ELZONRIS 1 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x1 ml/1 mg (liek.inj.skl.)

1. cykle
Počas dávkovania lieku ELZONRIS	Sérový albumín < 3,5 g/dl	Podávajte 25 g intravenózneho albumínu každých 12 hodín (alebo častejšie, ak je to uskutočniteľné), dokiaľ nie je sérový albumín ≥ 3,5 g/dl A kým nebude znížený o ≥ 0,5 g/dl z hodnoty nameranej pred začatím podávania v aktuálnom cykle	Pozastavte podávanie, kým príslušný prejav/príznak CLS nevymizne 1
	Sérový albumín znížený o ≥ 0,5 g/dl od hodnoty albumínu nameranej pred začatím podávania lieku ELZONRIS v aktuálnom cykle
	Telesná hmotnosť pred podaním dávky, ktorá je zvýšená o ≥ 1,5 kg oproti hmotnosti pred podaním v predchádzajúci deň	Podávajte 25 g intravenózneho albumínu (každých 12 hodín alebo častejšie, ak je to uskutočniteľné) a stav tekutín upravujte podľa klinického stavu (napr. zvyčajne intravenóznymi tekutinami a vazopresormi, ak sa objaví hypotenzia, a diuretikami, ak je pacient normotenzný alebo hypertenzný), kým sa zvýšenie telesnej hmotnosti nevyrieši (t.j. nárast hmotnosti už nie je o ≥ 1,5 kg väčší ako pred podaním v predchádzajúci deň).
	Edém, preťaženie tekutinami a/alebo hypotenzia	Podávajte 25 g intravenózneho albumínu (každých 12 hodín, alebo častejšie, ako je to uskutočniteľné), kým sérový albumín nie je ≥ 3,5 g/dl. Podávajte 1 mg/kg metylprednizolónu (alebo jeho ekvivalentu) denne, kým nedôjde k vymiznutiu prejavov/príznakov CLS alebo podľa klinickej indikácie. Agresívna liečba stavu tekutín a hypotenzie, ak je prítomná, môže zahŕňať intravenózne podanie tekutín a/alebo diuretík alebo inú liečbu krvného tlaku, kým nedôjde k vymiznutiu prejavov/príznakov CLS alebo podľa klinickej indikácie.

1 Ak je dávka lieku ELZONRIS pozastavená:
- podávanie lieku ELZONRIS môže pokračovať v rovnakom cykle, ak všetky prejavy/príznaky CLS
ustúpia a pacient nevyžaduje opatrenia na liečbu hemodynamickej nestability.
- podávanie má byť pozastavené po zvyšok cyklu, ak nevymiznú prejavy/príznaky CLS alebo sa u pacienta budú vyžadovať opatrenia na liečbu hemodynamickej nestability (napr. ak sa vyžaduje podávanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov na liečbu hypotenzie) (aj keď ustúpi).
- podávanie môže pokračovať v ďalšom cykle, iba ak všetky prejavy/príznaky CLS ustúpia a pacient je hemodynamicky stabilný.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2).

S tarší pacienti
U pacientov starších 65 rokov nie je nutná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Celkovo bola bezpečnosť podobná u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) a pacientov mladších ako 65 rokov liečených liekom ELZONRIS.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku ELZONRIS u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov neboli stanovené
(pozri časť 5.1).
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

ELZONRIS je určený na intravenózne použitie.

Pripravená dávka nariedeného lieku ELZONRIS sa má podávať pomocou infúznej injekčnej pumpy po dobu 15 minút. Celková doba infúzie by mala byť kontrolovaná pomocou infúznej injekčnej pumpy, aby bola do 15 minút podaná celá dávka a injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

ELZONRIS sa nesmie podať formou intravenóznej injekcie alebo ako bolus. Tento sa liek má podávať
špecializovanou intravenóznou linkou a nesmie sa miešať s inými liekmi (pozri časť 6.2).

Pred infúziou je potrebné zabezpečiť žilový prístup a udržiavať ho pomocou injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Syndróm kapilárneho úniku
Syndróm kapilárneho úniku (CLS), vrátane život ohrozujúcich a smrteľných prípadov, bol hlásený u väčšiny príhod počas prvých piatich dní prvého cyklu liečby. Medzi najčastejšie prejavy a príznaky CLS patrilo zvýšenie telesnej hmotnosti, hypoalbuminémia a hypotenzia. Incidencia zvýšenia telesnej hmotnosti, hypoalbuminémie, hypotenzie a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi sú vyššie u pacientov, u ktorých došlo k CLS, v porovnaní s pacientmi, u ktorých k CLS nedošlo. Zlyhanie obličiek a akútne poškodenie obličiek boli hlásené u dvoch pacientov s BPDCN a u jedného pacienta s akútnej myeloickej leukémie (AML) sekundárne k CLS (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby sa má uistiť, že pacient má adekvátnu srdcovú funkciu a sérový albumín ≥
3,2 g/dl. Počas liečby sa majú pravidelne sledovať hladiny albumínu v sére, pred začatím každej dávky alebo častejšie, ako je klinicky indikované. Ďalej treba u pacientov posúdiť ďalšie prejavy/príznaky CLS vrátane nárastu hmotnosti, novovzniknutého edému alebo jeho zhoršenia, vrátane pľúcneho edému, a hypotenzie vrátane hemodynamickej nestability (pozri tabuľku 2).

