DROVELIS 3 MG/14,2 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x3 mg/14,2 mg (blis.PVC/Al)

úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia. Ak sa v priebehu 3 – 4 hodín po užití ružovej aktívnej tablety vyskytne vracanie, nová (náhradná) tableta sa má užiť čo najskôr. Nová ružová aktívna tableta sa má užiť podľa možnosti do 24 hodín od času, kedy sa tableta zvyčajne užíva. Ak uplynie viac ako 24 hodín, je potrebné postupovať podľa odporúčania pri vynechaní tabliet uvedeného v
časti 4.2 „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce meniť svoju zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť ružovú aktívnu tabletu (tablety) navyše z iného blistrového balenia.

Akooddialiťkrvácaniezvysadenia
Na oddialenie menštruácie má žena pokračovať v užívaní tabliet z ďalšieho blistrového balenia Drovelisu bez toho, aby užívala biele tablety placeba zo súčasného balenia. Oddialiť menštruáciu možno podľa priania až do doužívania ružových aktívnych tabliet z druhého balenia. Počas oddialenia sa u ženy môže vyskytnúť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po doužívaní tabliet placeba
sa potom začína pravidelné užívanie Drovelisu.

Na posunutie menštruácie na iný deň týždňa ako je deň, ktorý vychádza pri doterajšej schéme užívania, sa môže žene odporučiť, aby skrátila nasledujúcu fázu užívania tabliet placeba o počet dní podľa želania. Čím kratší je interval, tým vyššie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia, a že sa počas užívania z nasledujúceho balenia vyskytne medzimenštruačné krvácanie a špinenie (rovnako
ako pri oddialení menštruácie).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie pacientky
Drovelis nie je indikovaný ženám po menopauze.

Porucha funkcie obličiek
Drovelis nebol skúmaný u pacientok s poruchou funkcie obličiek. Drovelis je kontraindikovaný u žien
so závažnou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
U pacientok s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne klinické štúdie Drovelisu. Drovelis je kontraindikovaný u žien so závažným ochorením pečene, pokiaľ sa hodnoty funkcie pečene nevrátili do normálu (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia
Drovelis je indikovaný až po prvej menštruácii. Bezpečnosť a účinnosť Drovelisu u dospievajúcich mladších ako 16 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.3 Kontraindikácie

Keďže doteraz nie sú k dispozícii žiadne epidemiologické údaje o CHC obsahujúcej estetrol, na užívanie Drovelisu sa majú aplikovať kontraindikácie pre CHC obsahujúce etinylestradiol. CHC sa nemajú používať pri nasledovných ochoreniach. Ak sa ktorékoľvek z týchto ochorení prejaví prvýkrát počas užívania Drovelisu, užívanie tohto lieku sa má ihneď ukončiť.

- Prítomnosť alebo riziko venózneho tromboembolizmu (VTE)
- Venózny tromboembolizmus – prítomný VTE (liečený antikoagulanciami) alebo v
anamnéze (napr. hlboká žilová trombóza [DVT] alebo pľúcna embólia [PE]).
- Známa dedičná alebo získaná predispozícia na výskyt venózneho tromboembolizmu, ako sú rezistencia voči aktivovanému proteínu C (APC) (vrátane faktora V Leiden), deficiencia antitrombínu III, deficiencia proteínu C, deficiencia proteínu S.
- Závažný chirurgický zákrok s dlhodobou imobilizáciou (pozri časť 4.4).
- Vysoké riziko výskytu venózneho tromboembolizmu z dôvodu prítomnosti viacerých
rizikových faktorov (pozri časť 4.4).

- Prítomnosť alebo riziko arteriálneho tromboembolizmu (ATE)
- Arteriálny tromboembolizmus – prítomný arteriálny tromboembolizmus, ATE v anamnéze
(napr. infarkt myokardu [MI]) alebo stav, ktorý je jeho skorým príznakom (napr. angina
pectoris).
- Cievne mozgové ochorenie – prítomná cievna mozgová príhoda, cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napr. prechodný ischemický záchvat
[TIA]).
- Známa dedičná alebo získaná predispozícia na výskyt arteriálneho tromboembolizmu, ako sú hyperhomocysteinémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupusové antikoagulans).
- Migrény s ložiskovými neurologickými príznakmi v anamnéze.
- Vysoké riziko výskytu arteriálneho tromboembolizmu z dôvodu viacerých rizikových
faktorov (pozri časť 4.4) alebo prítomnosť jedného závažného rizikového faktora, ako sú:
- diabetes mellitus s cievnymi príznakmi,
- závažná hypertenzia,
- závažná dyslipoproteinémia.
- Prítomnosť závažného ochorenia pečene alebo výskyt v anamnéze, kým sa hodnoty pečeňových
funkcií nevrátia do normálu.
- Závažná renálna insuficiencia alebo akútne zlyhanie obličiek.
- Prítomnosť nádorov pečene alebo výskyt v anamnéze (benígnych alebo malígnych).
- Známe alebo suspektné malignity, na ktoré pôsobia pohlavné steroidy (napr. pohlavných orgánov
alebo prsníkov).
- Nediagnostikované vaginálne krvácanie.
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak je prítomný ktorýkoľvek z ochorení alebo rizikových faktorov uvedených nižšie, vhodnosť
užívania Drovelisu sa má s danou ženou prekonzultovať skôr, ako sa rozhodne užívať Drovelis.

Ženu treba poučiť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto ochorení alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť užívanie Drovelisu. Všetky údaje uvedené nižšie vychádzajú z epidemiologických údajov získaných pri CHC obsahujúcich etinylestradiol. Drovelis obsahuje estetrol. Keďže doteraz nie sú k dispozícii žiadne epidemiologické údaje o CHC obsahujúcich estetrol, považujú sa upozornenia za aplikovateľné pre užívanie Drovelisu.

