EGISTROZOL tbl flm 84x1 mg (blis.)

Medzi anastrozolom a bisfosfonátmi neboli zistené žiadne klinicky významné interakcie.

Tamoxifén nemá byť podávaný súbežne s anastrozolom, keďže môže znížiť jeho farmakologický účinok. (pozri časť 4.3).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú žiadne údaje o podávaní anastrozolu tehotným pacientkam. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Anastrozol je
u tehotných žien kontraindikovaný.

Laktácia
Nie je známe, či sa anastrozol vylučuje do materského mlieka. Anastrozol je u dojčiacich žien kontraindikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by Anastrozol mohol narušiť schopnosť pacientov viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Keďže sa však pri jeho podávaní zaznamenala telesná slabosť a ospalosť, v prípade, že tieto symptómy pretrvávajú, je pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov potrebná zvýšená opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovné nežiaduce účinky môžu byť veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté
(≥1/1 000 až ≤1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až ≤1 000), veľmi zriedkavé (≤1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru
Menej časté: ospalosť, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea a hnačka, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru
Menej časté: vracanie, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: rednutie vlasov a vyrážka, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru
Veľmi zriedkavé: erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm a alergické reakcie vrátane angioedému, urtikárie a anafylaxie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: bolesť kĺbov/stuhnutosť kĺbov, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Keďže anastrozol znižuje hladinu cirkulujúceho estrogénu, môže spôsobiť zníženie kostnej minerálnej hustoty, čím u niektorých pacientov zvyšuje riziko fraktúr (pozri časť 4.4.)

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, väčšinou mierneho charakteru a hypercholesterolémia, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Cievne poruchy
Veľmi časté: návaly tepla, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšená hladina gama-GT a alkalickej fosfatázy. Nebol dokázaný príčinný vzťah týchto zmien.

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Časté: sucho v pošve, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru
Menej časté: vaginálne krvácanie, väčšinou mierneho alebo stredne ťažkého charakteru

Vaginálne krvácanie sa zaznamenalo menej často, najmä u pacientok s pokročilým štádiom rakoviny prsníka počas prvých týždňov po prechode z používanej hormonálnej liečby na terapiu anastrozolom. Ak krvácanie pretrváva, je potrebné zvážiť ďalšiu terapiu.

Nižšie uvedená tabuľka predstavuje frekvenciu vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov podľa ATAC štúdie, bez ohľadu na príčinné súvislosti, zistené u pacientok v skúšobnej liečbe a do 14 dní od ukončenia liečby.

Nežiaduci účinok	anastrozol (n=3092)	tamoxifén (n=3094)
Návaly tepla	1104 (35,7%)	1264 (40,9%)
Bolesť kĺbov/stuhnutosť	1100 (35,6%)	911 (29,4%)
Zmeny nálad	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Únava/asténia	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nauzea a vracanie	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Zlomeniny	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Fraktúry chrbtice, bedier alebo zápästia/Colles	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Fraktúry zápästia/Collesova fraktúra	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fraktúry chrbtice	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Fraktúry bedra	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Katarakty	182 (5,9%)	213 (6,9)
Vaginálne krvácanie	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Ischemické kardiovaskulárne ochorenie	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angina pectoris	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarkt myokardu	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Poruchy koronárnych artérií	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Ischémia myokardu	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Vaginálny výtok	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Akákoľvek venózna tromboembolická príhoda	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Rozsiahle venózne tromboembolické príhody, vrátane PE	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Ischemické cerebrovaskulárne príhody	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Rakovina endometria	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Miera výskytu zlomenín v rozsahu 22 na 1000 pacient-rokov v skupine s anastrozolom a 15 na 1000
pacient-rokov v skupine s tamoxifénom bola zaznamenaná v mediáne sledovania 68 mesiacov. Zaznamenaná miera fraktúr pre anastrozol je podobná miere, ktorá sa vyskytuje u postmenopauzálnej populácie zodpovedajúceho veku. Nebolo určené, či miery fraktúr a osteoporózy zaznamenané
v ATAC u pacientov v liečbe anastrozolom odrážajú ochranný účinok tamoxifénu, špecifický účinok anastrozolu, alebo oboje.

Výskyt osteoporózy bol 10,5% u pacientov liečených anastrozolom a 7,3% u pacientov liečených tamoxifénom.

