ENHERTU 100 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x100 mg (liek.inj.skl.jantár.)

N ežiaduce reakcia	Z ávažnosť		Ú prava liečby
Febrilná neutropénia	Absolútny počet neutrofilov menej ako 1,0 × 109/l a teplota vyššia ako 38,3 °C alebo pretrvávanie teploty 38 °C alebo vyššej dlhšie ako jednu hodinu.		• Prerušte liečbu s liekom Enhertu až do úpravy. • Znížte dávku o jednu úroveň (pozri tabuľku 1).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF)	LVEF viac ako 45 % a absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je 10 % až 20 %		• Pokračujte v liečbe s liekom Enhertu.
	LVEF 40 % až 45 %	A absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je menej ako 10 %	• Pokračujte v liečbe s liekom Enhertu. • Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov.
		A absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je 10 % až 20 %	• Prerušte liečbu s liekom Enhertu. • Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov. • Ak sa LVEF neupraví do rozsahu 10 % od východiskovej hodnoty, ukončite liečbu s liekom Enhertu. • Ak sa LVEF upraví do rozsahu 10 % od východiskovej hodnoty, obnovte liečbu s liekom Enhertu v rovnakej dávke.
	LVEF menej ako 40 % alebo absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je viac ako 20 %		• Prerušte liečbu s liekom Enhertu • Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov. • Ak je LVEF menej ako 40 % alebo sa potvrdí absolútne zníženie od východiskovej hodnoty viac ako 20 %, liečbu s liekom Enhertu trvalo ukončite.
	Symptomatické kongestívne srdcové zlyhávanie (symptomatic congestive heart failure, CHF)		• Trvalo ukončite liečbu s liekom Enhertu.

Stupne toxicity sú v súlade s verziou 4.03 Všeobecných terminologických kritérií nežiaducich udalostí
Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events Version 4.03, NCI-CTCAE v.4.03).

Oneskorenie alebo vynechaniedávky

Ak dôjde k oneskoreniu alebo vynechaniu dávky, má sa podať čo najskôr ako je to možné, bez toho,
aby sa čakalo na ďalší plánovaný cyklus. Schéma podávania sa má upraviť tak, aby sa dodržal 3- týždňový interval medzi dávkami. Infúzia sa má podávať v takej dávke a takou rýchlosťou, ktoré
pacient toleroval pri poslednej infúzii.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Enhertu. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú dostupné obmedzené údaje.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] ≥ 60 a < 90 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 60 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava

dávky lieku Enhertu (pozri časť 5.2). Prípadnú potrebu úpravy dávky u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je možné pre nedostatok údajov stanoviť. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval vyšší výskyt ILD stupňa 1 a 2. Pacienti so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek majú byť starostlivo sledovaní (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s celkovým bilirubínom ≤ 1,5-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN), bez ohľadu na hodnotu aspartátaminotransferázy (aspartate transaminase, AST), nie je
potrebná žiadna úprava dávky. Prípadnú potrebu úpravy dávky u pacientov s celkovým bilirubínom
> 1,5-násobok ULN, bez ohľadu na hodnotu AST, nie je možné stanoviť pre nedostatok údajov; preto majú byť títo pacienti starostlivo sledovaní (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Enhertu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Enhertu je určený na intravenózne použitie. Musí byť rekonštituovaný a riedený zdravotníckym
pracovníkom a podaný formou intravenóznej infúzie. Liek Enhertu sa nesmie podať ako jednorazová intravenózna push alebo bolus injekcia.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať štítok na injekčnej liekovke, aby sa overilo, že pripravený a podávaný liek je Enhertu (trastuzumab-deruxtekan) a nie trastuzumab alebo trastuzumab- emtanzin.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída

Pri podávaní lieku Enhertu boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD) a/alebo
pneumonitídy (pozri časť 4.8). Zaznamenali sa prípady s úmrtím. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite nahlásili kašeľ, dyspnoe, horúčku a/alebo akékoľvek nové alebo zhoršené respiračné príznaky. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky ILD/pneumonitídy. Príznaky ILD/pneumonitídy sa majú okamžite vyšetriť. Pacienti s podozrením na ILD/pneumonitídu majú podstúpiť rádiologické vyšetrenie, prednostne vyšetrenie počítačovou tomografiou (computed tomography, CT). Má sa zvážiť konzultácia s pneumológom. Pri asymptomatickej ILD/pneumonitíde (stupeň 1) sa má zvážiť liečba kortikosteroidmi (napr. ≥ 0,5 mg/kg prednizolónu alebo ekvivalentom). Liečba s liekom Enhertu sa má prerušiť až do úpravy na stupeň 0 a obnoviť sa môže podľa pokynov
v tabuľke 2 (pozri časť 4.2). Pri symptomatickej ILD/pneumonitíde (stupeň 2 alebo vyšší) je potrebné okamžite začať liečbu kortikosteroidmi (napr. ≥ 1 mg/kg prednizolónu alebo ekvivalentom)
a pokračovať v nej najmenej 14 dní alebo do úplnej úpravy klinických nálezov a nálezov na CT
hrudníka. Potom postupne znižovať dávku počas 4 týždňov. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť u pacientov diagnostikovaných s akoukoľvek symptomatickou ILD/pneumonitídou (stupeň 2