V prípade podozrenia alebo potvrdenia VTE alebo ATE sa užívanie CHC musí prerušiť. V prípade začatia antikoagulačnej liečby sa má začať adekvátna alternatívna nehormonálna antikoncepcia z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (kumaríny).

Poruchy obehu

Riziko výskytu venózneho tromboembolizmu (VTE)
Použitie CHC zvyšuje riziko výskytu VTE v porovnaní s jej nepoužitím. Lieky, ktoré obsahujú nízku
dávku etinylestradiolu (< 50 µg etinylestradiolu) v kombinácii s levonorgestrelom, norgestimátom alebo noretisterónom, súvisia s najnižším rizikom výskytu VTE. Zatiaľ nie je známe, aké je riziko užívania Drovelisu v porovnaní s týmito liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek so známym najnižším rizikom výskytu VTE, sa má urobiť až po konzultácii s danou ženou, aby sa potvrdilo, že rozumie riziku výskytu VTE pri používaní CHC, tomu, ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko, a že riziko výskytu VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC.

Existujú tiež určité dôkazy o tom, že riziko sa zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, sa vyskytne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú nízkodávkovú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (< 50 µg etinylestradiolu) preukázali, že VTE sa vyskytne približne u 6 až 12 z 10 000 žien v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa1, že z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu etinylestradiol a drospirenón, sa v priebehu jedného roka vyskytne VTE u 9 až 12 žien, čo zodpovedá približne 62 z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Zatiaľ nie je známe, aké je riziko výskytu VTE pri CHC, ktorá obsahuje estetrol a drospirenón, v porovnaní s rizikom pri používaní nízkodávkových CHC obsahujúcich levonorgestrel.

Počet výskytov VTE za rok pri nízkodávkových CHC je nižší ako počet očakávaný u žien počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 – 2 % prípadov skončiť smrťou.

U používateliek CHC bol mimoriadne zriedkavo hlásený výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych alebo sietnicových žilách a tepnách.

Rizikové faktory pre výskyt VTE
Riziko výskytu venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku č. 1).

Drovelis je kontraindikovaný, ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku výskytu venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka č. 1: Rizikové faktory pre výskyt VTE

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index telesnej hmotnosti [BMI] nad 30 kg/m²).	Riziko sa výrazne zvyšuje so zvyšovaním BMI. Obzvlášť dôležité je zvážiť, ak sú prítomné aj ďalšie rizikové faktory.
Dlhodobá imobilizácia, závažný chirurgický zákrok, akýkoľvek chirurgický zákrok na dolných končatinách alebo panve, neurochirurgický zákrok alebo závažný úraz.	V týchto prípadoch sa odporúča prerušiť užívanie tablety (v prípade plánovaného chirurgického zákroku minimálne štyri týždne pred zákrokom) a pokračovať najskôr dva týždne po úplnom obnovení pohyblivosti. Má sa používať iná metóda antikoncepcie, aby sa zabránilo neželanej gravidite. Ak sa užívanie Drovelisu vopred nepreruší, má

1Tieto výskyty boli odhadnuté zo súhrnných údajov z epidemiologickej štúdie použitím relatívnych rizík pri rôznych liekoch v porovnaní s CHC obsahujúcimi levonorgestrel.
2 Stredný bod rozmedzia 5 – 7 na 10 000 ženských rokov na základe relatívneho rizika CHC obsahujúcich levonorgestrel v porovnaní s ich nepoužívaním približne 2,3 až 3,6.

Poznámka: dočasná imobilizácia vrátane cestovania leteckou dopravou trvajúcou > 4 hodiny môže byť tiež rizikovým faktorom pre výskyt VTE, najmä u žien s ďalšími rizikovými faktormi.	sa zvážiť antitrombotická liečba.
Pozitívna rodinná anamnéza (akýkoľvek výskyt VTE u súrodenca alebo rodiča, najmä v relatívne mladom veku, napr. do 50 rokov).	Ak existuje podozrenie na dedičnú predispozíciu, žena sa má pred rozhodnutím o užívaní ktorejkoľvek CHC poradiť s odborným lekárom.
Iné ochorenia súvisiace s VTE.	Rakovina, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.
Zvyšujúci sa vek.	Najmä nad 35 rokov.

Neexistuje žiadna zhoda v súvislosti s možnou úlohou kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri
prepuknutí alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko výskytu tromboembolizmu počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o gravidite a laktácii, pozri časť 4.6).

Príznaky VTE (trombóza hlbokej žily a pľúcna embólia)
Ženy treba poučiť, aby v prípade príznakov vyhľadali okamžitú lekársku pomoc a informovali zdravotníckeho pracovníka, že používajú CHC.

K príznakom trombózy hlbokej žily (DVT) môžu patriť tieto:
- jednostranný opuch dolnej končatiny a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe,
- bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,
- zvýšená teplota v postihnutej nohe, sčervenanie alebo zmena sfarbenia kože na nohe.

K príznakom pľúcnej embólie (PE) môžu patriť tieto:
- náhle prepuknutie neobjasnenej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania,
- náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou,
- ostrá bolesť v hrudníku;
- silný pocit točenia hlavy alebo závrat,
- rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napr. „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne
interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napr. infekcie dýchacích ciest).
K ďalším prejavom vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie končatiny.
Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi príznaky môže patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže
postupne prejsť do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Riziko výskytu arteriálneho tromboembolizmu (ATE)
Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom výskytu arteriálneho tromboembolizmu (infarkt myokardu [MI]) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické príhody sa môžu končiť smrťou.