4.9 Predávkovanie

S náhodným predávkovaním sú iba obmedzené klinické skúsenosti. V štúdiách na zvieratách preukázal anastrozol nízku akútnu toxicitu.
V klinických štúdiách sa podávali rôzne dávky anastrozolu, zdravým mužom – dobrovoľníkom – v jednorazovej dávke až do 60mg a postmenoupauzálnym ženám s pokročilým štádiom rakoviny prsníka až do 10mg denne; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka anastrozolu, ktorá by spôsobila život ohrozujúce symptómy nebola stanovená.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní a liečba musí byť symptomatická.
Pri liečbe predávkovania je potrebné zvážiť možnosť, že boli užité viaceré látky. Absorbcii môže zabrániť gastrická laváž, s následným podaním aktivovaného uhlia (absorbent) alebo samotné podanie aktivovaného uhlia.
Prospešná môže byť dialýza, pretože anastrozol nie je silne viažuci na proteíny.
Indikujú sa všeobecné podporné opatrenia, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií a starostlivé pozorovanie pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmové inhibítory
ATC kód: L02B G03

Anastrozol je silný a vysoko selektívny nesteroidný inhibítor aromatázy. U postmenopauzálnych žien sa estradiol tvorí hlavne premenou androstendiónu na estrón prostredníctvom aromatázového enzýmového komplexu v periférnych tkanivách. Estrón sa následne premieňa na estradiol. Zistilo sa, že znížené cirkulujúce hladiny estradiolu sú prospešné u žien s rakovinou prsníka.

Vysoko senzitívny rozbor ukázal, že anastrozol v dennej dávke 1 mg spôsobuje u postmenopauzálnych žien viac ako 80%-nú supresiu estradiolu.
Anastrozol nemá žiadnu progestagénnu, androgénnu alebo estrogénnu aktivitu.

Anastrozol v dennej dávke do 10 mg nemá žiadny účinok na sekréciu kortizolu alebo aldosterónu stanovenú pred alebo po štandardnej ACTH stimulácii. Preto nie je potrebné pridávať kortikoidy.

Primárna adjuventná liečba včasného štádia rakoviny prsníka
Rozsiahlej klinickej skúšky fázy III sa zúčastnilo 9366 postmenopauzálnych žien s operabilným karcinómom prsníka, liečených počas 5 rokov, anastrozol v porovnaní s tamoxifénom štatisticky signifikantne predlžoval prežitie bez ochorenia. Pri podávaní anastrozolu populácii pacientok s vopred určenou hormónovou receptorovou pozitivitou bol v porovnaní s tamoxifénom ešte výraznejší pozitívny efekt na predĺženie obdobia prežívania bez ochorenia. Pri podávaní anastrozolu bolo v porovnaní s tamoxifénom štatisticky výrazne predĺžené obdobie do návratu ochorenia. Tento rozdiel bol ešte výraznejší ako v prežívaní bez ochorenia - tak u celej populácie („Intention to Treat-ITT“) pacientok, ako aj u populácie s hormónovou receptorovou pozitivitou. Anastrozol dosahoval
štatisticky výrazne lepšie výsledky ako tamoxifén aj čo sa týka obdobia do vzniku vzdialenej recidívy. Incidencia kontralaterálneho karcinómu prsníka bola štatisticky znížená pri podávaní anastrozolu
v porovnaní s tamoxifénom.
Po 5 ročnej liečbe sa ukázalo, že anastrozol je minimálne rovnako účinný pre celkové prežívanie ako tamoxifén.
Avšak z dôvodu nízkej úmrtnosti je potrebné ďalšie sledovanie na presnejšie určenie dlhodobého prežívania pre anastrozol v porovnaní s tamoxifénom. V mediáne sledovania 68 mesiacov neboli pacientky ATAC štúdie po 5 ročnej liečbe sledované dostatočne dlho, aby bolo možné porovnať dlhodobé post-liečebné účinky anastrozolu a tamoxifénu.

ATAC zhrnutie koncových ukazovateľov“: analýza ukončenia 5-ročnej liečby

Koncové ukazovatele účinnosti	Počet príhod (frekvencia)
	ITT populácia		Status hormónovej receptorovej pozitivity nádoru
	anastrozol (n=3125)	tamoxifén (n=3116)	anastrozol (n=2618)	tamoxifén (n=2598)
Prežívanie bez ochorenia a	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Pomer rizík	0,87		0,83
2-stranné 95% CI	0,78 až 0,97		0,73 až 0,94
Hodnota p	0,0127		0,0049
Vzdialené prežitie bez ochorenia b	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Pomer rizík	0,94		0,93
2-stranné 95% CI	0,83 až 1,06		0,80 až 1,07
Hodnota p	0,2850		0,2838
Obdobie k recidíve c	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Pomer rizík	0,79		0,74
2-stranné 95% CI	0,70 až 0,90		0,64 až 0,87
Hodnota p	0,0005		0,0002
Obdobie k vzdialenej recidíve d	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Pomer rizík	0,86		0,84
2-stranné 95% CI	0,74 až 0,99		0,70 až 1,00
Hodnota p	0,0427		0,0559
Primárny kontralaterálny prsník	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Ukazovateľ pravdepodobnosti	0,59		0,47
2-stranné 95% CI	0,39 až 0,89		0,30 až 0,76
Hodnota p	0,0131		0,0018
Celkové prežívanie	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Pomer rizík	0,97		0,97
2-stranné 95% CI	0,85 až 1,12		0,83 až 1,14
Hodnota p	0,7142		0,7339

a Prežívanie bez ochorenia zahŕňa všetky opakované príhody a je definované ako prvý výskyt lokoregionálnej recidívy, kontralaterálna nová rakovina prsníka, vzdialená recidíva alebo smrť (z akéhokoľvek dôvodu).
b Vzdialené prežívanie bez ochorenia sa definuje ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť (z akéhokoľvek dôvodu).
c Obdobie do vzniku recidívy sa definuje ako prvý výskyt lokoregionálnej recidívy, kontralaterálnej novej rakoviny prsníka, vzdialenej recidívy alebo smrti z dôvodu rakoviny prsníka.
d Obdobie do vzniku vzdialenej recidívy sa definuje ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrti z dôvodu rakoviny prsníka.
e Počet (%) pacientov, ktorí zomreli.

Ako pri všetkých rozhodnutiach o liečbe, aj tu by ženy s rakovinou prsníka spolu so svojím lekárom mali posúdiť súvisiace výhody a riziká liečby.'

V prípadoch, kedy bol anastrozol podávaný spolu s tamoxifénom bola účinnosť a bezpečnosť podobná ako pri podávaní tamoxifénu samotného, bez ohľadu na hormónový receptorový status. Presný mechanizmus zatiaľ nie je jasný. Nepredpokladá sa, že by to bolo dôsledkom zníženia stupňa supresie estradiolu vyvolanej anastrozolom.

Adjuvantná liečba ranného štádia rakoviny prsníka pre pacientov liečených adjuvantným tamoxifénom
Fázy III klinickej štúdie (ABCSG 8) sa zúčastnilo 2579 postmenopauzálnych žien
s hormón, receptorovo pozitívnou počiatočnou rakovinou prsníka, ktoré prekonali operáciu s alebo bez rádioterapie a bez chemoterapie, prechod na liečbu anastrozolom po 2 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom preukázal štatisticky lepšie výsledky v prežívaní bez ochorenia ako pokračovanie
v liečbe tamoxifénom, v mediáne sledovania 24 mesiacov.

Obdobie k výskytu akejkoľvek recidívy, obdobie k výskytu lokálnej alebo vzdialenej recidívy
a obdobie na vzdialenú recidívu potvrdilo štatistickú výhodu anastrozolu, v súlade s výsledkami prežívania bez ochorenia. Incidencia kontralaterálnej rakoviny prsníka bola veľmi nízka v dvoch liečebných ramenách s numerickou výhodou pre anastrozol. Celkové prežívanie bolo pre tieto dve liečebné skupiny podobné.

ABCSG 8 endpointy štúdie a zhrnutie výsledkov
Endpointy účinnosti	Počet výskytov (frekvencia) anastrozol (n= 1297) tamoxifén (n=1282)
Prežívanie bez ochorenia	65 (5,0)	93 (7,3)
Pomer rizík	0,67
2-stranné 95%CI	0,49 až 0,92
Hodnota p	0,014
Obdobie do výskytu akejkoľvek recidívy	36 (2,8)	66 (5,1)
Pomer rizík	0,53
2-stranné 95%CI	0,35 až 0,79
Hodnota p	0,002
Obdobie do výskytu lokálnej alebo vzdialenej recidívy	29 (2,2)	51 (4,0)
Pomer rizík	0,55
2-stranné 95%CI	0,35 až 0,87
Hodnota p	0,011
Obdobie do vzdialenej recidívy	22 (1,7)	41 (3,2)
Pomer rizík	0,52
2-stranné 95%CI	0,31 až 0,88
Hodnota p	0,015
Nová kontralaterálna rakovina prsníka	7 (0,5)	15 (1,2)
Miera pravdepodobnosti	0,46
2-stranné 95%CI	0,19 až 1,13
Hodnota p	0,090
Celkové prežívanie	43 (3,3)	45 (3,5)
Pomer rizík	0,96
2-stranné 95%CI	0,63 až 1,46
Hodnota p	0,840

Ďalšie dve podobné štúdie (GABG/ARNO 95 a ITA), z ktorých v jednej pacienti absolvovali operáciu
a chemoterapiu, ako aj kombinovaná analýza ABCSG 8 a BABG/ARNO95, tieto výsledky podporili. Profil bezpečnosti anastrozolu v týchto 3 štúdiách bol zhodný so známym profilom bezpečnosti, preukázaným u postmenopauzálnych žien s hormón receptorovo pozitívnou počiatočnou rakovinou prsníka.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu u postmenopauzálnych žien je nezávislá od veku.

Farmakokinetika nebola sledovaná u detí.

Absorpcia
Anastrozol sa absorbuje rýchlo a maximálne plazmatické koncentrácie sa zvyčajne dosiahnu
v priebehu dvoch hodín po podaní dávky (nalačno). Jedlo mierne znižuje rýchlosť, nie však rozsah absorpcie. Neočakáva sa, že by táto malá zmena rýchlosti absorpcie mala nejaký klinicky významný účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie počas podávania tabliet Anastrozol 1 mg jedenkrát denne. Približne 90 až 95% rovnovážnych plazmatických koncentrácií anastrozolu sa dosiahne po podaní 7 denných dávok. Nieexistuje dôkaz o závislosti farmakokinetických parametrov anastrozolu na čase alebo dávke.

Distribúcia
Anastrozol sa viaže na plazmatické proteíny iba na 40%.

Biotransformácia
Anastrozol sa u postmenopauzálnych žien rozsiahlo metabolizuje, iba menej ako 10% dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme v priebehu 72 hodín po podaní dávky. Metabolizmus anastrozolu pozostáva z N-dealkylácie, hydroxylácie a glukuronidácie. Metabolity sa vylučujú hlavne močom. Triazol, hlavný metabolit v plazme, neinhibuje aromatázu.

Eliminácia
Anastrozol sa eliminuje pomaly s plazmatickým polčasom eliminácie 40 až 50 hodín.
Zrejmý klírens anastrozolu po perorálnom podaní dobrovoľníkom so stabilnou cirhózou pečene alebo s poškodenou funkciou obličiek bol v rozsahu, ktorý sa pozoroval u zdravých dobrovoľníkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách u zvierat sa toxicita súvisiaca s farmakodynamickým pôsobením preukázala iba pri vysokých dávkach.

Nežiaduce účinky boli pozorované v reproduktívnych štúdiách (znížený počet životaschopných tehotenstiev a reverzibilná neplodnosť). Tieto účinky súvisia s farmakologickým účinkom liečiva. Tolerancia bezpečnosti je dostatočná, v porovnaní s terapeutickou dávkou u ľudí.

Neboli zistené žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov.

Genetické toxikologické skúšky preukázali, že anastrozol nie je ani mutagén ani klastogén.

V štúdii karcinogenity u potkanov sa pozorovalo zvýšenie výskytu novotvarov pečene a strómových polypov maternice u samíc a tyreoidálnych adenómov u samcov, a to pri dávke, ktorá predstavuje 100- krát vyššiu expozíciu k akej dochádza pri terapeutických dávkach u ľudí. Tieto zmeny sa nepovažujú
za klinicky významné.

V dvojročnej skúške na zistenie onkogenicity anastrozolu na myšiach sa pozorovala indukcia benígnych tumorov ovárií a poruchy vo výskyte lymforetikulárnych novotvarov (menší počet hystiocytových sarkómov u samíc a viacero prípadov úhynu ako následok lymfómov). Tieto zmeny sa považujú za špecifické účinky inhibície aromatázy u myší a nie sú klinicky významné.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy

Sodná soľ karboxymetylškrobu A Povidón (K31) (E1201) Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety Makrogol (PEG 400) Hypromelóza (E464) Dioxid titánu (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kartónové škatuľky, ktoré obsahujú PVC/PE/PVDC/Al blistre s 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90,
98, 100 alebo 300 tabletami a blistre pre nemocnice (PVC/PE/PVDC/Al) s 28, 50, 84, 98, 300 alebo
500 tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Kersztúri út 30-38
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0213/07-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2007