alebo vyšší) (pozri časť 4.2). Pacienti s ILD/pneumonitídou v anamnéze môžu mať vyššie riziko rozvoja ILD/pneumonitídy.

Neutropénia

V klinických štúdiách s liekom Enhertu boli hlásené prípady neutropénie vrátane febrilnej
neutropénie. Kompletný krvný obraz sa má sledovať pred začatím liečby s liekom Enhertu, pred každou dávkou a keď je to klinicky indikované. Podľa závažnosti neutropénie môže byť potrebné
prerušiť podávanie alebo znížiť dávku lieku Enhertu (pozri časť 4.2).

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory

Pri anti-HER2 terapiách sa pozorovalo zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular
ejection fraction, LVEF). U 234 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým
HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí boli liečení s liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg, boli hlásené tri prípady (1,3 %) asymptomatického poklesu LVEF, z ktorých boli 2 (0,9 %) stupňa 2
a 1 (0,4 %) stupňa 3. Pozorovaná frekvencia zníženej LVEF na základe laboratórnych parametrov
(echokardiografie alebo rádionuklidovej ventrikulografie (multigated acquisition scan, MUGA sken))
bola 37 (16,9 %); pričom všetky prípady boli stupňa 2. Nepozorovalo sa zníženie LVEF pod 40 % alebo absolútny pokles od východiskovej hodnoty väčší ako 20 %. Liečba s liekom Enhertu sa neštudovala u pacientov s LVEF nižšou ako 50 % pred začatím liečby (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby s liekom Enhertu a v pravidelných intervaloch počas liečby sa má v prípade klinickej indikácie vykonávať štandardné testovanie kardiálnych funkcií (echokardiografiou alebo MUGA skenovaním ) za účelom vyhodnotenia LVEF. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť, ak je LVEF menej ako 40 % alebo je potvrdené zníženie od východiskovej hodnoty viac ako 20 %. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť u pacientov so symptomatickým kardiálnym zlyhávaním (CHF) (pozri časť 4.2).

Embryo-fetálna toxicita

Liek Enhertu môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene. V hláseniach po uvedení
lieku na trh viedlo použitie trastuzumabu, antagonistu HER2 receptora, počas gravidity k prípadom oligohydramnionu, ktorý sa manifestoval ako fatálna pľúcna hypoplázia, abnormality skeletu
a novorodenecká úmrtnosť. Podľa nálezov u zvierat a mechanizmu jeho účinku môže aj zložka lieku
Enhertu DXd, inhibítor topoizomerázy I, spôsobiť embryo-fetálne poškodenie, ak sa podá gravidnej žene (pozri časť 4.6).

Pred začatím liečby s liekom Enhertu sa má u žien vo fertilnom veku preveriť prípadná gravidita. Pacienti majú byť poučení o potenciálnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby počas liečby a aspoň 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu používali účinnú antikoncepciu. Mužskí pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú byť poučení, aby počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu používali účinnú antikoncepciu (pozri
časť 4.6).

Pacienti so stredne ťažkou aleboťažkouporuchoufunkciepečene

O pacientoch so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje a o
pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. Keďže metabolizmus a exkrécia žlčou sú primárne cesty eliminácie inhibitora topoizomerázy I DXd, má sa liek Enhertu
pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podanie s ritonavirom, inhibítorom OATP1B, CYP3A a P-gp alebo s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A a P-gp neviedlo k vzostupu expozície trastuzumab-deruxtekanu alebo uvoľneného

inhibítora topoizomerázy I DXd v klinicky významnej miere (približne 10 – 20 %). Pri súbežnom podaní trastuzumab-deruxtekanu s liekmi, ktoré sú inhibítory CYP3A alebo OATP1B alebo transpotéry P-gp nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien

Pred začatím liečby s liekom Enhertu sa má u žien vo fertilnom veku preveriť prípadná gravidita.