Pacienti majú byť informovaní o identifikácii príznakov CLS a o tom, kedy je potrebné vyhľadať okamžitú lekársku pomoc. Môže byť potrebné intravenózne doplniť albumín a prerušiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Hypersenzitívne reakcie

Po podaní lieku ELZONRIS boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie. Medzi často hlásené reakcie patrí vyrážka (generalizovaná/makulopapulárna), sipot, pruritus, angioedém, opuch tváre a návaly tepla (pozri časť 4.8). Počas liečby sa majú pacienti sledovať, či sa u nich neobjavia hypersenzitívne reakcie. V závislosti od závažnosti a požadovaných intervencií sa má liečba dočasne prerušiť a pokračovať v nej sa má po vymiznutí príznakov (pozri časť 4.2).

Hematologické poruchy
U pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii bola hlásená trombocytopénia a neutropénia (pozri časť 4.8). Väčšina udalostí bola hlásená v 1. a 2. cykle liečby; tieto udalosti nelimitovali dávku a v nasledujúcich cykloch sa neopakovali. Pacienti by mali byť pravidelne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie.

Syndróm z rozpadu nádoru
Dôsledkom rýchlej protinádorovej aktivity lieku ELZONRIS môže byť syndróm z rozpadu nádoru
(tumour lysis syndrome, TLS), ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8).

Prítomnosť TLS sa zistí na základe klinického stavu a príznakov, vrátane akútneho zlyhania obličiek, hyperkaliémie, hypokalciémie, hyperurikémie alebo hyperfosfatémie spôsobených rozpadom nádoru. Pacienti považovaní z hľadiska TLS za vysoko rizikových kvôli vysokej nádorovej záťaži by mali byť liečení podľa klinickej indikácie, vrátane liečby porúch elektrolytovej rovnováhy, sledovania funkcie obličiek a rovnováhy tekutín a podávania podpornej liečby.

Hepatotoxicita
Liečba liekom ELZONRIS bola spojená so zvýšením hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). U pacienta liečeného vyššou dávkou (16 mikrogramov/kg) lieku ELZONRIS bolo hlásené akútne zlyhanie pečene a pečeňová encefalopatia. Počas liečby pred podaním každej dávky sa má pravidelne sledovať hladina ALT a AST. Liečba sa má dočasne pozastaviť, ak transaminázy vzrastú na viac ako
5-násobok hornej hranice normy a v liečbe sa má pokračovať, ak je zvýšenie transamináz ≤ 2,5- násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.2).

Lézie choroidálneho plexu
Počas predklinických štúdií bol pozorovaný zápal choroidálneho plexu (pozri časť 5.3). Aj keď sa v klinických štúdiách nepozoroval, ak sa objavia klinické prejavy alebo príznaky naznačujúce poškodenie centrálneho nervového systému (CNS), odporúča sa úplné neurologické vyšetrenie.

BPDCN postihujúce CNS
Prestup tagraxofuspu cez hematoencefalickú bariéru nie je známy. Ak je prítomné ochorenie CNS, je
potrebné zvážiť ďalšie alternatívy liečby.

Ženyvreprodukčnomveku /antikoncepcia
U žien v reprodukčnom veku je potrebné vykonať negatívny tehotenský test počas 7 dní pred začatím liečby. Účinná antikoncepcia by mala byť používaná pred podaním prvej dávky a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke.

Dedičnáintolerancia fruktózy
Pacientom s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) sa nesmie podať tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním
tohto lieku.

Citlivosťnasodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnomveku/antikoncepcia
U žien v reprodukčnom veku je potrebné vykonať negatívny tehotenský test počas 7 dní pred začatím liečby. Účinná antikoncepcia by mala byť používaná pred podaním prvej dávky a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke.

Gravidita
Nie sú dostupné žiadne údaje o používaní lieku ELZONRIS u tehotných žien.
S tagraxofuspom neboli vykonané reprodukčné štúdie na zvieratách (pozri časť 5.3).

ELZONRIS možno v tehotenstve použiť len vtedy, keď klinický stav ženy vyžaduje liečbu
tagraxofuspom.