Rizikové faktory pre výskyt ATE

Riziko výskytu arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku č. 2). Drovelis je kontraindikovaný, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov výskytu ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku výskytu arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac než jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka č. 2: Rizikové faktory pre výskyt ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Zvyšujúci sa vek.	Najmä nad 35 rokov.
Fajčenie.	Ženám treba odporučiť, aby nefajčili, ak chcú používať CHC. Ženám vo veku nad 35 rokov, ktoré pokračujú vo fajčení, sa má dôrazne odporučiť, aby používali inú metódu antikoncepcie.
Hypertenzia.
Obezita (index telesnej hmotnosti nad 30 kg/m2).	Riziko sa výrazne zvyšuje so zvyšovaním BMI. Obzvlášť dôležité u žien s ďalšími rizikovými faktormi.
Pozitívna rodinná anamnéza (akýkoľvek výskyt arteriálneho tromboembolizmu u súrodenca alebo rodiča, najmä v relatívne mladom veku, napr. do 50 rokov).	Ak existuje podozrenie na dedičnú predispozíciu, žena sa má pred rozhodnutím o používaní ktorejkoľvek CHC poradiť s odborným lekárom.
Migréna.	Zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény v priebehu používania CHC (čo môžu byť skoré príznaky cievnej mozgovej príhody) môže byť dôvodom pre okamžité prerušenie používania lieku.
Ďalšie ochorenia súvisiace s nežiaducimi vaskulárnymi udalosťami.	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia, ochorenie srdcových chlopní a atriálna fibrilácia, dyslipoproteinémia a systémový lupus erythematosus.

Príznaky výskytu ATE
Ženu treba poučiť, aby v prípade výskytu príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a
informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

K príznakom cievnej mozgovej príhody môžu patriť tieto:
- náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela;
- náhle ťažkosti s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie;
- náhla zmätenosť, ťažkosti s rečou alebo s porozumením;
- náhle ťažkosti so zrakom jedného alebo oboch očí;
- náhla, silná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny;
- strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

Dočasné príznaky naznačujú, že ide o prechodný ischemický záchvat (TIA).

K príznakom infarktu myokardu (MI) môžu patriť tieto:
- bolesť, nepríjemné pocity, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudníku, ramene alebo pod hrudnou kosťou;
- nepríjemné pocity vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ramena, žalúdka;

- pocit plnosti, tráviace ťažkosti alebo dusenia sa;
- potenie sa, nevoľnosť, vracanie alebo závrat,
- extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť,
- rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Nádory
V niektorých epidemiologických štúdiách bolo u dlhodobých používateliek CHC obsahujúcich etinylestradiol (> 5 rokov) hlásené zvýšené riziko cervikálneho karcinómu, stále však pretrváva neistota o rozsahu, v akom je tento nález pripísateľný mätúcim vplyvom pohlavného života a iných faktorov, ako je ľudský papilomavírus (HPV).

Pri používaní vysokodávkovej CHC (50 µg etinylestradiolu) sa znižuje riziko karcinómu endometria a vaječníkov. Zatiaľ nie je potvrdené, či sa to vzťahuje aj na CHC obsahujúce estetrol.

Meta-analýza z 54 epidemiologických štúdií zaznamenala, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR
= 1,24) diagnostikovania karcinómu prsníka u žien používajúcich CHC obsahujúcich etinylestradiol. Zvýšené riziko postupne vymizne v priebehu 10 rokov od ukončenia používania CHC. Vzhľadom na to, že karcinóm prsníka je u žien mladších ako 40 rokov zriedkavý, nadmerný počet diagnóz karcinómu prsníka u terajších a nedávnych používateliek CHC je malý v porovnaní s celkovým rizikom výskytu karcinómu prsníka. Karcinómy prsníka diagnostikované u používateliek, ktoré niekedy používali CHC, majú tendenciu byť klinicky menej pokročilé ako u žien, ktoré CHC nepoužívali nikdy. Pozorovaný vzorec zvýšeného rizika môže byť v dôsledku skoršej diagnózy karcinómu prsníka u používateliek CHC, biologických účinkov CHC alebo kombináciou oboch.

V zriedkavých prípadoch sa u používateliek CHC obsahujúcich etinylestradiol zaznamenali benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silnej bolesti v hornej časti brucha, zväčšenia pečene alebo prejavov intraabdominálneho krvácania u žien používajúcich CHC sa má v diferenciálnej diagnóze zvážiť nádor pečene.

HepatitídaC
Počas klinických skúšaní u pacientok liečených režimom proti vírusu hepatitídy C (HCV) liekmi obsahujúcimi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavarínom alebo bez neho sa u žien používajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú CHC, významne častejšie vyskytli zvýšené hodnoty ALT na viac ako 5-násobok hornej hranice normálu. Ženy používajúce lieky, ktoré obsahovali estrogény iné ako etinylestradiol, mali mieru zvýšenia ALT podobnú ako u žien, ktoré neužívali žiadne estrogény, avšak vzhľadom na obmedzený počet žien užívajúcich tieto iné estrogény je pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavarínom alebo bez neho potrebná opatrnosť. Pozri takisto časť 4.5.

Inéochorenia
Gestagénová zložka Drovelisu, drospirenón, je antagonista aldosterónu s vlastnosťami šetrenia draslíka. Vo väčšine prípadov sa neočakáva zvýšenie hladín draslíka. V klinickej štúdii s drospirenónom sa však u niektorých pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a súbežným užívaním liekov šetriacich draslík zvýšili hladiny draslíka v sére mierne, ale nie významne, a to počas
užívania 3 mg drospirenónu po dobu 14 dní. Preto sa odporúča kontrolovať hladiny draslíka v sére počas prvého liečebného cyklu užívania Drovelisu u pacientok s renálnou insuficienciou a s hladinou draslíka v sére pred liečbou v hornom referenčnom rozsahu, a najmä pri súbežnom užívaní liekov šetriacich draslík. Pozri takisto časť 4.5.

