DUKORAL SUSPENZIA A ŠUMIVÝ PRÁŠOK NA PERORÁLNU SUSPENZIU spe pos 20 dávok (5,6 g - granule/vrecko + 3 ml - vakcína/liekovka )

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Primárna vakcinačná schéma
Štandardnú kúru primárnej vakcinácie Dukoralom proti cholere u dospelých a detí vo veku od 6 rokov tvoria 2 dávky. Deti vo veku od 2 do menej ako 6 rokov musia dostať 3 dávky. Dávky sa podávajú
s odstupom najmenej jeden týždeň. Ak medzi dávkami uplynie viac ako 6 týždňov, kúra primárnej imunizácie sa musí začať odznova.
Imunizácia musí byť dokončená najmenej 1 týždeň pred možnou expozíciou V. cholerae O1. Revakcinačná dávka
Na trvalú ochranu proti cholere sa odporúča jedna revakcinačná dávka do dvoch rokov pre dospelých
a deti vo veku od 6 rokov, a do 6 mesiacov pre deti vo veku od 2 do 6 rokov. Neboli zisťované žiadne údaje o klinickej účinnosti opakovaných revakcinačných dávok. Imunologické údaje a údaje o trvaní ochrany však nasvedčujú, že ak od poslednej vakcinácie uplynuli najviac 2 roky pre dospelých
a najviac 6 mesiacov pre deti vo veku od 2 do 6 rokov, má sa podať jedna revakcinačná dávka. Ak od poslednej vakcinácie uplynuli viac ako 2 roky (viac ako 6 mesiacov pre deti vo veku od 2 do 6 rokov), musí sa zopakovať primárna kúra.

Deti vo veku do 2 rokov
V štúdiách bezpečnosti a imunogenicity bol Dukoral podávaný deťom vo veku od 1 do 2 rokov, avšak v tejto vekovej skupine nebola študovaná účinnosť ochrany. Preto sa neodporúča používať Dukoral
u detí vo veku do 2 rokov.

Ľudia vo vyššom veku
Existujú iba veľmi obmedzené údaje o ochrannom účinku vakcíny u osôb vo veku nad 65 rokov.

Spôsob podávania
Vakcína je určená na perorálne použitie. Pred požitím sa suspenzia vakcíny musí premiešať s tlmivým roztokom (roztok hydrogenuhličitanu sodného). Hydrogenuhličitan sodný sa dodáva ako šumivý granulát, ktorý sa musí rozpustiť v pohári studenej vody (pribl. 150 ml). Môže sa použiť chlórovaná voda. Suspenzia vakcíny sa následne rozmieša s tlmivým roztokom a do dvoch hodín sa vypije. Má sa vylúčiť príjem potravy a nápojov 1 hodinu pred a 1 hodinu po vakcinácii. Má sa vylúčiť perorálne podávanie iných liekov 1 hodinu pred a  1 hodinu po podaní Dukoralu.

Deti vo veku od 2 do 6 rokov. polovicu tlmivého roztoku vylejte a zvyšnú časť (pribl. 75 ml) zmiešajte s celým obsahom fľašky s vakcínou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. alebo formaldehyd.

Podávanie Dukoralu sa má odložiť u osôb trpiacich akútnym gastrointestinálnym ochorením alebo akútnym febrilným ochorením.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Žiadne klinické údaje o účinnosti ochrany Dukoralom pred cholerou po aplikovaní revakcinačných dávok nie sú k dispozícii.

Dukoral dodáva ochranu špecificky proti sérovaru Vibrio cholerae O1. Imunizácia nechráni proti sérovaru V. cholerae O139 ani proti iným druhom Vibrio.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o imunogenicite a bezpečnosti vakcíny u osôb infikovaných HIV. Ochranná účinnosť vakcíny nebola študovaná. Imunizácia osôb infikovaných HIV môže spôsobiť dočasné zvýšenie vírusovej záťaže. U osôb v pokročilom štádiu ochorenia HIV Dukoral nemusí indukovať ochranné úrovne protilátok. Štúdia účinnosti na populácii s vysokým výskytom HIV však preukázala podobnú ochranu, ako v iných populáciách.