Dojčenie
Nie je známe, či sa tagraxofusp/jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčených novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.
Dojčenie sa má prerušiť počas liečby liekom ELZONRIS a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke. Fertilita
S tagraxofuspom sa neuskutočnili žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne
údaje o účinku tagraxofuspu na ľudskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ELZONRIS nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejším nežiaducim účinkom, ktorý sa môže objaviť počas liečby liekom ELZONRIS, je CLS
(pozri časti 4.2 a 4.4), ktorý bol hlásený u 18 % pacientov so strednou dobou do nástupu CLS 6 dní.

K nežiaducim účinkom vyskytujúcim sa u ≥ 20 % pacientov liečených liekom ELZONRIS patrili hypoalbuminémia, zvýšenie transamináz, trombocytopénia, nauzea, únava a pyrexia.

K nežiaducim účinkom klasifikovaným ako stupeň 3 a vyšším podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky (Common Terminology Criteria for Adverse events, CTCAE) a vyskytujúcich sa u > 5 % pacientov patrili zvýšenie transamináz, trombocytopénia a anémia.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Frekvencia nežiaducich účinkov je uvedená na základe triedy orgánových systémov podľa databázy
MedDRA (SOC) podľa preferovaných termínov. Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú
definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Nežiaduce účinky opísané v tejto časti boli identifikované v klinických štúdiách u pacientov s hematologickými malignitami (n = 176), vrátane 89 pacientov s BPDCN. V týchto štúdiách sa ELZONRIS podával v monoterapii v dávkach 7 mikrogramov/kg (12/176, 7 %), 9 mikrogramov/kg (9/176, 5 %) a 12 mikrogramov/kg (155/176, 88 %). Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov u pacientov s BPDCN boli podobné ako v celej skúmanej populácii.

Tabuľka 3: Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke na základetriedy orgánových systémov podľa
databázy MedDRA

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia všetkých stupňov CTCAE	Frekvencia CTCAE stupňa 3 a vyššieho
Infekcie a nákazy	Ča s té celulitída Menej časté pneumónia zápal močových ciest zápal ďasien	Žiadne
Poruchy krvi a lymfatického systému	V eľmi časté trombocytopénia anémia Časté febrilná neutropénia neutropénia leukopénia leukocytóza lymfopénia	V eľmi časté trombocytopénia Časté febrilná neutropénia anémia neutropénia leukopénia lymfopénia Menej časté leukocytóza
Poruchy imunitného systému	Ča s té syndróm uvoľnenia cytokínov	Menej časté Syndróm uvoľnenia cytokínov
Poruchy metabolizmu a výživy	V eľmi časté hypoalbuminémia Časté znížená chuť do jedla syndróm z rozpadu nádoru hyperglykémia hyperurikémia hypokalciémia hypomagnezémia hyponatriémia hypokaliémia hyperkaliémia hyperfosfatémia Menej časté hypofosfatémia laktátová acidóza acidóza	Ča s té syndróm z rozpadu nádoru hyperglykémia hypoalbuminémia hyponatriémia Menej časté hyperurikémia hypokalciémia hypokaliémia laktátová acidóza acidóza
Psychické poruchy	Ča s té zmätenosť Menej časté úzkosť depresia nespavosť zmeny duševného stavu	Žiadne
Poruchy nervového systému	Ča s té synkopa bolesť hlavy závrat Menej časté encefalopatia metabolická encefalopatia cievna mozgová príhoda ochrnutie tváre dysgeúzia relaps sklerózy multiplex somnolencia parestézie parosmia periférna motorická neuropatia	Ča s té synkopa Menej časté cievna mozgová príhoda metabolická encefalopatia

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia všetkých stupňov CTCAE	Frekvencia CTCAE stupňa 3 a vyššieho
	periférna senzorická neuropatia
Poruchy oka	Ča s té rozmazané videnie Menej časté krvácanie do spojovky očná hyperémia zákaly sklovca	Žiadne
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Ča s té perikardiálny výpotok tachykardia sínusová tachykardia Menej časté komorová fibrilácia supraventrikulárne extrasystoly atriálna fibrilácia bradykardia infarkt myokardu	Menej časté komorová fibrilácia perikardiálny výpotok sínusová tachykardia infarkt myokardu
Poruchy ciev	V eľmi časté syndróm kapilárneho úniku hypotenziaa Časté návaly tepla Menej časté hypertenzia hematóm	Ča s té syndróm kapilárneho úniku hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Ča s té hypoxia pľúcny edém dyspnoe epistaxa pleurálny výpotok kašeľ Menej časté respiračné zlyhanie pískanie bolesť orofaryngu tachypnoe	Ča s té hypoxia pľúcny edém Menej časté respiračné zlyhanie dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	V eľmi časté nevoľnosť vracanie Časté dysfágia hnačka stomatitída dyspepsia sucho v ústach zápcha Menej časté abdominálna distenzia bolesť brucha krvácanie z ďasien tvorba pľuzgierov na jazyku hematóm na jazyku	Menej časté nevoľnosť
Poruchy pečene a žlčových ciest	Ča s té hyperbilirubinémia	Žiadne
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Ča s té svrbivá vyrážka vyrážkab hyperhidróza petechie	Menej časté angionedém vyrážka