Ženy s hypertriglyceridémiou alebo jej výskytom v rodinnej anamnéze môžu mať pri používaní CHC
zvýšené riziko výskytu pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien používajúcich CHC zaznamenalo malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenia sú zriedkavé. Súvis medzi používaním CHC a klinickou hypertenziou sa nestanovil. Ak sa však počas používania CHC vyskytne pretrvávajúca klinicky významná hypertenzia, je vhodné,

aby lekár ukončil užívanie tabliet a liečil hypertenziu. Ak sa zváži, že je to vhodné, používanie CHC je možné obnoviť, ak je možné antihypertenzívnou liečbou dosiahnuť normotenzné hodnoty krvného tlaku.

V súvislosti s graviditou aj s používaním CHC bol hlásený výskyt alebo zhoršenie nasledovných ochorení, ale dôkaz súvisu s používaním CHC nie je dostatočný: žltačka a/alebo pruritus v súvislosti s cholestázou; tvorba žlčových kameňov; porfýria; systémový lupus erythematosus; hemolyticko- uremický syndróm; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; strata sluchu súvisiaca s otosklerózou.

U žien s dedičným angioedémom môžu exogénne estrogény vyvolať alebo zhoršiť príznaky angioedému.

Prerušenie používania CHC môže byť nevyhnutné pri akútnych alebo chronických poruchách funkcie pečene, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia do normálu. Opätovný výskyt cholestatickej žltačky, ktorá sa najprv vyskytla počas gravidity alebo pri predchádzajúcom používaní pohlavných steroidov, si vyžaduje prerušenie používania CHC.

Hoci CHC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz o potrebe meniť liečebný režim u diabetičiek, ktoré používajú nízkodávkové CHC (obsahujúce < 50 µg etinylestradiolu). Diabetičky sa však majú počas používania CHC starostlivo pozorovať, najmä v počiatočnej etape používania CHC.

Počas používania CHC bolo hlásené zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Depresívna nálada a depresia sú známe nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú pri používaní hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.8). Depresia môže byť závažná a je všeobecne známym rizikovým faktorom pre samovražedné správanie a samovraždu. Ženám je potrebné odporučiť, aby v prípade výskytu zmien nálady a príznakov depresie kontaktovali svojho lekára vrátane prípadov, kedy sa tieto príznaky vyskytnú krátko po začatí liečby.

Príležitostne sa môže vyskytnúť chloazma, predovšetkým u žien s chloasmou gravidarum v anamnéze. Ženy so sklonom k chloazme sa majú počas používania CHC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Lekárskevyšetrenie/konzultácia
Pred začatím užívania alebo opätovným nasadením Drovelisu sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať lekárska prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze vrátane rizika užívania Drovelisu v porovnaní s inou CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu. Ženu treba poučiť, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení majú vychádzať zo zaužívaných postupov v praxi a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.
Ženy treba poučiť, že hormonálna antikoncepcia ich nechráni pred infekciami vírusom zlyhania ľudskej imunity (HIV) a/alebo pred syndrómom získanej imunodeficiencie (AIDS) a inými pohlavne prenosnými ochoreniami.

Zníženáúčinnosť
Účinnosť CHC sa môže znížiť v dôsledku vynechania tabliet (pozri časť 4.2), gastrointestinálnych
porúch počas užívania ružových aktívnych tabliet (pozri časť 4.2) alebo pri súbežnom užívaní liekov
(pozri časť 4.5).

Kontrolacyklu
Pri všetkých CHC sa môže vyskytnúť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov používania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov. Nepravidelné

krvácanie alebo špinenie sa vyskytlo u 14 až 20 % žien užívajúcich Drovelis. Väčšina z týchto epizód sa týkala iba špinenia.

Ak nepravidelné krvácanie pretrváva alebo sa vyskytuje po období pravidelných cyklov, je potrebné zvážiť nehormonálne príčiny, a indikované sú primerané diagnostické opatrenia na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

U malého percenta žien (6 – 8 %) sa krvácanie z vysadenia nemusí vyskytnúť počas fázy užívania tabliet placeba. Ak sa nevyskytne krvácanie z vysadenia a Drovelis sa užíva podľa pokynov popísaných v časti 4.2, gravidita je nepravdepodobná. Ak sa však Drovelis neužíval podľa pokynov alebo krvácanie z vysadenia chýbalo dvakrát za sebou, pred pokračovaním v užívaní Drovelisu sa musí vylúčiť gravidita.

Laboratórnetesty/vyšetrenia
Užívanie antikoncepčných steroidov môže ovplyvniť výsledky určitých laboratórnych vyšetrení vrátane biochemických parametrov funkcie pečene, štítnej žľazy, nadobličiek a obličiek, plazmatických hladín (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy (CBG) a lipidových/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny zvyčajne zostávajú v rámci normálnych laboratórnych hodnôt. Drospirenón spôsobuje zvýšenie aktivity renínu v plazme a aldosterónu v plazme v dôsledku jeho miernej anti- mineralokortikoidnej aktivity.

Pomocnélátky
Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na určenie potenciálnych interakcií je potrebné sa oboznámiť s informáciami pre predpisovanie k súbežne užívaným liekom.

Farmakokinetické interakcie

VplyvinýchliekovnaDrovelis

Môžu sa vyskytnúť interakcie s liekmi, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, čo vedie k zvýšenému
klírensu pohlavných hormónov, čo môže mať za následok medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepcie.

– Manažment liečby
Indukcia enzýmov sa môže vyskytnúť po niekoľkých dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov sa zvyčajne pozoruje počas niekoľkých týždňov. Po ukončení liečby liekom môže indukcia enzýmov pretrvávať po dobu približne 4 týždňov.

– Krátkodobá liečba
Ženy, ktoré užívajú liečbu liekmi indukujúcimi enzýmy, majú spolu s užívaním CHC dočasne používať aj bariérovú metódu alebo inú metódu antikoncepcie. Bariérová metóda sa musí používať počas celej doby súbežnej liečby liekmi a 28 dní po jej prerušení. Ak liečba liekom trvá aj po skončení užívania ružových aktívnych tabliet v balení CHC, biele tablety placeba sa musia zlikvidovať a hneď sa má začať užívanie z ďalšieho balenia CHC.

– Dlhodobá liečba
U žien dlhodobo liečených účinnými látkami indukujúcimi pečeňové enzýmy sa odporúča používať ďalšiu spoľahlivú, nehormonálnu metódu antikoncepcie.

V literatúre boli hlásené nasledovné interakcie.

Lieky, ktoré zvyšujú klírens CHC (indukcia enzýmov), napr.:
barbituráty, bosentan, karbamazepín, fenytoín, primidón, rifampicín a lieky proti HIV (napr. ritonavir, nevirapín a efavirenz) a prípadne aj felbamát, grizeofulvín, oxkarbazepín, topiramát a lieky
obsahujúce bylinný ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Lieky s premenlivými účinkami na klírens CHC:
Pri súbežnom podávaní s CHC môžu mnohé kombinácie inhibítorov proteázy HIV a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy vrátane kombinácií s inhibítormi HCV zvýšiť alebo znížiť plazmatické koncentrácie estrogénov a gestagénov. Účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky relevantný.

Preto na určenie potenciálnych interakcií a akýchkoľvek súvisiacich odporúčaní je potrebné sa oboznámiť s informáciami pre predpisovanie súbežne užívaných liekov proti HIV/HCV. V prípade akýchkoľvek pochybností majú ženy užívajúce inhibítor proteázy alebo nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy užívať ďalšiu bariérovú metódu antikoncepcie.

Lieky znižujúce klírens CHC (inhibítory enzýmov):
Klinická relevantnosť potenciálnych interakcií s inhibítormi enzýmov zostáva neznáma. Súbežné
podávanie silných inhibítorov CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie estrogénov alebo gestagénov alebo oboch.

- Potenciálne interakcie s drospirenónom
V štúdii s viacerými dávkami s kombináciou drospirenónu (3 mg/deň) / etinylestradiolu (0,02 mg/deň)
súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu počas 10 dní zvýšilo plochu pod krivkou za 24-hodinové obdobie (AUC(0 – 24 h)) drospirenónu (a etinylestradiolu) 2,7-násobne (a 1,4-násobne, v uvedenom poradí).

- Potenciálne interakcie s estetrolom
Estetrol je prevažne glukuronizovaný enzýmom 2B7 UDP-glukuronozyltransferázy (UGT) (pozri časť
5.2 „Farmakokinetické vlastnosti“). Nebola pozorovaná žiadna klinicky významná interakcia s estetrolom a silným inhibítorom UGT kyseliny valproovej.

Vplyv Drovelisu na iné lieky

Perorálna antikoncepcia môže ovplyvniť metabolizmus niektorých ďalších účinných látok. V súlade s
tým sa koncentrácie v plazme a tkanivách môžu zvýšiť (napr. cyklosporín) alebo znížiť (napr. lamotrigín).

Na základe in vitro štúdií zameraných na inhibíciu a in vivo štúdií zameraných na interakciu u dobrovoľníčok užívajúcich omeprazol, simvastatín a midazolam ako markerový substrát je interakcia drospirenónu v dávkach 3 mg s metabolizmom iných účinných látok nepravdepodobná.

Na základe in vitro štúdií zameraných na inhibíciu je interakcia estetrolu v lieku Drovelis s metabolizmom iných účinných látok nepravdepodobná.



Farmakodynamické interakcie

Súbežné užívanie s liekmi proti HCV obsahujúcimi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s
ribavirínom alebo bez neho môže zvýšiť riziko zvýšenia hodnoty ALT u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú CHC (pozri časť 4.4). Ženy užívajúce lieky, ktoré obsahovali estrogény iné ako etinylestradiol, mali mieru zvýšenia ALT podobnú ako u žien, ktoré neužívali žiadne estrogény, avšak vzhľadom na obmedzený počet žien užívajúcich tieto iné estrogény je pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavarínom alebo bez neho potrebná opatrnosť.

U pacientok bez poruchy funkcie obličiek sa pri súbežnom užívaní drospirenónu a inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) nepreukázal významný vplyv na hladinu draslíka v sére. Avšak súbežné užívanie Drovelisu s antagonistami aldosterónu alebo s diuretikami šetriacimi draslík nebolo skúmané. V takom prípade sa má sérová hladina draslíka testovať počas prvého liečebného cyklu. Pozri takisto časť 4.4.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Drovelis nie je indikovaný počas gravidity.

Ak počas užívania Drovelisu dôjde ku gravidite, ďalšie užívanie sa má ukončiť. Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Drovelisu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe skúseností u zvierat nemožno vylúčiť škodlivé účinky spôsobené hormonálnym účinkom liečiv.

Pri opätovnom začatí užívania Drovelisu treba vziať do úvahy zvýšené riziko výskytu VTE v období po pôrode (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Malé množstvá antikoncepčných steroidov a/alebo ich metabolitov sa môžu vylučovať do materského
mlieka a môžu ovplyvňovať dieťa.

CHC môžu ovplyvniť dojčenie, pretože môžu znížiť množstvo a zmeniť zloženie materského mlieka. Preto sa užívanie CHC nemá odporúčať, kým dojčiaca matka úplne neodstaví svoje dieťa, a ženám, ktoré chcú dojčiť, sa má navrhnúť alternatívna metóda antikoncepcie.