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu.

Muži, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Enhertu u gravidných žien. Trastuzumab, antagonista
HER2 receptora môže však spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podá gravidnej žene. V hláseniach po uvedení lieku na trh viedlo použitie trastuzumabu počas gravidity k prípadom oligohydramnionu,
ktorý sa v niektorých prípadoch manifestoval ako fatálna pľúcna hypoplázia, abnormality skeletu
a novorodenecká úmrtnosť. Podľa nálezov u zvierat a mechanizmu jeho účinku môže aj zložka lieku
Enhertu DXd, inhibítor topoizomerázy I, spôsobiť embryo-fetálne poškodenie, ak sa podá gravidnej žene (pozri časť 5.3).

Podanie lieku Enhertu gravidným ženám sa neodporúča a pacientky majú byť predtým, ako otehotnejú, informované o potenciálnom riziku pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú, musia okamžite kontaktovať svojho lekára. Ak žena otehotnie počas liečby s liekom Enhertu alebo počas 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu, odporúča sa starostlivé sledovanie.

Dojčenie

Nie je známe, či sa trastuzumab-deruxtekan vylučuje do ľudského mlieka. Ľudský IgG sa do ľudského
mlieka vylučuje a potenciál absorpcie a závažnych nežiaducich reakcií u dojčaťa nie je známy. Preto nemajú ženy počas liečby s liekom Enhertu alebo počas 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu
dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu
dojčenia pre dieťa a/alebo prínosu liečby s liekom Enhertu pre matku.

Fertilita

S trastuzumab-deruxtekanom sa neuskutočnili žiadne štúdie zamerané na fertilitu. Podľa výsledkov
štúdií toxicity u zvierat môže liek Enhertu zhoršiť reprodukčné funkcie a plodnosť u mužov. Nie je známe, či sa trastuzumab-deruxtekan alebo jeho metabolity nachádzajú v sperme. Muži majú byť pred začatím liečby poučení, aby vyhľadali poradenstvo o uchovaní spermií. Počas liečby
a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu nesmú muži zmrazovať, ani darovať spermie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Enhertu má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že keď počas liečby s liekom Enhertu pociťujú únavu, bolesť hlavy alebo závrat, majú byť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrní (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli nauzea (79,9 %), únava (60,3 %), vracanie (48,7 %),
alopécia (46,2%), zápcha (35,9 %), znížená chuť do jedla (34,6 %), anémia (33,8 %), neutropénia
(32,5 %), hnačka (30,8 %), trombocytopénia (23,1 %), kašeľ (21,4 %), leukopénia (20,5 %) a bolesť hlavy (20,1 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3 podľa Všeobecných terminologických kritérií nežiaducich udalostí Národného onkologického inštitútu, verzia 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03) boli neutropénia (18,8 %), anémia (9,0 %), nauzea (6,8 %), únava (6,4 %), leukopénia (5,6 %), lymfopénia (5,1 %), vracanie (4,3 %), trombocytopénia (4,3 %), hypokaliémia (3,4 %), intersticiálna choroba pľúc (ILD,
3,0 %), hnačka (2,6 %), febrilná neutropénia (1,7 %), dyspnoe (1,7 %), abdominálna bolesť (1,3 %), znížená chuť do jedla (1,3 %) a zvýšenie alanínaminotransferázy (1,3 %). U 2,6 % pacientov viedla ILD k úmrtiu.

Prerušenie liečby kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 27 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola liečba prerušená, boli neutropénia (14,5 %), anémia (3,4 %), infekcia horného dýchacieho traktu (3,0 %), leukopénia (3,0 %), ILD
(2,6 %), trombocytopénia (2,6 %) a únava (2,1 %). Zníženie dávky sa vyskytlo u 15 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola znížená dávka, boli únava (3,8 %), nauzea (3,4 %) a neutropénia (3,4 %). Ukončenie terapie kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 12 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšou nežiaducou reakciou, pre ktorú bola liečba ukončená, bola ILD (9,4%).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Bezpečnosť lieku Enhertu bola hodnotená v súhrnnej analýze údajov od 234 pacientov
s neresekovateľným alebo metastatickým, HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí boli liečení najmenej jednou dávkou lieku Enhertu 5,4 mg/kg v klinických štúdiách. Medián trvania expozície
lieku Enhertu bol 9,8 mesiaca (rozmedzie: 0,7 až 37,1 mesiaca).

Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí boli liečení najmenej jednou dávkou lieku Enhertu v klinických štúdiách. sú uvedené v tabuľke 3. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

T abuľka 3: Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí boli liečení trastuzumab-deruxtekanom

Trieda orgánových systémov/ preferovaný termín alebo skupinový termín	Frekvencia
Infekcie a nákazy
Infekcia horného dýchacieho traktua	Veľmi časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropéniab	Veľmi časté
Anémiac	Veľmi časté
Leukopéniad	Veľmi časté
Lymfopéniae	Veľmi časté
Trombocytopéniaf	Veľmi časté
Febrilná neutropénia	Časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypokaliémia	Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	Veľmi časté
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavyg	Veľmi časté
Závrat	Veľmi časté
Poruchy oka
Suchosť oka	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Intersticiálna choroba pľúch	Veľmi časté
Dyspnoe	Veľmi časté
Kašeľ	Veľmi časté
Epistaxa	Veľmi časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea	Veľmi časté
Vracanie	Veľmi časté
Hnačka	Veľmi časté
Bolesť bruchai	Veľmi časté
Zápcha	Veľmi časté
Stomatitídaj	Veľmi časté
Dyspepsia	Veľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Alopécia	Veľmi časté
Vyrážkak	Veľmi časté

T rieda orgánových systémov/ preferovaný termín alebo skupinový termín	F r ekvencia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Únaval	Veľmi časté
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Veľmi časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Veľmi časté
Znížená ejekčná frakciam	Veľmi časté
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Reakcie súvisiace s infúzioun	Časté

a Zahŕňa chrípku, chorobu podobnú chrípke a infekciu horného dýchacieho traktu.
b Zahŕňa neutropéniu a zníženie počtu neutrofilov.
c Zahŕňa anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu, znížený počet erytrocytov a znížený hematokrit.
d Zahŕňa leukopéniu a znížený počet leukocytov.
e Zahŕňa lymfopéniu a znížený počet lymfocytov.
f Zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet trombocytov.
g Zahŕňa bolesť hlavy, bolesť prínosových dutín a migrénu.
h Intersticiálna choroba pľúc zahrŕňa udalosti, ktoré boli hodnotené ako ILD: pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, respiračné zlyhanie, organizujúcu sa pneumóniu, akútne respiračné zlyhanie, pľúcny infiltrát, lymfangitídu a alveolitídu.
i Zahŕňa abdominálny dyskomfort, gastrointestinálnu bolesť, abdominálnu bolesť, bolesť v spodnej časti brucha a bolesť brucha v hornej časti.
j Zahŕňa stomatitídu, aftóznu ulceráciu, ulceráciu v ústach, erózie orálnej sliznice a pľuzgiere orálnej sliznice.
k Zahŕňa vyrážku, pustulárnu vyrážku a makulopapulárnu vyrážku.
l Zahŕňa únavu a asténiu.
m Zahŕňa laboratórne parametre zníženia LVEF (n = 37) a/alebo preferované termíny znížená ejekčná frakcia
(n = 3), kardiálne zlyhanie (n = 1) a kongestívne kardiálne zlyhanie (n = 1).
n Prípady reakcií súvisiacich s infúziou zahŕňajú reakciu súvisiacu s infúziou (n = 4), precitlivenosť (n = 1), a začervenanie (n = 1).

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Intersticiálna choroba pľúc
V klinických štúdiách (n = 234) sa ILD vyskytlo u 15,0 % pacientov. Najviac prípadov ILD bolo stupňa 1 (3,0 %), stupňa 2 (8,5 %) alebo stupňa 3 (0,4 %). Stupeň 5 sa vyskytol u 3,0 % pacientov.
Medián času do prvého nástupu bol 5,5 mesiaca (rozmedzie: 1,2 až 20,8) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Neutropénia
V klinických štúdiách (n = 234) bol znížený počet neutrofilov hlásený u 32,5 % pacientov a u 18,8 %
sa zaznamenali udalosti stupňa 3 alebo 4. Medián času nástupu bol 53 dní (rozmedzie: 8 dní až
18,0 mesiacov) a medián trvania prvej udalosti bol 22 dní (rozmedzie: 2 dni až 9,0 mesiacov). Febrilná neutropénia bola hlásená u 1,7 % pacientov (pozri časť 4.2).

Imunogenicita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje možnosť imunogenicity. Pri všetkých
dávkach hodnotených v klinickým štúdiách sa u 0,6 % (4/640) hodnotiteľných pacientov po liečbe s liekom Enhertu vyvinuli protilátky proti trastuzumab-deruxtekanu. Asociácia medzi vývojom protilátok a reakciami alergického typu nebola prítomná.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť sa v tejto populácia nestanovila.