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia všetkých stupňov CTCAE	Frekvencia CTCAE stupňa 3 a vyššieho
	Menej časté angioedém opuch tváre syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie žihľavka alopécia bolesť kože stázová dermatitída studený pot suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Ča s té bolesť chrbta bolesť kostí myalgia artralgia bolesť v končatinách svalová slabosť Menej časté muskuloskeletálna bolesť kokcydýnia svalové kŕče rabdomyolýza	Menej časté bolesť chrbta artralgia rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest	Ča s té akútne poškodenie obličiek Menej časté zlyhanie obličiek zadržiavanie moču bolesť močových ciest polakizúria proteinúria	Menej časté akútne poškodenie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté pyrexia zimnica únavac periférny edémd Časté príznaky podobné chrípke bolesť na hrudníku bolesť celkový pocit choroby Menej časté neznášanlivosť liečiva hypotermia syndróm systémovej zápalovej odpovede	Ča s té únava Menej časté pyrexia zimnica periférny edém neznášanlivosť liečiva
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	V eľmi časté zvýšenie transamináze zvýšenie telesnej hmotnosti Časté elektrokardiogram s predĺženým QT zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi zvýšenie kreatinínu v krvi zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času zvýšenie INR (Medzinárodného normalizovaného pomeru) Menej časté pokles krvného fibrinogénu pozitívny bakteriálny test	V eľmi časté zvýšenie transamináz Menej časté elektrokardiogram s predĺženým QT zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi pozitívny bakteriálny test

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia všetkých stupňov CTCAE	Frekvencia CTCAE stupňa 3 a vyššieho
	zníženie telesnej hmotnosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Ča s té reakcie súvisiace s infúziou kontúzia	Menej časté reakcie súvisiace s infúziou

a Zahŕňa hypotenziu súvisiacu s liečbou, ortostatickú hypotenziu
b Zahŕňa pustulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku
c Zahŕňa asténiu, letargiu
d Zahŕňa generalizovaný edém, edém, periférny edém, zadržiavanie tekutín, preťaženie tekutinami, periorbitálny
edém, hypervolémiu
e Zahŕňa zvýšenie ALT/AST, zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov, zvýšenie pečeňových enzýmov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm kapilárneho úniku
Syndróm kapilárneho úniku bol hlásený u 18 % (32/176), u 12 % (21/176) 2. stupňa, 3 % (6/176) 3. stupňa, 1 % (2/176) 4. stupňa a fatálne u 1,7 % (3/176). Z 25 pacientov, ktorí obnovili liečbu po výskyte CLS, došlo iba u 1 pacienta k opätovnému výskytu CLS. Medián času do nástupu CLS bol krátky (6 dní), u všetkých okrem 2 pacientov došlo k prvému nástupu CLS v 1. cykle. U žiadneho pacienta nedošlo k prvému nástupu CLS po 2. cykle. Celkový výskyt CLS bol podobný u pacientov s BPDCN (20 %, 18/89), vrátane 12 % (11/89) 2. stupňa, 2 % 3. stupňa (2/89), 2 % 4. stupňa (2/89) a
3 prípadov úmrtia (3 %). Vyžaduje sa, aby pacienti mali pred podaním lieku ELZONRIS primerané srdcové funkcie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatotoxicita
Zvýšenie ALT bolo hlásené ako nežiaduci účinok u 47 % (83/176) a zvýšenie AST u 46 % (81/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii. Zvýšenie ≥ 3. stupňa v prípade ALT sa zaznamenalo u 23 % (40/176) a v prípade AST u 23 % (40/176). Zvýšené pečeňové enzýmy sa vyskytli u väčšiny pacientov v 1. cykle a boli reverzibilné po prerušení dávky (pozri časť 4.4). Podobná doba do nástupu a incidencia sa pozorovali u pacientov s BPDCN, u 51 % (45/89) pacientov došlo k nežiaducim účinkom zvýšenia ALT a AST, pričom 23 % (40/89) bolo ≥ 3. stupňa. Dvaja pacienti s BPDCN splnili laboratórne kritériá pre Hyov zákon; v oboch prípadoch boli laboratórne vyšetrenia mimo normy zaznamenané počas 1. cyklu.

Hematologické abnormality
Trombocytopénia bola hlásená u 30 % (53/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v
monoterapii a u 35 % (31/89) pacientov s BPDCN. Trombocytopénia ≥ 3. stupňa 3 bola hlásená u
23 % (40/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 26 % (23/89) pacientov
s BPDCN. Väčšina udalostí trombocytopénie bola hlásená v 1. a 2. cyklu liečby. Neutropénia bola hlásená u 9 % (15/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 11 % (10/89) pacientov s BPDCN, s udalosťami ≥ 3. stupňa hlásenými u 6 % (11/176) a 8 % (7/89), v uvedenom poradí.