Fertilita

Drovelis je indikovaný na perorálnu antikoncepciu. Informácie o návrate k fertilite, pozri časť 5.1.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Drovelis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na Drovelis sú metrorágia (4,3 %), bolesť hlavy
(3,2 %), akné (3,2 %), vaginálne krvácanie (2,7 %) a dysmenorea (2,4 %).

Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené zistené nežiaduce reakcie (pozri tabuľku č. 3).
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a zoradené do skupín frekvencií podľa nasledujúcej konvencie: časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000).

T r i e d a orgánových systémov Č asté Me n e j časté Z r i e dk avé Infekcie a nákazy mykotická infekcia vaginálna infekcia infekcia močových ciest mastitída Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) fibroadenóm prsníka Poruchy imunitného systému precitlivenosť Poruchy metabolizmu a výživy porucha chuti do jedla hyperkaliémia retencia tekutiny Psychické poruchy poruchy nálady a iné poruchy(1) porucha libida depresia(2) úzkostná porucha(3) insomnia emocionálna porucha(4) stres nervozita Poruchy nervového systému bolesť hlavy migréna závrat parestézia somnolencia amnézia Poruchy oka porucha zraku nejasné videnie suché oko Poruchy ucha a labyrintu ' vertigo Poruchy ciev nával horúčavy hypertenzia venózna trombóza tromboflebitída hypotenzia varikózna žila Poruchy gastrointestinálneho traktu bolesť brucha nevoľnosť abdominálna distenzia vracanie hnačka gastroezofageálna refluxná choroba kolitída porucha gastrointestinálnej motility zápcha dyspepsia flatulencia sucho v ústach opuch pier Poruchy kože a podkožného tkaniva akné alopécia hyperhidróza(5) poruchy kože(6) dermatitída(7) porucha pigmentácie(8) hirzutizmus seborea pruritus

T abuľka č. 3: Zoznam nežiaducich reakcií

T r i e d a orgánových systémov	Č asté	Me n e j časté	Z r i e dk avé
			opuch tváre žihľavka zmena sfarbenia kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta	svalové kŕče nepríjemné pocity v končatinách opuch kĺbu bolesť v končatinách
Poruchy obličiek a močových ciest			kŕče močového mechúra nezvyčajný zápach moču
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období			ektopické tehotenstvo
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníka metrorágia vaginálne krvácanie dysmenorea menorágia	nezvyčajné krvácanie z vysadenia(9) opuch prsníka vulvovaginálna porucha(10) vaginálny výtok predmenštruačný syndróm zväčšenie prsníka(11) uterinný kŕč uterinné krvácanie menometrorágia dyspareúnia	ovariálna cysta poruchy laktácie poruchy endokrinného systému dysfunkčné uterinné krvácanie bolesť panvy porucha bradavky zmena sfarbenia prsníka koitálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava edém bolesť v hrudníku pocit nenormálnosti	malátnosť(12) bolesť hypertermia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	výkyvy telesnej hmotnosti	zvýšená hladina pečeňových enzýmov nezvyčajné hodnoty lipidov	zvýšený krvný tlak nezvyčajné výsledky testu funkčnosti obličiek zvýšená hladina draslíka v krvi zvýšená glykémia znížená hladina hemoglobínu znížená hladina feritínu v sére prítomnosť krvi v moči

(1) vrátane afektívnej lability, hnevu, euforickej nálady, iritability, zmien a výkyvov nálad
(2) vrátane depresívnej nálady, depresívneho príznaku, plačlivosti a depresie
(3) vrátane agitácie, anxiozity, generalizovanej anxióznej poruchy a panického záchvatu
(4) vrátane emocionálnej poruchy, emocionálnej úzkosti a plaču
(5) vrátane nočného potenia, hyperhidrózy a studeného potu
(6) vrátane suchej kože, vyrážky a opuchu kože
(7) vrátane dermatitídy a ekzému
(8) vrátane chloazmy a hyperpigmentácie kože
(9)vrátane  nezvyčajného  krvácania  z  vysadenia,  amenorey,  poruchy  menštruácie,  nepravidelnej
menštruácie, oligomenorey a polymenorey

(10) vrátane vaginálneho zápachu, vulvovaginálnych nepríjemných pocitov, vulvovaginálnej suchosti, vulvovaginálnej bolesti, vulvovaginálneho pruritu a pocitu vulvovaginálneho pálenia
(11) vrátane zväčšenia prsníka a fibrocystického ochorenia prsníka
(12) vrátane malátnosti a zníženej výkonnosti

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko výskytu arteriálnych a venóznych
trombotických a tromboembolických príhod vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody,
prechodných ischemických záchvatov, venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

U žien používajúcich CHC boli hlásené nasledovné závažné nežiaduce účinky, ktoré sa podrobnejšie uvádzajú v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní:
- Venózne tromboembolické poruchy,
- Arteriálne tromboembolické poruchy,
- Hypertenzia,
- Nádory pečene;
- Výskyt alebo zhoršenie ochorení, pri ktorých nie je jednoznačný súvis s CHC: Crohnova
choroba, ulcerózna kolitída, epilepsia, myóm maternice, porfýria, systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;
- Chloazma;
- Prerušenie používania CHC môže byť nevyhnutné pri akútnych alebo chronických poruchách funkcie pečene, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia do normálu.
- U žien s dedičným angioedémom môžu exogénne estrogény vyvolať alebo zhoršiť príznaky
angioedému.

Frekvencia diagnostikovania karcinómu prsníka je u používateliek CHC veľmi mierne zvýšená. Vzhľadom na to, že karcinóm prsníka je u žien mladších ako 40 rokov zriedkavý, nadmerný počet je malý v porovnaní s celkovým rizikom výskytu karcinómu prsníka. Kauzalita s používaním CHC nie je známa. Ďalšie informácie, pozri časti 4.3 a 4.4.

Interakcie
Z interakcií iných liekov (induktory enzýmov) s perorálnou antikoncepciou môže vyplývať medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz neboli zaznamenané žiadne skúsenosti s predávkovaním Drovelisom. Na základe všeobecnej skúsenosti s kombinovanou perorálnou antikoncepciou, príznaky, ktoré sa môžu vyskytnúť v prípade predávkovania ružovými aktívnymi tabletami, sú nevoľnosť, vracanie a krvácanie z vysadenia. Krvácanie z vysadenia sa môže vyskytnúť aj u dievčat pred ich prvou menštruáciou, ak náhodne užijú tento liek. Nie sú žiadne protilátky a ďalšia liečba má byť symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, progestagény a estrogény, fixné kombinácie, ATC kód: G03AA18

Mechanizmus účinku

Drovelis obsahuje estrogénový estetrol a gestagénový drospirenón. Estetrol je estrogén, ktorý sa tvorí
iba počas gravidity v ľudskej fetálnej pečeni.

Estetrol preukazuje antigonadotropnú aktivitu charakterizovanú znížením hladín folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) aj luteinizačného hormónu (LH) v závislosti od dávky.

Gestagénový drospirenón má progestagénne, antigonadotropné, antiandrogénne a mierne antimineralokortikoidné vlastnosti a nemá žiadnu estrogénnu, glukokortikoidnú ani antiglukokortikoidnú aktivitu. Tieto vlastnosti sú farmakologicky podobné prirodzenému hormónu progesterónu.

Antikoncepčný účinok Drovelisu je založený na interakcii rôznych faktorov, z ktorých najdôležitejším je inhibícia ovulácie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V rámci sveta sa vykonali dve klinické štúdie, jedna hlavná štúdia v EÚ/Rusku a podporná štúdia v
USA u žien vo veku od 16 do 50 rokov počas 13 cyklov/1 rok.

Nasledovné Pearlove indexy u žien vo veku 18 – 35 rokov boli zistené v hlavnej štúdii v EÚ/Rusku na základe celkového počtu 14 759 cyklov s vylúčením cyklov s podpornou antikoncepciou a cyklov bez vedenia pohlavného života:
Zlyhanie metódy: 0,26 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 0,77);
Zlyhanie metódy a používateľky: 0,44 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 1,03).

V štúdii v USA sa zistili vyššie Pearlove indexy, než sa uvádzajú v štúdii v EÚ/Rusku. Je známe, že Pearlove indexy v štúdiách vykonaných v USA sú vyššie, než sa uvádzajú v štúdii v EÚ, ale príčina tejto nezrovnalosti nie je známa.

V randomizovanej nezaslepenej štúdii sa u 97 % žien v skupine užívajúcej Drovelis preukázal návrat k ovulácii do konca cyklu po liečbe.

Histológia endometria bola skúmaná v podskupine žien (n = 108) v jednej klinickej štúdii po maximálne 13 cykloch liečby. Nevyskytli sa žiadne nezvyčajné výsledky.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Drovelisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri perorálnej antikoncepcii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estetrol

Absorpcia
Estetrol sa po požití rýchlo absorbuje. Po užití Drovelisu sa dosiahnu priemerné maximálne plazmatické koncentrácie 17,9 ng/ml o 0,5 – 2 hodiny po jednorazovom užití.
Celková expozícia estetrolu je podobná bez ohľadu na príjem jedla. Cmax estetrolu sa znižuje približne
o 50 % po príjme jedla.

Distribúcia

Estetrol sa neviaže na SHBG. Estetrol vykazoval miernu väzbu na ľudské plazmatické proteíny (45,5 % až 50,4 %) a ľudský sérový albumín (58,6 %), a nízku väzbu na ľudský alfa-glykoproteín (11,2 %). Estetrol sa rovnomerne distribuuje medzi červené krvinky a plazmu.

Štúdie in vitro naznačili, že estetrol je substrátom P-gp a BCRP transportérov. Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, však pravdepodobne nevedie ku klinicky relevantným liekovým interakciám s estetrolom.

Biotransformácia
Po perorálnom podaní estetrol prechádza rozsiahlym metabolizmom v 2. fáze za vzniku konjugátov
glukuronidu a sulfátu. Dva hlavné metabolity estetrol-3-glukuronid a estetrol-16-glukuronid majú zanedbateľnú estrogénovú aktivitu. UGT2B7 je dominantná izoforma UGT, ktorá sa podieľa na biotransformácii estetrolu na priamy glukuronid. Estetrol prechádza sulfatáciou, najmä špecifickou estrogén sulfotransferázou (SULT1E1).

Eliminácia
Bol pozorovaný terminálny polčas eliminácie (t1/2) estetrolu približne 24 hodín v ustálenom stave.
Po podaní jednorazového perorálneho roztoku 15 mg [14C]-estetrolu sa zistilo približne 69 % celkovej zachovanej rádioaktivity v moči a 21,9 % v stolici.

Linearita/nelinearita
Keď sa Drovelis podáva v 1- až 5-násobnej dávke, hladiny estetrolu v plazme nevykazujú žiadnu relevantnú odchýlku od úmernosti dávke po jednom podaní, ako aj v rovnovážnych stavoch.

Rovnovážnestavy
Rovnovážny stav sa dosiahne po 5 dňoch. Cmax estetrolu je približne 17,9 ng/ml a dosiahne sa o 0,5 –
2 hodiny po užití dávky. Priemerné sérové koncentrácie sú 2,46 ng/ml. Akumulácia je veľmi
obmedzená, pričom denná plocha pod krivkou (AUC) v rovnovážnom stave je o 60 % väčšia ako po jednej dávke.

Drospirenón

Absorpcia
Drospirenón sa rýchlo a takmer úplne absorbuje. Po užití Drovelisu sa Cmax približne 48,7 ng/ml dosiahne približne o 1 – 3 hodiny po viacerých požitiach. Biologická dostupnosť je medzi 76 a 85 %. Celková expozícia drospirenónu je podobná bez ohľadu na príjem jedla pred užitím alebo po užití Drovelisu.

Distribúcia
Drospirenón sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na SHBG ani na CBG. Iba 3 – 5 % z celkových
sérových koncentrácií liečiv sú prítomné vo forme voľného steroidu. Stredná hodnota zreteľného
distribučného objemu drospirenónu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformácia
Drospirenón sa po perorálnom podaní výrazne metabolizuje. Hlavnými metabolitmi v plazme sú kyselinová forma drospirenónu tvorená otvorením laktónového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenón-3- sulfát tvorený redukciou a následnou sulfatáciou. Drospirenón podlieha aj oxidačnému metabolizmu, ktorý katalyzuje CYP3A4.

Eliminácia
Po perorálnom užití Drovelisu sa sérové hladiny drospirenónu znižujú, pričom terminálny polčas eliminácie sa pozoruje približne 34 hodín. Rýchlosť metabolického klírensu drospirenónu v sére je
1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenón sa vylučuje len v stopových množstvách v nezmenenej forme. Metabolity drospirenónu sa vylučujú stolicou a močom v pomere vylučovania približne 1,2 k 1,4. T1/2 vylučovania metabolitu močom a stolicou je približne 40 hodín.

Linearita/nelinearita

Hladiny drospirenónu v plazme nevykazujú žiadnu relevantnú odchýlku od úmernosti dávke v rámci
3 – 15 mg dávok po jednom podaní, ako aj v rovnovážnych stavoch.

Rovnovážnestavy
Rovnovážny stav sa dosiahne po 10 dňoch. Cmax drospirenónu približne 48,7 ng/ml sa dosiahne po približne 1 – 3 hodinách od užitia dávky. Stredná hodnota koncentrácie v rovnovážnom stave za 24- hodinové obdobie užívania dávok je približne 22 ng/ml. Akumulácia je veľmi obmedzená, pričom denná AUC v rovnovážnom stave je o 80 % väčšia ako po jednej dávke.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu ochorenia obličiek na farmakokinetiku
estetrolu. V štúdii vykonávanej s 3 mg drospirenónom v monoterapii podávaným perorálne po dobu
14 dní boli sérové hladiny drospirenónu v rovnovážnom stave u žien s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CLcr) = 50 – 80 ml/min) porovnateľné s hladinami u žien s normálnou funkciou obličiek. Hladiny drospirenónu v sére boli v priemere o 37 % vyššie u žien so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr = 30 – 50 ml/min) v porovnaní so ženami s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu ochorenia pečene na farmakokinetiku estetrolu. V štúdii s jednou dávkou bol perorálny klírens drospirenónu (CL/F) znížený približne o 50 % u dobrovoľníčok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so ženami s normálnou funkciou pečene.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika estetrolu a drospirenónu u postmenarcheálnych adolescentiek (mladších ako
16 rokov) po užití Drovelisu nebola skúmaná.

Ďalšie osobitné skupiny populácie

Etnické skupiny
Po užití jednej dávky Drovelisu neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike estetrolu alebo drospirenónu pri porovnaní u japonských a kaukazských žien.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní preukázali v prípade estetrolu, drospirenónu alebo kombinácie očakávané estrogénové a gestagénové účinky.

Pri expozíciách vyšších ako u užívateliek Drovelisu (~27-násobok estetrolu a ~3,5-násobok drospirenónu) sa po opakovanom podaní kombinácie pozorovali u opíc komorové histologické zmeny bez klinických účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov vykonané v prípade estetrolu preukázali embryotoxické a fetotoxické účinky u zvierat pri klinicky relevantných expozíciách. Účinky pravdepodobne závisia od uterotonických účinkov v neskorom tehotenstve.

Neboli vykonané štúdie zamerané na genotoxicitu a karcinogenitu v prípade kombinácie. Estetrol a drospirenón sa nepovažujú za genotoxické. Je však známe, že pohlavné steroidy môžu v dôsledku svojho hormonálneho pôsobenia podporovať rast určitých tkanív a nádorov závislých od hormónov.

Štúdie o hodnotení environmentálneho rizika s drospirenónom preukázali, že drospirenón má potenciál predstavovať riziko pre vodné organizmy (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

R užové aktívne filmom obalené tablety

Jadro tablety
monohydrát laktózy
sodná soľ karboxymetylškrobu
kukuričný škrob povidón K30
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety hypromelóza (E464) hydroxypropylcelulóza (E463) mastenec (E553b) hydrogenovaný bavlníkový olej oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

Biele filmom obalené tablety placeba

Jadro tablety
monohydrát laktózy kukuričný škrob
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety hypromelóza (E464) hydroxypropylcelulóza (E463) mastenec (E553b) hydrogenovaný bavlníkový olej oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/hliníkový blister obsahujúci 28 filmom obalených tabliet (24 ružových aktívnych tabliet a 4 biele tablety placeba) v škatuli s etui vakom na uchovávanie a s 1, 3, 6 alebo
13 samolepiacimi nálepkami s dňami v týždni.

Veľkosti balenia: 28 (1 × 28), 84 (3 × 28), 168 (6 × 28) a 364 (13 × 28) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Lieky obsahujúce drospirenón môžu predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1547/001
EU/1/21/1547/002
EU/1/21/1547/003
EU/1/21/1547/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.