Staršie osoby

Z 234 pacientov s HER2-pozitívnym karcinómom prsníka liečených s 5,4 mg/kg lieku Enhertu, malo
26 % 65 rokov alebo viac a 5 % malo 75 rokov alebo viac. U pacientov vo veku 65 rokov a starších
bol výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 – 4 vyšší (49 %), v porovnaní s mladšími pacientmi (39 %), čo viedlo k viacerým ukončeniam liečby kvôli nežiaducim reakciám.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia tolerovaná dávka trastuzumab-deruxtekanu nebola stanovená. Jednorazová dávka vyššia ako
8,0 mg/kg sa v klinických štúdiách neskúmala. V prípade predávkovania musia byť u pacientov starostlivo sledované prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a musí sa začať primeraná symptomatická
liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trastuzumab-deruxtekan, ATC kód: L01XC41

Mechanizmus účinku

Liek Enhertu, trastuzumab-deruxtekan je konjugát protilátka-liečivo zameraný proti HER2. Protilátka
je humanizovaný IgG1 anti-HER2, pripojený na deruxtekan, čo je inhibítor topoizomerázy I (DXd), ktoré sú spojené štiepiteľným spojovníka na báze tetrapeptidu. Konjugát protilátka-liečivo je v plazme
stabilný. Funkciou protilátkovej zložky je naviazať sa na HER2 exprimovaný na povrchu niektorých nádorových buniek. Po naviazaní podlieha komplex trastuzumab-deruxtekanu internalizácii a štiepeniu
intracelulárneho spojovníka lyzozomálnymi enzýmami, ktoré sú v nádorových bunkách upregulované. Po uvoľnení DXd, ktoré prestúpi membránou, spôsobí zničenie DNA a apoptózu bunky. Derivát exatekanu DXd je približne 10-násobne potentnejší ako SN-38, čo je aktívny metabolit irinotekanu.

In vitro štúdie naznačujú, že protilátková časť trastuzumab-deruxtekanu, ktorá má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako trastuzumab sa rovnako viaže na FcγRIIIa a komplement C1q. Protilátka sprostredkuje bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) v bunkách ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2. Protilátka okrem toho aj inhibuje signalizáciu dráhy buniek ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2, cez fosfatidylinozitol-3-kinázu (PI3-K).

K l i n i cká účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným
ramenom, DESTINY-Breast01, do ktorej boli zaradení pacienti s HER2-pozitívnym, neresekovateľným a/alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli predtým liečení dvomi alebo
viacerými anti-HER2 režimami, vrátane trastuzumab-emtanzinu (100 %), trastuzumabu (100 %)
a pertuzumabu (65,8 %). Na preukázanie pozitivity HER2, ktorá bola definovaná ako HER2 IHC 3+
alebo ISH-pozitivita, sa vyžadovali archívne vzorky nádoru prsníka. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s liečenou ILD v anamnéze alebo ILD v čase skríningu, pacienti s neliečenými alebo symptomatickými mozgovými metastázami a pacienti s klinicky významným kardiálnym ochorením v anamnéze. Zaradení pacienti mali aspoň 1 merateľnú léziu podľa Kritérií na hodnotenie odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Liek Enhertu
v dávke 5,4 mg/kg raz za tri týždne sa podávalo intravenóznou infúziou do progresie ochorenia, úmrtia, odstúpenia od súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Meradlom primárneho cieľa účinnosti bola potvrdená miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) podľa RECIST v1.1
v populácii so zámerom liečby (intent-to-treat population, ITT), ktorá bola hodnotená v nezávislom centralizovanom prehľade. Meradlom sekundárneho cieľa účinnosti bolo trvanie odpovede (duration
of response, DOR).

U 184 pacientov zaradených do DESTINY-Breast01 boli východiskové demografické parametre
a charakteristiky ochorenia: medián veku 55 rokov (rozmedzie: 28 až 96); 65 rokov a starší (23,9 %);
ženy (100 %); belosi (54,9 %), ázijci (38,0 %), černosi alebo afroameričania (2,2 %); výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group,
ECOG) 0 (55,4 %) alebo 1 (44,0 %); stav hormonálneho receptora (pozitívny: 52,7 %); prítomnosť
viscerálneho postihnutia (91,8 %); mozgové metastázy s predchádzajúcou liečbou a stabilizované (13,0 %); medián počtu predchádzajúcich terapií metastáz: 5 (rozmedzie: 2 až 17); súčet priemerov cieľových lézií (< 5 cm: 42,4 %; ≥ 5 cm: 50,0 %).