Hypersenzitivita
Hypersenzitívne reakcie sa zaznamenali u 19 % (33/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 17 % (15/89) pacientov s BPDCN, s udalosťami ≥ 3. stupňa hlásenými u 3 % (6/176) a 4 % (4/89) v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).

Imunogenita
Imunitná odpoveď bola vyhodnotená vyšetrením sérovej reaktivity väzbových protilátok proti tagraxofuspu (protilátky proti liečivu; ADA) a neutralizačných protilátok inhibíciou funkčnej aktivity. Imunitná odpoveď bola hodnotená pomocou dvoch imunotestov. Prvý test detegoval reaktivitu namierenú proti tagraxofuspu (ADA) a druhý test detegoval reaktivitu proti časti tagraxofuspu
tvorenej interleukínom-3 (IL-3). Na stanovenie prítomnosti neutralizačných protilátok inhibíciou funkčnej aktivity buniek boli použité dva testy na bunkách.

U 190 pacientov liečených liekom ELZONRIS v štyroch klinických štúdiách:

• Ako pozitívne bolo hodnotených 94 % (176/187) pacientov hodnotiteľných na prítomnosť ADA už prítomných pri vstupe pred liečbou, pričom 27 % bolo pozitívnych na prítomnosť neutralizačných protilátok. Predpokladala sa vysoká prevalencia ADA pri vstupe v dôsledku imunizácie proti záškrtu.

• 100 % (n = 170) pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť ADA vznikajúce pri liečbe, bolo testovaných pozitívne, pričom väčšina z nich vykazovala na konci 2. cyklu liečby liekom ELZONRIS zvýšenie titra ADA.

• Prítomnosť neutralizačných protilátok bola potvrdená u 92 % (155/169) pacientov pozitívnych na
ADA, u ktorých bolo možné vyhodnotiť prítomnosť neutralizačných protilátok po liečbe.

• 75 % (129/171) pacientov hodnotiteľných na protilátky proti IL-3 vznikajúcich v dôsledku liečby bolo testovaných pozitívne, pričom väčšina pacientov mala pozitívny výsledok v 3. cykle liečby liekom ELZONRIS.

• 74 % (93/126) pacientov, ktorí mali pozitívny test na protilátky proti IL-3 a bolo možné ich
vyhodnotiť na prítomnosť neutralizačných protilátok, bolo pozitívnych na neutralizačné protilátky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V .

4.9 Predávkovanie

V prípade lieku ELZONRIS neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. V prípade predávkovania majú byť pacienti starostlivo monitorovaní kvôli prejavom a príznakom nežiaducich účinkov a má im byť okamžite poskytnutá vhodná symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká; iné cytostatiká
ATC kód: L01XX67

Mechanizmus účinku

Tagraxofusp je cytotoxín zameraný na CD123, zložený z fúzneho proteínu rekombinantného ľudského
interleukínu-3 (IL-3) a skráteného toxínu proti záškrtu (DT), ktorý cieli na bunky exprimujúce CD123. Tagraxofusp v cieľových bunkách ireverzibilne inhibuje syntézu proteínov inaktiváciou elongačného faktora 2 (EF2), čo vedie k apoptóze (bunkovej smrti).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia STML-401-0114 bola viacfázová (fáza 1 s eskaláciou dávky, fáza 2 rozširujúca, fáza 3
konfirmačná, fáza 4 s pokračujúcim prístupom), nerandomizovaná, otvorená, multicentrová štúdia lieku ELZONRIS. ELZONRIS bol podávaný 65 predtým neliečeným a 19 predtým liečeným dospelým pacientom s BPDCN podľa klasifikácie WHO, ktorí dostávali dávku 12 mikrogramov/kg
1. – 5. deň v niekoľkých 21-dňových cykloch (tabuľka 4). Do štúdie neboli zahrnutí pacienti s diagnózou aktívnej leukémie CNS alebo s podozrením na ňu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera úplnej odpovede („CR – complete response“; úplné vyliečenie choroby)/ klinicky úplná

odpoveď (CRc; CR s reziduálnou kožnou poruchou, ktorá neznamenala aktívne ochorenie). Medzi 65
predtým neliečenými pacientmi viedla liečba liekom ELZONRIS k miere CR/CRc 56,9 % (95 % IS:
44,0, 69,2), čo zahŕňalo 13 pacientov v kohorte na potvrdenie účinnosti, v ktorej miera CR/CRc bola
53,8 % (95 % IS: 25,1, 80,8). (Tabuľka 5).

Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 4 a kľúčové merania účinnosti v tabuľke 5.

