovateľ, exploračné analýzy ukazujú, že boli pozorované klinicky významné výsledky.

T abuľka 6. Výsledky účinnosti pre štúdie GEMINI 2 a 3 v 6. týždni a 10. týždni
Štúdia
  Ukazovateľ Placebo Vedolizumab i.v.  GEMINI 2 štúdia
Klinická remisia, týždeň 6
Celkom 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 4 % (n = 70) 11 % (n = 105)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6

9 % (n = 76) 17 % (n = 109)

Celkom 26 % (n = 148) 31 %† (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 23 % (n = 70) 24 % (n = 105)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zmena CRP v sére z východiskovej hodnoty po 6. týždeň, medián (µg/ml)

30 % (n = 76) 42 % (n = 109)

Celkom‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
GEMINI 3 štúdia

Klinická remisia, týždeň 6
Celkom‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶ 12 % (n = 157) 15 %§ (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Klinická remisia, týždeň 10

12 % (n = 50) 31 % (n = 51)

Celkom 13 % (n = 207) 29 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Pretrvávajúca klinická remisia#,¶

16 % (n = 50) 35 % (n = 51)

Celkom 8 % (n = 207) 15 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)
Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6

8 % (n = 50) 26 % (n = 51)

Celkom^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209)
Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov)‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158)

Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami)^
*p < 0,05
†štatisticky nevýznamné

24 % (n = 50) 39 % (n = 51)

‡sekundárny ukazovateľ sa má považovať za exploračný vopred stanoveným postupom štatistického testovania.
§štatisticky nevýznamné, ostatné ukazovatele preto neboli štatisticky testované
¶n = 157 v prípade placeba a n = 158 v prípade vedolizumabu
#Pretrvávajúca klinická remisia: klinická remisia v 6. a 10. týždni
^Exploračná hodnota

T abuľka 7. Výsledky účinnosti pre štúdiu GEMINI 2 v 52. týždni
Vedolizumab i.v.



Vedolizumab i.v.

Placebo
n = 153*

každých 8 týždňov
n = 154

každé 4 týždne
n = 154

Klinická remisia 22 % 39 %† 36 %‡ Zlepšená klinická odpoveď 30 % 44 %‡ 45 %‡ Klinická remisia bez
kortikosteroidov§ 16 % 32 %‡ 29 %‡
Trvanlivá klinická remisia¶ 14 % 21 % 16 %
*Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na liečbu placebom od 6. týždňa po 52. týždeň.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy počnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol
n = 82 v prípade placeba, n = 82 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 80 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne
¶Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia pri ≥ 80 % študijných návštev vrátane záverečnej návštevy
(52. týždeň)

Exploračné analýzy skúmali účinky súbežného použitia kortikosteroidov a imunomodulátorov na
indukciu remisie vedolizumabom. Liečba kombináciou liečiv, najpozoruhodnejšia pri súbežnom podaní kortikosteroidov, sa zdala byť najefektívnejšia pre indukciu remisie Crohnovej choroby
v porovnaní so samotným vedolizumabom alebo so súbežne podávanými imunomodulátormi,
v prípade ktorých bol v počte remisií vykázaný menší rozdiel s placebom. Rýchlosť klinických remisií v skúšaní GEMINI 2 v 6. týždni bola 10 % (rozdiel v porovnaní s placebom 2 %, 95 % CI: -6, 10) pri podaní bez kortikosteroidov, v porovnaní s 20 %, keď boli súbežne podané kortikosteroidy (rozdiel
v porovnaní s placebom 14 %, 95 % CI: -1, 29). V skúšaní GEMINI 3 boli klinické rýchlosti remisie pri podaní bez kortikosteroidov18 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 3 %, 95 % CI: -7,
13)a 22 % v 10. týždni0(rozdiel v porovnaní s placebom 8 %, 95 % CI: -3, 19),v porovnaní s 20 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 11 %, 95 % CI: 2, 20) a 35 % v 10. týždni(rozdiel v porovnaní
s placebom 23 %, 95 % CI: 12, 33) pri súbežnom podaní s kortikosteroidmi. Tieto účinky sa
pozorovali bez ohľadu na súbežné alebo žiadne podanie imunomodulátorov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. U približne polovice pacientov v GEMINI 2 zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα. Spomedzi
týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 28 % liečených vedolizumabom každých
8 týždňov, 27 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 13 % liečených placebom. Zlepšená klinická odpoveď sa dosiahla u 29 %, 38 %, respektíve 21 % a klinická remisia bez kortikosteroidov
sa dosiahla u 24 %, 16 %, respektíve 0 %.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni v GEMINI 2, boli ponechaní v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Zlepšená klinická odpoveď sa pozorovala v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (16 %, respektíve 22 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %, respektíve 12 %). V týchto časových bodoch neexistoval medzi liečebnými skupinami žiadny významný rozdiel v klinickej remisii. Analýzy klinickej remisie v 52. týždni
u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu v 6. týždni, ale dosiahli odpoveď v 10. alebo 14. týždni naznačujú, že dávka vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre nereagujúcich pacientov s Crohnovou chorobou.

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov v
GEMINI 2, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé
4 týždne. U 23 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. týždni a
u 32 % pacientov v 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom
randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo

umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 46 %
spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 41 % pacientov do 52. týždňa.

V tejto otvorenej predĺženej štúdii boli klinická remisia a klinická odpoveď pozorované u pacientov až do 196. týždňa.

Exploračná analýza ukázala, že sa pozorovali klinicky významné zlepšenia u skupín, ktoré dostávali vedolizumab každé 4 týždne a každých 8 týždňov v rámci GEMINI 2, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba od východiskovej hodnoty po 52. týždeň na skóre EQ-5D
a EQ-5D VAS, celkovom skóre IBDQ a podstupniciach IBDQ pre črevné príznaky a systémovú funkciu.

Crohnova choroba - vedolizumabnasubkutánnepodávanie

Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne
až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre CDAI 220 až 450) sa preukázali
v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii hodnotiacej ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 2). Pacienti zaradení do štúdie VISIBLE 2 (n = 644) mali
neprimeranú odpoveď alebo u nich došlo k strate odpovede alebo neznášali jednu z konvenčných liečob zahŕňajúcich kortikosteroidy, imunomodulátory a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne
nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na otvorenú liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom
v 6. týždni, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov v 52. týždni bolo
409 (64 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1) subkutánne podávaným vedolizumabom 108 mg (n = 275) alebo subkutánne podávaným placebom (n = 134) každé 2 týždne.

Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskový index CDAI bol > 330 (ťažká Crohnova choroba) u približne 41 % a ≤ 330 (stredne ťažká Crohnova choroba) u približne 59 % celkovej študijnej populácie.

Začínajúc 6. týždňom museli pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď (definovanú ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) a dostávali kortikosteroidy, začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Sekundárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote)
v 52. týždni, podiel pacientov v remisii bez kortikosteroidov (pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy, ktorí prestali užívať kortikosteroidy a ktorí boli v klinickej remisii)
v 52. týždni a podiel pacientov predtým neliečených antagonistami TNFα, ktorí dosiahli klinickú remisiu (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Tabuľka 8 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych
a sekundárnych ukazovateľov.

T abuľka 8. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii VISIBLE 2
‡

Ukazovateľ* Placebo
n = 134

Vedolizumab s.c. 108 mg každé 2 týždne n = 275

Predpokladaný

(95 % IS) Vedolizumab s.c. oproti placebu



Hodnota p‡

Klinická remisia§ 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008

Zlepšená klinická odpoveď# 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0; 17,5) p = 0,167 (NV)

kortikosteroidov** 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9; 42,3) p = 0,002‡‡
Klinická remisia u pacientov

predtým neliečených antagonistami TNFᆆ

42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) p = 0,591‡‡

*Ukazovatele sú uvedené v poradí, v akom bolo vykonané testovanie pevnej sekvencie na kontrolu chyby
typu 1 pri 5 %.
†Skupina placeba zahrňuje účastníkov štúdie, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0.
a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň.
‡Predpokladaný rozdiel v liečbe a hodnote p pre všetky ukazovatele sa zakladá na
Cochraneovej-Mantelovej-Haenszelovej metóde.
§Klinická remisia: Skóre CDAI ≤ 150 v 52. týždni.
#Zlepšená klinická odpoveď: ≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote (0. týždeň)
v 52. týždni.
**Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počty pacientov, ktorí užívali perorálne kortikosteroidy na začiatku boli n = 44 pre placebo a n = 95 pre subkutánne podávaný vedolizumab.
†† Klinická remisia (skóre CDAI ≤ 150 v 52. týždni) u pacientov, ktorí predtým neboli liečení antagonistami
TNFα (n = 63 placebo; n = 107 subkutánne podávaný vedolizumab.
‡‡ nominálna hodnota p.
NV = nevýznamné (2-stranná hodnota p > 0.05).

Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, ktorí neboli predtým
liečení antagonistami TNFα (42 %; n = 170), u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom
TNFα (51 %; n = 210) a u pacientov s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα, ale
u ktorých nezlyhala liečba (7 %; n = 29). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo
a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľkách 9 a 10.

Tabuľka 9. Výsledky účinnosti štúdie VISIBLE 2 v 52. týždni u pacientov, ktorí predtým
 neboliliečeníantagonistomTNFα
Rozdiel v liečbe

Placebo

Vedolizumab s.c. 108 mg
každé 2 týždne

(95 % IS) Vedolizumab s.c. oproti

  U kazovateľ n = 63 n = 107 placebu

Klinická remisia	42,9 %	48,6 %	4,3 (-11,6; 20,3)
Zlepšená klinická odpoveď	47,6 %	54,2 %	4,4 (-11,6; 20,3)

Klinická remisia bez
kortikosteroidov** 18,2 % 41,0 %

22,8 (-3,2; 46,8)

** Pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα, ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 22 pri placebe a n = 39 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.

T abuľka 10. Výsledky účinnosti štúdie VISIBLE 2 v 52. týždni u pacientov, u ktorých zlyhala
  li e čbaantagonistom TN Fα
Rozdiel v liečbe

Placebo

Vedolizumab s.c. 108 mg
každé 2 týždne

(95 % CI) Vedolizumab s.c. oproti

  U kazovateľ n = 59 n = 151 placebu

Klinická remisia	28,8 %	46,4 %	17,6 (3,8; 31,4)
Zlepšená klinická odpoveď	45,8 %	49,0 %	3,2 (-11,8; 18,2)

Klinická remisia bez
kortikosteroidov** 15,0 % 46,2 %

31,2 (5,2; 54,5)

** Pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 20 pri placebe a n = 52 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.

HRQOL bola hodnotená pomocou dotazníka IBDQ, nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou
EQ-5D (vrátane EQ-5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom WPAI-CD. Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-CD v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.
Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 2, boli spôsobilí na zaradenie do prebiehajúcej, otvorenej, rozšírenej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného
vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vedolizumabom
v 1 alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie u ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednej dávky alebo viacnásobných dávok vedolizumabu sa skúmala u zdravých účastníkov a u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Absorpcia

U pacientov, ktorým bolo intravenózne podaných 300 mg vedolizumabu ako 30-minútová
intravenózna infúzia v 0. a 2. týždni, priemerné minimálne koncentrácie v sére v 6. týždni boli
27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u ulceróznej kolitídy a 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u Crohnovej choroby.
V štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom začnúc 6. týždňom pacienti dostávali 300 mg vedolizumabu podávaných intravenózne každých 8 týždňov alebo každé 4 týždne. U pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 11,2 µg/ml
(SD ± 7,24), respektíve 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 13,0 µg/ml (SD ± 9,08), respektíve 34,8 µg/ml
(SD ± 22,55).

V štúdiách u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou, ktorým bol subkutánne podávaný vedolizumab, dostávali pacienti začnúc 6. týždňom 108 mg subkutánne podávaný vedolizumab každé 2 týždne. Priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére boli 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) u pacientov s ulceróznou kolitídou a 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) u pacientov s Crohnovou chorobou. Biologická dostupnosť vedolizumabu po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 108 mg v porovnaní s jednorazovou dávkou podanou intravenózne bola približne 75 %. Medián času do dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie (tmax) bol 7 dní (rozsah 3 až 14 dní) a priemerná maximálna koncentrácia v sére (Cmax) bola 15,4 µg/ml (SD ± 3,2).

D is t ri b úcia

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že distribučný objem vedolizumabu je približne
5 litrov. Väzba vedolizumabu na plazmatické bielkoviny nebola preskúmaná. Vedolizumab je terapeutická monoklonálna protilátka a neočakáva sa, že sa viaže na bielkoviny plazmy.

Vedolizumab neprechádza hematoencefalickou bariérou po intravenóznom podaní. Vedolizumab
450 mg podaný intravenózne nebol zistený v mozgovomiechovom moku zdravých účastníkov.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy vychádzajúce z údajov z intravenózneho a subkutánneho
podávania naznačujú, že klírens vedolizumabu je približne 0,162 l/deň (lineárnou cestou eliminácie)
a polčas v sére je 26 dní. Presná cesta vylučovania vedolizumabu nie je známa. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že aj keď nízka hladina albumínu, vyššia telesná hmotnosť
a predchádzajúca liečba liekmi proti TNF môžu zvýšiť klírens vedolizumabu, veľkosť ich účinkov sa
nepovažuje za klinicky významnú.

Linearita

Vedolizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku pri koncentráciách v sére vyšších ako 1 µg/ml.

Osobitné populácie

Na základe populačných farmakokinetických analýz, vek nemá vplyv na klírens vedolizumabu
u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Neboli vykonané žiadne formálne štúdie na preskúmanie účinkov poškodením obličiek alebo pečene na farmakokinetiku vedolizumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Dlhodobé štúdie s vedolizumabom na zvieratách na posúdenie jeho karcinogénneho potenciálu neboli vykonané, pretože neexistujú farmakologicky reagujúce modely pre monoklonálne protilátky. U farmakologicky reagujúceho druhu (makakov) v 13- a 26-týždňových toxikologických štúdiách nebol nájdený žiadny dôkaz bunkovej hyperplázie alebo systémovej imunomodulácie, ktoré by mohli prípadne súvisieť s onkogenézou. Okrem toho, nenašli sa žiadne účinky vedolizumabu na rýchlosť proliferácie alebo cytotoxicitu ľudskej nádorovej bunkovej línie exprimujúcej integrín α4β7 in vitro.

S vedolizumabom sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie fertility na zvieratách. V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u makakov nemožno vyvodiť žiadny definitívny záver týkajúci sa samčích pohlavných orgánov. Vzhľadom na to, že vedolizumab sa neviaže na tkanivo samčích/mužských pohlavných orgánov u opice a človeka, a vzhľadom na neporušenú fertilitu samcov pozorovanú u myší s knockoutom integrínu β7, sa neočakáva, že vedolizumab ovplyvní mužskú fertilitu.

Podávanie vedolizumabu gravidným makakom počas väčšiny priebehu gravidity neviedlo k nájdeniu žiadnych dôkazov o účinkoch na teratogenitu, prenatálny alebo postnatálny vývoj mláďat do veku až 6 mesiacov. Nízke hladiny (< 300 µg/l) vedolizumabu sa zistili na 28. deň po pôrode v mlieku troch z jedenástich makakov liečených vedolizumabom 100 mg/kg podávaným každé 2 týždne. Nezistili sa u žiadneho zvieraťa, ktoré dostalo 10 mg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej dihydrát citranu sodného
L-histidín
L-histidín monohydrochlorid
L-arginín hydrochlorid
Polysorbát 80
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Naplnené injekčné striekačky alebo naplnené perá
uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Ak je to potrebné, jedna naplnená injekčná striekačka alebo jedno naplnené pero sa môžu nechať mimo chladničky chránené pred svetlom pri izbovej teplote (do 25 °C) po dobu až 7 dní. Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero nepoužívajte, ak boli mimo chladničky dlhšie ako 7 dní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke

Injekčný roztok v 1 ml injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou tenkostennou 1,27 cm ihlou
hrúbky 27 G. Striekačka má gumový kryt na ihlu a je zabalená v plastovom obale a má gumovú zátku. Naplnená injekčná striekačka s vedolizumabom na subkutánne podanie je jednodávkový, jednorazový
systém na podávanie lieku s manuálnym obsluhovaním injekcie. Každá naplnená injekčná striekačka
je vybavená bezpečnostnou pomôckou, ktorá sa po ukončení podávania injekcie aktivuje a zakryje
a uzamkne kryt nad ihlou.

Balenia obsahujúce 1 alebo 2 naplnené injekčné striekačky a multibalenia obsahujúce 6 (6 balení po 1)
naplnených injekčných striekačiek.

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenompere

Injekčný roztok v naplnenom pere v 1 ml injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou
tenkostennou 1,27 cm ihlou hrúbky 27 G. Striekačka má gumový kryt na ihlu a je zabalená
v plastovom obale a má gumovú zátku. Naplnené pero na subkutánne podanie vedolizumabu je jednodávkový, jednorazový systém na podávanie lieku s mechanickým obsluhovaním injekcie. Každé naplnené pero je vybavené automatickým chráničom ihly, ktorý po odstránení pomôcky z miesta podania injekcie zakryje ihlu a uzamkne sa.

Balenia obsahujúce 1 alebo 2 naplnené perá a multibalenia obsahujúce 6 (6 balení po 1) naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny napodanie

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera z chladničky počkajte 30 minút pred
podaním injekcie, aby roztok dosiahol izbovú teplotu.

Naplnenú injekčnú striekačku ani naplnené pero nenechávajte na priamom slnečnom svetle.

Neuchovávajte v mrazničke. Nepoužívajte, ak bol liek zmrazený.

Pred podaním vizuálne skontrolujte, či roztok neobsahuje pevné častice a nie je zafarbený. Roztok má byť bezfarebný až žltý. Nepoužívajte naplnenú injekčnú striekačku ani naplnené pero s prítomnými pevnými časticami alebo sfarbením.
Každá naplnená injekčná striekačka alebo každé naplnené pero je len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke

EU/1/14/923/002: 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/14/923/003: 2 naplnené injekčné striekačky
EU/1/14/923/004 Multibalenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Entyvio 108mginjekčnýroztokvnaplnenompere

EU/1/14/923/005: 1 naplnené pero
EU/1/14/923/006: 2 naplnené perá
EU/1/14/923/007 Multibalenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. decembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.