Protilátková odpoveď očkovaných osôb s endogénnou alebo iatrogénnou imunosupresiou môže byť
nedostatočná.

Pri výrobnom postupe sa používa formaldehyd a vo finálnom výrobku môže byť prítomný
v stopových množstvách. U osôb so známou zvýšenou citlivosťou na formaldehyd je potrebná opatrnosť.

Dukoral obsahuje približne 1,1 g sodíka v dávke. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Vakcína neposkytuje úplnú ochranu. Dôležité je dodatočné dodržiavanie štandardných zásad ochrany proti cholere.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcína je labilná v kyslom prostredí. Potraviny a/alebo nápoje zvyšujú tvorbu žalúdočných kyselín a môžu oslabiť účinok vakcíny. Z toho vyplýva, že príjem potravy a nápojov sa má vylúčiť 1 hodinu pred a 1 hodinu po vakcinácii.

Má sa vylúčiť perorálne podávanie iných vakcín a liekov 1 hodinu pred a 1 hodinu po podaní
Dukoralu.

Predbežné výsledky klinickej štúdie na obmedzenom počte dobrovoľníkov nepreukázali žiadne interakcie s protilátkami imunitnej odpovede na Dukoral pri podávaní živej perorálnej vakcíny (enterokapsuly) proti brušnému týfusu súčasne s Dukoralom. Imunitná odpoveď na živú vakcínu proti brušnému týfusu v tejto štúdii nebola skúmaná. Podobne bola súčasne s Dukoralom podávaná aj vakcína proti žltej zimnici, pričom žiadne interakcie s imunitnou odpoveďou na vakcínu proti žltej zimnici neboli zaznamenané. Imunitné odpovede na Dukoral neboli študované. Súčasne s Dukoralom neboli v klinických štúdiách podávané žiadne iné vakcíny ani lieky, a to ani perorálna vakcína proti detskej obrne a antimalariká.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o reprodukčnej toxicite zo skúšok na zvieratách. Po starostlivom zhodnotení prínosov a rizík možno vakcínu podávať počas gravidity a dojčiacim ženám, hoci žiadne špeciálne klinické štúdie venované tejto otázke neboli uskutočnené.

Počas kampane hromadného očkovania uskutočnenej v Zanzibare, 196 tehotných žien dostalo aspoň jednu dávku Dukoralu. Neboli zistené žiadne štatisticky významné dôkazy škodlivého účinku Dukoralu počas gravidity.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne dôkazy účinku na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Dukoralu bola hodnotená v klinických skúškach, vrátane skúšok na dospelých i deťoch starších ako 2 roky, uskutočňovaných v endemických i neendemických krajinách výskytu cholery
a enterotoxigenickej Escherichia coli (ETEC), ktorá produkuje tepelne labilný enterotoxín (LT). Pri klinických skúškach bolo podaných viac ako 94 000 dávok Dukoralu. Hodnotenie bezpečnosti bolo

u rôznych skúšok rôzne, s ohľadom na režim pozorovania, definíciu symptómov a čas následného zisťovania. Vo väčšine štúdií boli nežiaduce reakcie hodnotené pasívnym pozorovaním. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie, ako sú gastrointestinálne symptómy vrátane abdominálnych bolestí, hnačka, riedka stolica, nauzea a vracanie, sa v skupine dostávajúcej vakcínu i v skupine placebo vyskytovali s podobnou frekvenciou.

Klasifikácia frekvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé Strata chuti alebo nechutenstvo
Veľmi zriedkavé Dehydratácia

Poruchy nervového systému
Menej časté Bolesti hlavy
Zriedkavé Závrat
Veľmi zriedkavé Ospalosť, nespavosť, mdloby, oslabené chuťové zmysly

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé Dýchacie symptómy (vrátane rinitídy a kašľa)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté Hnačka, abdominálne kŕče, bolesti brucha, bublanie v žalúdku/v bruchu
(plyn), abdominálna nevoľnosť
Zriedkavé Vracanie, nauzea
Veľmi zriedkavé Bolesti hrdla, poruchy trávenia

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé Potenie, exantém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé Bolesti kĺbov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Zriedkavé Horúčka, nevoľnosť Veľmi zriedkavé Únava, trasenie

Nežiaduce reakcie z postmarketingových pozorovaní
Dolu sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie hlásené na základe postmarketingových pozorovaní.

Infekcie a nákazy: Gastroenteritída
Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenitída
Poruchy nervového systému: Parestézia
Poruchy ciev: Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Dyspnoe, zvýšená tvorba hlienu
Poruchy gastrointestinálneho traktu: Plynatosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Urtikária, angioedém, svrbenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: Bolesti, syndróm podobný chrípke, asténia, mrazenie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Rozsah údajov o predávkovaní je limitovaný. Hlásené nežiaduce reakcie zodpovedajú reakciám pozorovaným pri odporúčanom dávkovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Bakteriálne vakcíny, ATC kód: J07A E01

Mechanizmus účinku:
Vakcína obsahuje usmrtené celé baktérie V. cholerae O1 a rekombinantnú netoxickú podskupinu B toxínu cholery (CTB). Súčasťou vakcíny sú bakteriálne línie sérotypov Inaba a Ogawa a biotypov El Tor a Klasický. Dukoral sa užíva perorálne s bikarbonátovým pufrom na ochranu protilátok pred žalúdočnou kyselinou. Vakcína pôsobí indukovaním protilátok proti bakteriálnym komponentom
a CTB. Antibakteriálne intestinálne protilátky baktériám nedovolia zachytiť sa na stene čreva a tak zabránia kolonizácii V. cholerae O1. Antitoxínové intestinálne protilátky toxínu cholery nedovolia naviazať sa na mukózny povrch čreva a tak zabránia hnačkovým symptómom vyvolávaným toxínom.

Tepelne labilný toxín (LT) enterotoxigenickej E. coli (ETEC ) sa podobá CTB z hľadiska štruktúry, funkčnosti a imunológie. Medzi týmito dvoma toxínmi existuje krížová imunologická reakcia.

Účinnosťproti cholere

Účinnosť proti cholere bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných klinických štúdiách uskutočnených v Bangladéši (endemický región) a v Peru (neendemický región). Počty prihlásených pacientov, dávkovacie schémy a obdobia následného zisťovania sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Miesto
štúdie

Rok Dávkovacia schéma Počet
(vekové skupiny)

Následné zisťovanie

Cholera
Bangladéš 1985-88 3 dávky s odstupom 6 týždňov 89,152
(2 – 65 rokov) Peru, vojaci 1994 2 dávky s odstupom 7 – 11 dní 1,563
(18 – 65 rokov)


6 mesiacov – 5 rokov

5 mesiacov

Peru, Pampas

1993-95 2 dávky s odstupom 2 týždne
s revakcinačnou dávkou o 1 rok neskôr

21,924
(2 – 65 rokov)

2 roky

V terénnej štúdii v Bangladéši dosiahla účinnosť ochrany Dukoralom u celkovej populácie 85 %'
(95 % CI: 56, 95, analýza na základe protokolov) počas prvých 6 mesiacov následného zisťovania. Dĺžka trvania vakcinačnej ochrany sa líšila v závislosti od veku, a pohybovala sa od 6 mesiacov u detí do 2 rokov u dospelých (pozri tabuľku dolu). Výskumná analýza nasvedčuje tomu, že 2 dávky vakcíny sú u dospelých rovnaké účinné ako 3 dávky.

Tabuľka: Účinnosť ochrany proti cholere v štúdii v Bangladéši (na základe analýzy protokolov) Účinnosť ochrany, % (95 % CI)

Dospelí a deti staršie ako 6
rokov

Deti od 2 do 6
rokov:

6 mesiaco v

76 (30, 92) 100

1. rok 76 (60, 85) 44 (10, 65)
2. rok 60 (36, 76) 33 (-23, 64)

V druhej skúške uskutočnenej v Peru na brancoch dosiahla krátkodobá účinnosť ochrany proti cholere
po 2 dávkach vakcíny 85 % (95 % CI: 36, 97, na základe analýzy protokolov). V tretej štúdii, terénnej skúške uskutočnenej v Peru, sa nepodarilo preukázať akúkoľvek účinnosť ochrany proti cholere počas prvého roka. Po podaní revakcinačnej dávky 10 – 12 mesiacov po primárnej imunizácii účinnosť ochrany počas druhého roka dosiahla 60,5 % (95 % CI: 28,79 %)

Účinnosť ochrany proti cholere bola hodnotená počas dvoch kampaní hromadného očkovania, uskutočnených v Mozambiku (december 2003 – január 2004) a v Zanzibare (február 2009 – máj
2010).