Tabuľka 4: Východisková demografia pacientov bez predchádzajúcej liečby BPDCN, ktorým bolo podaných12 mikrogramov/kg lieku ELZONRIS

' Parameter	Bez predchádzajúcej liečby BPDCN n = 65
Pohlavie, N (%) muž žena	52 (80) 13 (20)
Rasa, n (%) biela iná	57 (88) 8 (12)
Vek (roky) medián minimum, maximum	68 22, 84
ECOG, n (%) 0 1 2	31 (48) 31 (48) 2 (3)
BPDCN pri vstupe, n (%) koža kostná dreň periférna krv lymfatické uzliny viscerálne orgány	60 (92) 32 (49) 17 (26) 33 (51) 10 (15)

Tabuľka 5: Merania účinnosti u pacientov bez predchádzajúcej liečbyBPDCN, ktorým bolo
podaných 12 mikrogramov/kg lieku ELZONRIS

Parameter Konfirmačná kohorta n=13

Bez predchádzajúcej
li ečbyBPDCN
n=65

Miera odpovede

Miera CR/CRc*, n (%) (95 % IS)
Trvanie CR/CRc (mesiace)**
medián
minimum, maximum Celkový výskyt odozvy, n (%) (95 % IS)
Premostenie na transplantáciu kmeňových buniek
Miera, n (%) (95 % IS)
Celkové prežitie




7 (54) (25,1; 80,8)

neodhadnuté
4,7; 28,5
10 (77) (46,2; 95,0)

6 (46) (19,2; 74,9)




37 (57) (44,0; 62,9)

7,3
0,7; 49,1
49 (75) (63,1; 85,2)

21 (32) (21,2; 45,1)

Parameter Konfirmačná kohorta n=13

Bez predchádzajúcej liečbyBPDCN n=65

medián
minimum, maximum
12-mesačné prežitie, % (95 % IS)
18-mesačné prežitie, % (95 % IS)
24-mesačné prežitie, % (95 % IS)

18,9 (5,2, neodhadnuté)
0,2; 28,9
53,8 (24,8; 76,0)
53,8 (24,8; 76,0)
46,2 (19,2; 69,6)

12,3 (9,3, 35,9)
0,2; 49,7
52,2 (38,5; 64,2)
48,2 (34,6; 60,5)
40,9 (27,5; 53,9)

* CRc je definovaná ako úplná odpoveď s reziduálnou poruchou kože, ktorá nenaznačovala aktívne ochorenie.
** Trvanie CR/CRc zahŕňa pacientov s premostením na transplantáciu kmeňových buniek.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ELZONRIS vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s BPDCN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tagraxofuspu bola hodnotená u 43 pacientov s BPDCN. Väčšina pacientov (n = 38) mala v dôsledku predchádzajúcej vakcinácie už prítomné ADA (protilátky proti liečivu) proti časti tvorenej difterickým toxínom (DT). Už prítomné ADA mali za následok vyšší klírens a nižšiu koncentráciu tagraxofuspu. Počas liečby sa u všetkých pacientov vyvinuli vysoké titre ADA a významne sa znížili hladiny voľného tagraxofuspu (pozri nižšie). Všetky údaje uvedené nižšie sú založené na koncentráciách voľného tagraxofuspu u pacientov s BPDCN, ktorí v prvom liečebnom cykle nemali protilátky proti liečivu (ADA, n = 5). Popisné informácie sú zahrnuté u pacientov s BPDCN, ktorí už mali ADA (n = 38).

Distribúcia
Po podaní lieku ELZONRIS 12 mikrogramov/kg formou 15 minútovej infúzie pacientom s BPDCN, ktorí nemali už z minulosti prítomné protilátky proti liečivu (ADA, n = 5), bola priemerná (SD) neviazaná plocha pod krivkou koncentrácie liečiva v čase (AUCneviazaná) voľného tagraxofuspu v 1. deň prvého cyklu liečby (C1D1) 230 (123) hmikrogramov/l a maximálna neviazaná plazmatická koncentrácia (cmax) bola 162 (58,1) mikrogramov/l.

Priemerný (SD) distribučný objem voľného tagraxofuspu v C1D1 bol 5,1 (1,9) l u 4 pacientov s
BPDCN bez ADA prítomných z minulosti.

Eliminácia
Predpokladá sa, že tagraxofusp je proteolyticky rozkladaný na peptidy a aminokyseliny, ktoré ho tvoria, bez účasti CYP alebo transportérov.

Priemerný (SD) klírens voľného tagraxofuspu v C1D1 bol 7,1 (7,2) l/h u 4 pacientov s BPDCN bez už prítomných ADA a priemerný (SD) terminálny biologický polčas tagraxofuspu bol 0,7 (0,3) hodiny.