V skoršej analýze (medián trvania následného sledovania 11,1 mesiaca [rozmedzie:
0,7 až 19,9 mesiaca]) sa preukázala potvrdená miera objektívnych odpovedí 60,9 % (95 % CI: 53,4;'
68,0) s 6,0 % úplných respondérov a 54,9 % čiastočných respondérov; 36,4 % malo stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť. Medián trvania odpovede
v tom čase bol 14,8 mesiaca (95 % CI: 13,8; 16,9) s 81,3 % respondérov, u ktorých došlo k odpovedi za ≥ 6 mesiacov (95 % CI: 71,9; 87,8). Výsledky účinnosti z uzávierky aktualizovaných údajov,
s mediánom trvania sledovania 20,5 mesiacov (rozmedzie: 0,7 až 31,4 mesiaca) sú uvedené v tabuľke 4.

DESTINY-Breast01 n = 184 Potvrdená miera objektívnych odpovedí (95 % CI)*† 61,4 % (54,0; 68,5) Kompletná odpoveď (complete response, CR) 6,5 % Čiastočná odpoveď (partial response, PR) 54,9 % Trvanie odpovede‡ Medián, mesiace (95 % CI) 20,8 (15,0; NR) % s trvaním odpovede ≥ 6 mesiacov (95 % CI))§ 81,5 % (72,2; 88,0)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v DESTINY-Breast01 (analyzovaný súbor – súbor so zámerom liečby)
















ORR 95 % CI vypočítaná pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
95 % CI vypočítaný pomocou Brookmeyerovej-Crowleyovej metódy

*Potvrdené odpovede (v zaslepenom nezávislom centralizovanom prieskume) boli definované ako zaznamenaná jedna z odpovedí CR/PR, potvrdená opakovaným zobrazením najskôr za 4 týždne po návšteve, pri ktorej bola prvýkrat odpoveď pozorovaná.
†Zo 184 pacientov malo 35,9 % stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť.
‡Zahŕňa 73 pacientov s cenzurovanými údajmi
§podľa Kaplanovho-Meierovho odhadu
NR = not reached, nedosiahnuté

Konzistentná protinádorová aktivita sa pozorovala v podskupinách vopred určených podľa predchádzajúcej liečby pertuzumabom a stavu hormonálneho receptora.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých
podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.)

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Trastuzumab-deruxtekan sa podáva intravenózne. S iným spôsobom podávania sa neuskutočnili žiadne
štúdie.

Distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol distribučný objem centrálneho oddielu (volume
of distribution of the central compartment, Vc) trastuzumab-deruxtekanu a inhibítora topoizomerázy I, DXd odhadnutý na 2,77 l a 27,4 l, v uvedenom poradí.

Priemerná väzba DXd na bielkoviny ľudskej plazmy in vitro bola približne 97 %. Pomer koncentrácií v krvi – v plazme pre DXd in vitro bol približne 0,6.
Biotransformácia

Trastuzumab-deruxtekan podlieha štiepeniu lyzozomálnymi enzýmami za uvoľnenia DXd.

Predpokladá sa, že humanizovaná HER2 monoklonálna protilátka IgG1 bude katabolickou cestou degradovaná na malé peptidy a aminokyseliny, podobne ako endogénne IgG.

In vitro štúdie metabolizmu v ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že DXd sa metabolizuje hlavne oxidačnou cestou pomocou CYP3A4.

Eliminácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s metastatickým HER2-pozitívnym
karcinómom prsníka po intravenóznom podaní bol klírens trastuzumab-deruxtekanu odhadnutý na
0,42 l/deň a klírens DXd na 19,2 l/hod. V 3. cykle bol zdanlivý eliminačný polčas (t1/2)
trastuzumab-deruxtekanu a uvoľneného DXd približne 7 dní. Bola pozorovaná stredná akumulácia
trastuzumab-deruxtekanu (približne 35 % v 3. cykle oproti 1. cyklu).

Po intravenóznom podaní DXd potkanom, bola hlavná cesta eliminácie žlčou a stolicou. DXd bolo prevládajúcou zložkou v moči, stolici a žlči. Po jednorazovom intravenóznom podaní trastuzumab- deruxtekanu (6,4 mg/kg) opiciam, bol nezmenený uvoľnený DXd prevládajúcou zložkou v moči
a stolici. Exkrécia DXd sa u ľudí neskúmala.

In vitro  interakcie

Účinok lieku Enhertu na farmakokinetiku iných liekov
In vitro štúdie naznačujú, že DXd neinhibuje hlavné CYP450 enzýmy, vrátane CYP1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 a 3A. In vitro štúdie naznačujú, že DXd neinhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP, ani BSEP.

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lieku Enhertu
In vitro bol DXd substrátom P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 a BCRP. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie s liekmi, ktoré sú ihnibítory transportérov MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 alebo BCRP (pozri časť 4.5).

Linearita/nelinearita

Po intravenóznom podaní sa expozícia trastuzumab-deruxtekanu a uvoľneného DXd zvyšovala
úmerne dávke v rozmedzí 3,2 mg/kg až 8,0 mg/kg (približne 0,6 až 1,5-násobok odporúčanej dávky), s nízkou až strednou variabilitou medzi subjektmi. Podľa farmakokinetickej populačnej analýzy bola variabilita medzi subjektmi eliminačných klírensov trastuzumab-deruxtekanu a DXd približne 25 % a variabilita centrálneho distribučného objemu približne 16 % a 42 %, v uvedenom poradí. Variabilita medzi subjektmi hodnôt plochy pod krivkou sérovej koncentrácie oproti času (area under the serum concentration versus time curve, AUC) trastuzumab-deruxtekanu a DXd bola približne 8 % a 14 %,
v uvedenom poradí.

Osobitné populácie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali vek (23 – 96 rokov), rasa, etnická skupina,
pohlavie, ani telesná hmotnosť klinicky významný vplyv na expozíciu trastuzumab-deruxtekanu alebo uvoľneného DXd.

Staršie osoby
Populačná PK analýza preukázala, že vek (rozmedzie: 23 – 96 rokov) neovplyvnil PK
trastuzumab-deruxtekanu.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnila sa žiadna štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala pacientov s miernou (klírens kreatinínu [CLcr] ≥ 60
a <90 ml/min) a stredne ťažkou (CLcr ≥ 30 a <60 ml/min) poruchou funkcie obličiek (odhadnuté
pomocou Cockcrofta-Gaulta) nebola farmakokinetika uvoľneného DXd ovplyvnená miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, v porovnaní s normálnou funkciou obličiek
(CLcr ≥ 90 ml/min).

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnila sa žiadna štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nie je dôsledok zmien na farmakokinetiku trastuzumab-deruxtekanu
u pacientov s celkovým bilirubínom ≤ 1,5-násobok ULN, bez ohľadu na hladiny AST, klinicky
významný. Na vyvodenie záverov pre pacientov s celkovým bilirubínom > 1,5- až 3-násobok ULN, bez ohľadu na hladiny AST, nie je dostatok údajov a k dispozícii nie sú žiadne údaje od pacientov
s celkovým bilirubínom > 3-násobok ULN, bez ohľadu na hladiny AST (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na skúmanie farmakokinetiky trastuzumab-deruxtekanu

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U zvierat sa po podaní trastuzumab-deruxtekanu pri hladinách expozícií DXd, inhibítora topoizomerázy I, pod klinickou plazmatickou expozíciou pozorovala toxicita v lymfatických
a hematopoetických orgánoch, črevách, obličkách, pľúcach, semenníkoch a na koži. U týchto zvierat boli hladiny expozície konjugátu protilátka-liečivo (ADC) podobné alebo vyššie ako klinická plazmatická expozícia.

DXd bol klastogénny aj v in vivo teste mikronukleov buniek kostnej drene na potkanoch, aj v in vitro teste aberácií chromozómov buniek pľúc čínskeho škrečka a nebol mutagénny v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutácie.

Štúdie karcinogenity trastuzumab-deruxtekanu sa neuskutočnili.

Štúdie trastuzumab-deruxtekanu zamerané na fertilitu sa neuskutočnili. Na základe výsledkov zo všeobecných štúdií toxicity na zvieratách môže trastuzumab-deruxtekan zhoršiť mužskú reprodukčnú funkciu a plodnosť.

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie a štúdie vývojovej toxicity na zvieratách
s trastuzumab-deruxtekanom. Na základe výsledkov zo všeobecných štúdií toxicity na zvieratách boli trastuzumab-deruxtekan a DXd toxické pre rýchlo sa deliace bunky (lymfatické/hematopoetické orgány, črevo alebo semenníky) a DXd bol genotoxický, čo naznačuje potenciál embryotoxicity
a teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidínium-chlorid, monohydrát sacharóza
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Na rekonštitúciu a riedenie sa nesmie používať infúzny roztok chloridu sodného, pretože môže zapríčiniť tvorbu častíc.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky.