V štúdii prípadov a kontrol uskutočnenej počas kampane hromadného očkovania v Mozambiku, účinnosť ochrany 2 dávok Dukoralu bola 84 % (95 % IS: 43, 95, v analýze podľa protokolu; p=0,005) pre začiatočných 5 mesiacov kontrolných vyšetrení.

V longitudinálnej kohortnej analýze uskutočnenej počas kampane hromadného očkovania v Zanzibare, účinnosť ochrany po 2 dávkach Dukoralu bola 79 % (95 % IS, 47, 92) pre obdobie kontrolných vyšetrení v trvaní 15 mesiacov. Bolo preukázané, že za daných podmienok Dukoral poskytuje okrem priamej ochrany aj značnú nepriamu (skupinovú) ochranu.
Účinnosť ochrany Dukoralu proti cholere po opakovanej revakcinácii nebola študovaná. Immunogenicita
Po perorálnej vakcinácii neboli zistené žiadne imunologické koreláty ochrany proti cholere. Existuje
slabá korelácia medzi sérovými protilátkovými odpoveďami, vrátane vibriocidnej protilátkovej odpovede, a ochranou. Ochrannú imunitu pravdepodobne sprostredkúvajú lokálne produkované sekrečné protilátky triedy IgA v čreve.
Vakcína vyvolala reakciu črevného antitoxínu triedy IgA u 70 – 100 % očkovaných osôb. Sérové vibriocidálne protilátky proti bakteriálnym komponentom boli zaznamenané u 35 – 55 % očkovaných osôb a antitoxické protilátky u 78 – 87 % očkovaných osôb. Revakcinačná dávka vyvolala anamnestickú odpoveď poukazujúcu na imúnnu pamäť. Odhaduje sa, že imunologická pamäť
u dospelých pretrváva najmenej 2 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neaplikovateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli uskutočnené žiadne predklinické skúšky bezpečnosti vakcíny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Suspenzia:

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Chlorid sodný
Voda na injekciu

Šumivý granulát: Hydrogénuhličitan sodný
Kyselina citrónová Bezvodý uhličitan sodný Sacharín sodný
Citrát sodný
Malinová príchuť

6.2 Inkompatibility

Dukoral sa musí zmiešavať iba s dodaným šumivým granulátom rozpusteným vo vode. Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po rozpustení šumivých granúl vo vode a pridaní suspenzie vakcíny sa musí zmes vypiť do 2 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Liek v neotvorenej fľaške a vrecku, uchovávaný vo vonkajšom obale, je stabilný pri teplotách do 25°C
po dobu 14 dní. Na konci tohto obdobia treba liek použiť alebo zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Suspenzia vakcíny je naplnená v objeme 3 ml do fľašiek (sklo typu I) s gumovou zátkou
(bromobutylový kaučuk) a uzáverom so závitom.
Šumivý granulát v množstve 5,6 g sa plní do vreciek s vnútornou vrstvou z polyesteru a polyetylénu nízkej hustoty a s vonkajšou vrstvou z hliníka a polyetylénu nízkej hustoty.
Každá dávka vakcíny sa dodáva s jedným vreckom šumivých granúl. Veľkosti balení: 1 x 1 dávka, 2 x 1 dávka, 20 x 1 dávka
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Šumivý granulát sa musí rozpustiť približne v 150 ml studenej vody. Fľašku s vakcínou treba jemne pretrepať a suspenzia vakcíny sa potom pridá do tlmivého roztoku a dôkladne sa rozmieša, aby sa získal bezfarebný a mierne opalizujúci roztok.
Deti vo veku od 2 do 6 rokov. polovicu tlmivého roztoku vylejte a zvyšnú časť (pribl. 75 ml) zmiešajte s celým obsahom fľašky s vakcínou.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Valneva Sweden AB S-105 21 Stockholm Švédsko
+46 (0)8 735 1000
infodukoral@valneva.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/263/001-003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríla 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. marca 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.