Tvorba protilátok proti liečivu, ktorá ovplyvňuje farmakokinetiku
Pacienti s ADA prítomnými už z minulosti mali v C1D1 nižšiu neviazanú plazmatickú koncentráciu tagraxofuspu (AUC a cmax) než pacienti bez ADA prítomných už z minulosti. Kvôli obmedzeniu bioanalytickej metódy v prítomnosti ADA nemožno u týchto pacientov uviesť kvantitatívne farmakokinetické parametre.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah

Údaje zhromaždené počas 3. cyklu ukázali zvýšené titre ADA a podstatné zníženie koncentrácií voľného tagraxofuspu. Klinická účinnosť však bola preukázaná aj po 1. cykle napriek zníženej expozícii. Z dôvodu obmedzenia bioanalytickej metódy má koncentrácia voľného tagraxofuspu ako prediktora odpovede len obmedzenú užitočnosť.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov
Vzhľadom na obmedzenia bioanalytickej metódy sú farmakokinetické údaje tagraxofuspu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene považované za neznáme a rovnako nebol zistený vplyv telesnej hmotnosti, veku a pohlavia.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika tagraxofuspu nebola v detskej populácii hodnotená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity alebo genotoxicity neboli s tagraxofuspom vykonané. Tagraxofusp je
rekombinantný proteín, a preto sa neočakáva jeho priama interakcia s DNA.

Pri dávkach vyšších alebo rovných ekvivalentu 1,6-násobku odporúčanej ľudskej dávky stanovenej na základe plochy povrchu tela bola u makaka jávskeho pozorovaná závažná tubulárna degenerácia/nekróza obličiek. Pri dávkach rovných ekvivalentu odporúčanej ľudskej dávky bola u makaka jávskeho pozorovaná degenerácia/nekróza plexus choroideus v mozgu. Tieto nálezy boli vo všeobecnosti zaznamenané po 5 dňoch každodenného podávania. Reverzibilita tohto nálezu nebola hodnotená pri nižších dávkach, ale nález bol nevratný a postupne sa zhoršoval pri dávke ekvivalentnej
1,6-násobku odporúčanej ľudskej dávky, 3 týždne po ukončení podávania. Nie je známe, či tieto nálezy sú alebo nie sú účinky sprostredkované receptorom CD123, pretože nebola preukázaná väzba tagraxofuspu na CD123 makaka jávskeho. Tieto nálezy týkajúce sa obličiek a plexus choroideus sú považované za pravdepodobne relevantné pre klinickú prax.

S tagraxofuspom sa neuskutočnili žiadne štúdie fertility. Hodnotenie rizík v literatúre naznačuje, že expozícia exogénnemu IL-3 alebo blokáda signalizácie IL-3 môže mať embryotoxické účinky na hematopoézu plodu a embryofetálny vývin. Účinky expozície difterickému toxínu na placentárnu a embryofetálny vývin nie sú známe.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trometamol chlorid sodný sorbitol (420) voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky.

Po otvorení
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení ihneď nariediť a podať vo forme infúzie.

Po príprave infúzneho roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita zachovávajúca použiteľnosť lieku bola preukázaná počas 4 hodín pri
25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
uchovávania pri použití a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávať a prepravovať zmrazené (-20 °C ± 5 °C). Po rozmrazení znovu nemraziť.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým/plastovým odklápacím
viečkom, obsahujúca 1 ml koncentrátu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia
Je potrebné dodržiavať postupy na správnu manipuláciu, vrátane osobných ochranných prostriedkov
(napr. rukavíc), a likvidáciu protirakovinových liekov.
Infúzny roztok má pripravovať zdravotnícky pracovník za použitia správnej aseptickej techniky po celú dobu manipulácie s týmto liekom.

Príprava a podávanie

Príprava infúzie
Pred rozmrazením lieku ELZONRIS sa treba uistiť, že sú k dispozícii nasledujúce pomôcky potrebné na prípravu a podanie dávky:

• jedna infúzna injekčná pumpa
• jedna prázdna 10 ml sterilná injekčná liekovka
• injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
• tri 10 ml sterilné injekčné striekačky
• jedna 1 ml sterilná injekčná striekačka
• jeden minikonektor v tvare Y na dve infúzie
• hadička micro bore
• jeden 0,2 μm polyétersulfónový in-line filter s nízkou väzbou proteínov

Používajte iba v prípade, že je roztok číry a bezfarebný alebo len so zopár bielymi až priesvitnými
časticami.
Injekčné liekovky nechajte vo vonkajšom obale rozmraziť pri teplote 25 °C alebo nižšej po dobu až
1 hodiny. Po rozmrazení sa injekčná liekovka nemá znovu zmraziť.