Rekonštituovaný roztok

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku bola preukázaná počas až 24 hodín pri
teplote 2 ºC až 8 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania rekonštituovaného roztoku a podmienky pred použitím sú na zodpovednosti používateľa

a za normálnych okolností nemajú prekročiť viac ako 24 hodín pri teplote 2 ºC až 8 ºC, s výnimkou, ak sa rekonštitúcia uskutočnila za kontrolovaných a aseptických podmienok.

Zriedený roztok

Odporúča sa zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, môže sa rekonštituovaný
roztok zriedený v infúznom vaku v roztoku 5 % glukózy uchovávať chránený pred svetlom pri izbovej teplote (≤ 30 ºC) až 4 hodiny alebo v chladničke pri teplote 2 ºC to 8 ºC až 24 hodín. Tieto časy
uchovávania sa začínajú časom rekonštitúcie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2 ºC - 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek Enhertu je dostupný v 10 ml injekčnej liekovke z borosilikátového skla typu I jantárovej farby, zapečatenej butyl-gumovou zátkou laminovanou fluorovanou živicou a polypropylénovo-hliníkovým, žltým odklápacím tesniacim viečkom.
Každá škatuľa obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať štítok na injekčnej liekovke, aby sa overilo, že pripravovaný a podávaný liek je Enhertu (trastuzumab-deruxtekan) a nie trastuzumab alebo trastuzumab-emtanzin.

Na prípravu chemoterapeutického lieku sa majú použiť primerané postupy. Na rekonštitúciu a riedenie uvedené nižšie sa má použiť primeraná aseptická technika.

Rekonštitúcia

• Rekonštituujte tesne pred riedením.
• Na celú dávku môže byť potrebné viac ako jedna injekčná liekovka. Vypočítajte potrebnú dávku (v mg), celkový objem rekonštituovaného roztoku lieku Enhertu a počet injekčných liekoviek (pozri časť 4.2).
• Každú 100 mg injekčnú liekovku rekonštituujte pomocou 5 ml vody na injekcie, ktoré pomaly vstreknete do každej injekčnej liekovky sterilnou striekačkou, aby ste dosiahli konečnú koncentráciu 20 mg/ml.
• Injekčnou liekovkou jemne krúžte, kým nedôjde k úplnému rozpusteniu. Netraste.
• Pohľadom skontrolujte prítomnosť častíc a zmenu farby v rekonštituovanom roztoku. Roztok má byť číry a bezfarebný až svetložltý. Ak sú viditeľné častice alebo je roztok zakalený, alebo má inú farbu, nepoužívajte ho.
• Ak sa rekonštituovaný liek Enhertu nepoužije hneď, uchovávajte injekčnú liekovku
v chladničke pri teplote 2 °C to 8 °C, najviac 24 hodín od času rekonštitúcie, chránenú pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
• Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervanty a je určený na jednorazové použitie.

R i edenie

• Vypočítané množstvo rekonštituovaného lieku Enhertu zrieďte v infúznom vaku s obsahom
100 ml 5 % roztoku glukózy. Nepoužívajte roztok chloridu sodného (pozri časť 6.2). Odporúča sa infúzny vak vyrobený z polyvinylchloridu alebo polyolefínu (kopolymér etylénu
a polypropylénu).
• Infúzny vak jemne prevracajte, aby sa roztok úplne premiešal. Netraste ním.
• Infúzny vak prekryte kvôli ochrane pred svetlom.
• Ak sa nepoužije ihneď, uchovávajte roztok pri izbovej teplote najviac 4 hodiny, vrátane času prípravy a infúzie alebo v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C najviac 24 hodín, chránený pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
• Všetok nepoužitý zostatok v injekčnej liekovke zlikvidujte.

Podanie

• Ak bol pripravený infúzny roztok uchovaný v chladničke (2 ºC až 8 ºC), odporúča sa nechať
roztok pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu, chránený pred svetlom.
• Liek Enhertu podávajte ako intravenóznu infúziu len pomocou 0,20 alebo 0,22 mikrónového zabudovaného polyétersulfónového (PES) alebo polysulfónového (PS) filtra.
• Úvodná dávka sa má podať ako intravenózna infúzia s trvaním 90 minút. Ak boli predchádzajúce infúzie dobre tolerované, následné dávky lieku Enhertu sa môžu podať ako
30-minútové infúzie. Nepodávajte ako jednorazovú intravenóznu push alebo bolus injekciu
(pozri časť 4.2).
• Liek Enhertu nemiešajte s inými liekmi, ani nepodávajte iné lieky pomocou tej istej infúznej súpravy.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48
81379 Mníchov
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1508/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.