Stanovenieveľkostidávky
Výpočet na stanovenie celkovej dávky lieku ELZONRIS (ml), ktorá má byť podaná (pozri časť 4.2):

dávka lieku ELZONRIS (mikrogram/kg) x telesná hmotnosť pacienta (kg)
Koncentrácia zriedenej injekčnej liekovky (100 mikrogramov/ml)


= Celková dávka (ml), ktorá má byť podaná

Na prípravu finálnej dávky lieku ELZONRIS sa vyžaduje 2-krokový postup:

Krok 1 – pripravte 10 ml lieku ELZONRIS s koncentráciou 100 mikrogramov/ml
- Pomocou sterilnej 10 ml injekčnej striekačky preneste 9 ml injekčného roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %) do prázdnej sterilnej 10 ml injekčnej liekovky..
- Jemným krúživým pohybom premiešajte obsah v injekčnej liekovke s liekom ELZONRIS, odstráňte viečko a pomocou sterilnej 1 ml injekčnej striekačky odoberte 1 ml rozmrazeného lieku ELZONRIS z injekčnej liekovky.
- Preneste 1 ml lieku ELZONRIS do 10 ml injekčnej liekovky obsahujúcej 9 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Injekčnú liekovku aspoň trikrát jemne obráťte, aby sa obsah premiešal. Netraste ňou príliš silno.
- Po zriedení je finálna koncentrácia lieku ELZONRIS 100 mikrogramov/ml.

Krok 2 – Pripravte infúznu súpravu pre ELZONRIS.
- Vypočítajte požadovaný objem zriedeného lieku ELZONRIS (100 mikrogramov/ml) podľa
hmotnosti pacienta.
- Odoberte požadovaný objem do novej injekčnej striekačky (pokiaľ je pre vypočítanú dávku pacienta potrebné viac ako 10 ml zriedeného lieku ELZONRIS (100 mikrogramov/ml), zopakujte krok 1 s druhou injekčnou liekovkou lieku ELZONRIS). Označte injekčnú striekačku s liekom ELZONRIS.
- Pripravte si samostatnú injekčnú striekačku s najmenej 3 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa použije na prepláchnutie aplikačnej sady, akonáhle je podaná dávka lieku ELZONRIS.
- Injekčnú striekačku s preplachovacím injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
označte.
- Pripojte injekčnú striekačku s preplachovacím roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) k jednému ramenu konektora v tvare Y a uistite sa, že svorka je uzavretá.
- Pripojte injekčnú striekačku s liekom k druhému ramenu konektora v tvare Y a uistite sa, že svorka je uzavretá.
- Pripojte terminálny koniec konektora v tvare Y k hadičke micro bore.
- Odstráňte viečko zo strany prívodu 0,2 μm filtra a pripevnite ho na terminálny koniec hadičky
micro bore.
- Odsvorkujte rameno konektora v tvare Y pripojené k injekčnej striekačke, ktorá obsahuje preplachovací injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Naplňte konektor v tvare Y až po miesto jeho rozdvojenia (nenapĺňajte celú infúznu súpravu injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)). Konektor v tvare Y na preplachovacom ramene s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) znovu zasvorkujte.
- Odstráňte viečko na terminálnom konci s 0,2 μm filtrom a odložte ho nabok. Odsvorkujte rameno konektora v tvare Y pripojené k injekčnej striekačke s liekom a naplňte celú infúznu súpravu vrátane filtra. Nasaďte späť viečko na filter a znovu zasvorkujte hadičku konektora v tvare Y na strane s liekom. Infúzna súprava je teraz pripravená na podanie dávky.

Zriedený roztok sa má použiť ihneď, akonáhle je pripravený.

Podanie

1.  Zaistite žilový prístup a udržujte ho pomocou sterilného injekčného roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %).
2.  Pripravenú dávku lieku ELZONRIS podávajte formou infúzie pomocou infúznej injekčnej pumpy po dobu 15 minút. Celková doba infúzie bude kontrolovaná pomocou infúznej injekčnej pumpy, aby za 15 minút bola podaná celá dávka a došlo k prepláchnutiu injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
3.  Vložte injekčnú striekačku s liekom ELZONRIS do infúznej injekčnej pumpy, otvorte svorku
konektora v tvare Y na strane lieku ELZONRIS a podajte pripravenú dávku lieku
ELZONRIS.

4.  Akonáhle je injekčná striekačka ELZONRIS vyprázdnená, vyberte ju z pumpy a do infúznej
injekčnej pumpy vložte injekčnú striekačku s preplachovacím roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %).
5.  Otvorte svorku konektora v tvare Y na strane s preplachovacím injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a pokračujte v infúzii pomocou infúznej injekčnej pumpy s vopred stanoveným prietokom, aby ste vytlačili zvyšky dávky lieku ELZONRIS z infúznej hadičky a dokončili podanie.

Likvidácia

Elzonris je len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Stemline Therapeutics BV Prins Bernhardplein 200,
1097 JB Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1504/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu