DOVPRELA 200 MG TABLETA tbl 14x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

SPC
/>
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu v populácii s poruchou funkcie pečene nebola stanovená (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu v populácii s poruchou funkcie obličiek nebola stanovená. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu u detí a dospievajúcich nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.
Pretomanid sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehĺtať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné nitroimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu nebola stanovená pre jeho používanie v kombinácii s inými
liekmi ako bedachilín a linezolid ako súčasť odporúčaného dávkovacieho režimu, a tým sa pretomanid
nemá používať ako súčasť akéhokoľvek iného režimu.

Hepatotoxicita

Pri používaní režimu pozostávajúceho z pretomanidu, bedachilínu a linezolidu sa môže vyskytnúť
hepatotoxicita. Majú sa sledovať laboratórne testy súvisiace s pečeňou. Počas režimu sa treba vyhýbať
alkoholu a hepatotoxickým liekom (vrátane rastlinných doplnkov), ktoré sa odlišujú od tých, ktoré sú uvedené vo vyhlásení s indikáciami (pozri časť 4.1), hlavne u pacientov s poruchou funkcie pečene. Počas liečby treba liečiť príznaky a prejavy (ako únava, anorexia, nevoľnosť, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene a hepatomegália). Výsledky laboratórnych testov (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza a bilirubín) treba sledovať na začiatku liečby a minimálne raz za týždeň počas prvého mesiaca liečby, každý druhý týždeň počas druhého mesiaca a následne počas liečby raz mesačne a podľa potreby. V prípade nového výskytu poruchy funkcie pečene alebo jej zhoršenia treba vykonať test na vírusovú hepatitídu a iné hepatotoxické lieky sa majú vysadiť. Liečbu celým režimom treba prerušiť, ak:
• Sú zvýšenia aminotransferázy sprevádzané celkovým zvýšením bilirubínu, ktoré je väčšie ako
2-násobok horného limitu normálneho rozsahu.
• Sú zvýšenia aminotransferázy vyššie ako 8-násobok horného limitu normálneho rozsahu.
• Sú zvýšenia aminotransferázy vyššie ako 5-násobok horného limitu normálneho rozsahu a pretrvávajú dlhšie ako 2 týždne.
Liečbu je možné opätovne začať pri intenzívnom sledovaní, keď sa pečeňové enzýmy a klinické
symptómy vrátia do normálu.

Úpravy/prerušenie zapríčinené nežiaducimi reakciami na linezolid


V priebehu liečby môžu byť potrebné úpravy dávkovania linezolidu alebo prerušenie dávkovania tohto
lieku s cieľom vyriešiť známe toxicity linezolidu. Nižšie uvedené odporúčania odrážajú postupy
používané v štúdii Nix-TB (časť 5.1).

Myelosupresia
U pacientov užívajúcich linezolid ako súčasť kombinovaného režimu majú byť sledované hodnoty veľkého krvného obrazu minimálne na začiatku liečby, po dvoch týždňoch a potom mesačne. Hematologické parametre sú od merania k meraniu variabilné a ich zníženia sa majú vyhodnotiť v kontexte celkového zdravotného stavu pacienta. Keď je pravdepodobné, že linezolid spôsobil daný pokles v rámci krvného obrazu, môžu sa zvážiť pokyny uvedené nižšie. V nasledujúcich situáciách zvážte prestávku v užívaní linezolidu alebo zníženie dávky.
• Anémia - ak úroveň hemoglobínu klesne pod 80 g/l alebo o viac ako 25 % úrovne zo začiatku liečby.
• Leukopénia - ak absolútny počet neutrofilov (ANC) klesne pod úroveň 0,75 × 109/l alebo výrazne pod východiskovú úroveň. Vykonajte opakovaný test na overenie predtým, ako urobíte ďalšie rozhodnutia, pretože ANC môžu mať dennú alebo inú variabilitu.
• Trombocytopénia - ak počet krvných doštičiek klesne pod úroveň 50 × 109/l alebo výrazne pod východiskovú úroveň. V ideálnom prípade pred ďalšími rozhodnutiami overte hodnoty opakovaným testom.
Pri pozorovaní zlepšenia myelosupresie zvážte obnovenie podávania linezolidu na úrovni počiatočnej dávky alebo na úrovni polovice počiatočnej dávky.

Periférna neuropatia a optická neuropatia
Periférna neuropatia súvisiaca s linezolidom je všeobecne reverzibilná alebo sa zlepší pri prerušení, znížení dávky alebo vysadení dávok linezolidu. Pri pozorovaní zlepšenia periférnej neuropatie zvážte obnovenie liečby linezolidom na úrovni polovice počiatočnej dávky. V štúdii Nix-TB (časť 5.1) sa

incidencia prerušenia/zníženia/vysadenia liečby linezolidom z dôvodu periférnej neuropatie neustále zvyšovala od uplynutia 2 mesiacov terapie až do ukončenia terapie. Sledujte zrakové príznaky u všetkých pacientov, ktorí užívajú kombinovaný režim pretomanidu, bedachilínu a linezolidu. Pokiaľ pacient pociťuje príznaky zhoršenia zraku, prerušte dávkovanie linezolidu a urýchlene získajte výsledky očného vyšetrenia, aby ste mohli posúdiť prejavy optickej neuropatie.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je známou nežiaducou reakciou linezolidu. Pacienti, u ktorých sa rozvinie rekurentná nevoľnosť alebo vracanie, majú podstúpiť neodkladné zdravotné vyšetrenie, vrátane vyšetrenia hladiny bikarbonátov a kyseliny mliečnej a treba zvážiť prerušenie užívania linezolidu. Linezolid je možné znovu začať podávať po vymiznutí prejavov a príznakov laktátovej acidózy pri nižšej dávke pri súčasnom intenzívnom sledovaní.

Predĺženie intervalu QT


Pri kombinovanom režime užívania pretomanidu, bedachilínu a linezolidu bolo hlásené predĺženie
intervalu QT. Predĺženie intervalu QT je známou nežiaducou reakciou bedachilínu. Zdá sa, že bedachilín používaný v kombinácii s pretomanidom, spôsobuje väčšie predĺženie intervalu QT, ako sa očakáva pri užívaní samotného bedachilínu. Vplyv pretomanidu však nebol úplne popísaný.
Pred začatím liečby a minimálne raz mesačne počas liečby kombinovaným režimom pretomanidu, bedachilínu a linezolidu treba urobiť EKG. Treba zistiť východiskovú sérovú hladinu draslíka, vápnika a horčíka a pokiaľ bude mimo normálneho rozsahu, upraviť ju. Pokiaľ sa zistí predĺženie intervalu QT, má sa vykonať následné monitorovanie elektrolytov.
Riziko predĺženia QT intervalu môžu zvyšovať nasledujúce stavy:
• Torsade de Pointes v anamnéze,
• syndróm vrodeného dlhého intervalu QT v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
• prebiehajúca znížená funkcia štítnej žľazy alebo znížená funkcia štítnej žľazy v anamnéze,
• prebiehajúca bradyarytmia,
• zlyhávanie srdca alebo známe štrukturálne ochorenie srdca,
• Interval QT s korekciou podľa metódy Fridericia (QTcF) >450 ms (potvrdený opakovaným elektrokardiogramom) alebo
• sérové hladiny vápnika, horčíka alebo draslíka pod dolným limitom normálneho rozsahu.

Celý režim pretomanidu, bedachilínu a linezolidu sa musí vysadiť, ak sa u pacienta rozvinie klinicky významná komorová arytmia alebo interval QTcF väčší ako 500 ms (potvrdený opakovaným EKG). Pokiaľ dôjde k výskytu synkopy, na zistenie predĺženia intervalu QT treba urobiť EKG.

Riziko predĺženia intervalu QT pre kombinovaný režim nebolo stanovené pri expozíciách vyšších ako sú terapeutické hladiny. Ak je systémová expozícia pretomanidu zvýšená, môže byť riziko vyššie (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pomocné látky

Pretomanid FGK obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať
tento liek.
Pretomanid FGK obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ú činky iných liekovnapretomanid

Induktory CP3A4
Pretomanid sa čiastočne metabolizuje CYP3A4. V dôsledku toho môže byť expozícia pretomanidu počas súbežného podávania s induktormi CYP3A4 znížená. V interakčných štúdiách viacdávkového pretomanidu s viacdávkovým rifampicínom alebo efavirenzom bola AUC0-24h pretomanidu znížená o
66 % pri rifampicíne alebo o 35 % pri efavirenze. Z dôvodu možnosti zníženia terapeutického účinku pretomanidu spôsobeného znížením systémovej expozície sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu
pretomanidu a stredne silných alebo silných induktorov CYP3A4 (napr. efavirenzu, etravirínu, rifamycínu vrátane rifampicínu, rifapentínu a rifabutínu, karbamazepínu, fenytoínu, ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)) (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii viacdávkového pretomanidu s viacdávkovým lopinavirom zosilneným
ritonavirom sa AUC0-24h pretomanidu znížila o 17 %.

Účinky pretomanidu nainélieky

Substráty OAT3
Pretomanid je in vitro inhibítorom transportéra OAT3, čo by mohlo spôsobiť zvýšené klinické koncentrácie liekov OAT3 substrátu a môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií týchto liekov.
Ak sa pretomanid podáva súbežne s liekmi substrátu OAT3 (napr. metotrexátom, benzylpenicilínom,
indometacínom, ciprofloxacínom), má sa vykonať sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s liekom substrátu OAT3 a v prípade potreby zvážiť zníženie dávky lieku OAT3 (pozri časť 4.4).

Substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19
Preukázalo sa, že pretomanid in vitro inhibuje CYP2C8 a CYP2C19 spôsobom závislým od času. Indukcia CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 pretomanidom sa neskúmala. Z tohto dôvodu je čistý účinok pretomanidu na substráty CYP2C8 a/alebo CYP2C19 neznámy. Následne sa má súbežná liečba substrátmi CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 intenzívne sledovať.

Substráty Pgp, OATP1B3, OCT2 a BCRP
Potenciál pretomanidu inhibovať Pgp, OATP1B3, OCT2 a BCRP in vivo nie je známy. Pri súbežnej liečbe pretomanidom a substrátmi transportérov s úzkym terapeutickým indexom sa odporúča opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití pretomanidu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska vývoja embrya/plodu
(pozri časť 5.3).

Pretomanid sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak sa prínos pre pacientku považuje za vyšší
ako potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa pretomanid/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pretomanidu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu pretomanidom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch pretomanidu na fertilitu u ľudí. Perorálne podávanie
pretomanidu spôsobilo výrazné zníženie fertility u samčích potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretomanid môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich pretomanid boli hlásené závraty a niektorí pacienti pociťovali zhoršenie zraku. Pri posudzovaní pacientovej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje to treba zohľadniť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek počas liečby pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom boli nevoľnosť (36 %), vracanie (28 %) a zvýšené hladiny transamináz (21 %). 81 % pacientov pociťovalo periférnu neuropatiu a 37 % anémiu, ktoré sú známymi nežiaducimi reakciami na linezolid. Nevoľnosť, vracanie a zvýšené hladiny transamináz sú možnými nežiaducimi reakciami na všetky tri lieky v režime. Ďalšie informácie o nežiaducich reakciách spôsobených bedachilínom a linezolidom si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností lieku týchto dvoch liekov.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) hlásené z nekontrolovanej štúdie fázy 3 u
109 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom sú zhrnuté v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. ADR, ktoré sa pripisujú linezolidu, sú
označené značkou ∆.

Trieda orgánových
systémov
Veľmi časté

1/10
Časté

1/100 až <1/10
Menej časté

1/1 000 až <1/100
Infekcie a nákazy


Mykotické infekcie,
orálna kandidóza, orálna mykotická infekcia
Poruchy krvi a
lymfatického systému
Anémia ∆
Leukopénia ∆,
neutropénia ∆, trombocytopénia ∆,
Lymfopénia ∆,
pancytopénia ∆
Poruchy
metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla
Hypoglykémia,
laktátová acidóza ∆
Acidóza ∆,
dehydratácia, hypokalciémia,
hypovolémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy

Nespavosť
Úzkosť, depresia
Poruchy nervového
systému
Periférna neuropatia* ∆,
bolesť hlavy
Porucha chuti, závrat

Poruchy oka

Zhoršenie zraku*,
podráždenie oka, bolesť oka, optická neuropatia*∆
Porucha šošovky,
suchosť oka, očný pruritus, opuch oka, papiloedém, presbyopia
Poruchy ucha a
labyrintu


Hluchota


T rieda orgánových systémov
V eľmi časté

1/10
Č asté

1/100 až <1/10
Menej časté

1/1 000 až <1/100
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti


Palpitácie, sínusová
tachykardia
Poruchy ciev


Hypotenzia
Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína


Kašeľ, epistaxa
Poruchy
gastrointestinálneho traktu
Nevoľnosť, vracanie,
dyspepsia, bolesť
brucha*
Gastritída*, diarea,
konstipácia, gastroezofágový
reflux, pankreatitída*
Abdominálna
distenzia, glosodýnia, hemateméza
Poruchy pečene
a žlčových ciest
Zvýšenie transamináz*
Hyperbilirubinémia
Hepatomegália,
žltačka
Poruchy kože a
podkožného tkaniva
Akné*, pruritus*,
vyrážka*
Suchosť kože, alopécia
Alergická
dermatitída, hyperpigmentácia
kože
Poruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového
tkaniva
Muskuloskeletálna
bolesť*
Svalový spazmus
Muskuloskeletálna
stuhnutosť
Poruchy
reprodukčného
systému a prsníkov


Erektilná dysfunkcia,
metrorágia
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, asténia
Malátnosť
Laboratórne a
funkčné vyšetrenia
Zvýšenie
gamaglutamyltransferázy, zvýšenie amylázy*
Predĺženie intervalu
QT na elektrokardiograme, zvýšenie krvnej alkalickej fosfatázy, zvýšenie krvnej kreatínfosfokinázy, zvýšenie krvnej urey, zvýšenie lipázy*
Prítomnosť albumínu
v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy MB v krvi, zvýšenie kyseliny močovej v krvi, zníženie renálneho klírensu kreatinínu

*Vybrané termíny sú zostručnené nasledovne: periférna neuropatia (pocit pálenia, hypoestézia,
hyporeflexia, periférna neuropatia, parestézia, periférna motorická neuropatia, periférna senzomotorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia); gastritída (gastritída, chronická
gastritída); akné (akné, akneiformná dermatitída); muskuloskeletálna bolesť (artralgia, bolesť chrbta,
kostochondritída, myalgia, bolesť v končatine); zvýšenie transamináz (zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST), poškodenie pečene
indukované liekmi, zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, zvýšené hodnoty
pečeňových testov, zvýšenie transamináz); vyrážka (vyrážka, erytematózna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka); pruritus (pruritus, generalizovaný pruritus, pruritózna vyrážka); abdominálna bolesť (bolesť brucha, bolesť podbruška, bolesť v hornej časti brucha, citlivosť brucha); porucha zraku (rozmmazané videnie, znížená ostrosť zraku, zhoršenie

zraku); zvýšenie amylázy (zvýšenie amylázy, hyperamylazémia); zvýšenie lipázy (hyperlipazémia, zníženie lipázy); optická neuropatia (optická neuropatia, optická neuritída); pankreatitída (pankreatitída, hemoragická pankreatitída).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie transamináz
V skúšaní Nix-TB, v ktorom bolo 109 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s
bedachilínom a linezolidom, 21 % pacientov pociťovalo ADR zvýšenia transamináz (veľmi časté). Okrem jedného pacienta, ktorý zomrel v dôsledku pneumónie a sepsy, všetci pacienti, ktorí mali zvýšené transaminázy, boli schopní ďalej pokračovať v liečbe alebo liečbu po prerušení obnoviť a dokončiť celý priebeh liečby.

Predĺženie intervalu QT na EKG
Predĺženie intervalu QT je známou nežiaducou reakciou bedachilínu. Zdá sa, že bedachilín používaný v kombinácii s pretomanidom, spôsobuje väčšie predĺženie intervalu QT, ako sa očakáva pri užívaní samotného bedachilínu. Vplyv pretomanidu však nebol úplne popísaný. V skúšaní Nix-TB pociťovali
6 pacienti (5,5 %, často) predĺženie intervalu QT. V celom skúšaní Nix-TB nebol hlásený žiadny
účastník, ktorý by mal QTcF prekračujúci 480 ms v dôsledku liečby. Bol hlásený jeden účastník, ktorý mal zmenu od počiatočnej úrovne QTcF prekračujúcu 60 ms.

Myelosupresia
Myelosupresia je známou nežiaducou reakciou linezolidu. V skúšaní Nix-TB 37 % pacientov (veľmi často) pociťovalo anémiu, ako najčastejšiu ADR hematopoetickej cytopénie pripisovanej linezolidu.
Väčšina cytopénií začala po 2 týždňoch liečby. Celkovo traja pacienti pociťovali cytopéniu, ktorá bola
považovaná za závažnú: neutropénia u 1 pacienta a anémia u 2 pacientov. Všetky 3 závažné nežiaduce
udalosti mali za následok buď prerušenie užívania linezolidu alebo prerušenie užívania pretomanidu,
bedachilínu a linezolidu a všetky vymizli.

Periférna neuropatia
Periférna neuropatia je známou ADR linezolidu. V skúšaní Nix-TB 81 % pacientov (veľmi často)
pociťovalo periférnu neuropatiu. Väčšina týchto nežiaducich reakcií sa vyskytla po 8 týždňoch liečby a mala za následok prerušenie dávky, zníženie dávky alebo vysadenie linezolidu. Žiadna nežiaduca reakcia súvisiaca s periférnou neuropatiou neviedla k vysadeniu celého skúmaného režimu.

Optická neuropatia
Optická neuropatia je známou nežiaducou reakciou linezolidu. V skúšaní Nix-TB sa u dvoch pacientov (2 %, často) rozvinula optická neuropatia, u oboch po uplynutí 16 týždňov liečby. U oboch bola závažná, potvrdená vyšetrením retiny ako optická neuropatia/neuritída a mala za následok vysadenie linezolidu, u oboch tieto nežiaduce reakcie vymizli.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne skúsenosti s akútnym predávkovaním pretomanidom. V prípade úmyselného alebo náhodného predávkovania treba vykonať všeobecné opatrenia na podporu základných vitálnych funkcií, vrátane monitorovania vitálnych prejavov a EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antituberkulotiká a antileprotiká, antituberkulotiká, ATC kód:  zatiaľ
nepridelený.

Mechanizmus účinku

Predpokladá sa, že mechanizmus účinku pretomanidu zahŕňa inhibíciu syntézy lipidov bunkovej steny
za aeróbnych podmienok a tvorbu reaktívnych dusíkových radikálov za anaeróbnych podmienok. Na aktivitu za aeróbnych aj anaeróbnych podmienok (pozri tiež mechanizmus rezistencie nižšie) sa
vyžaduje redukčná aktivácia pretomanidu nitroreduktázou závislou od mykobakteriálneho
deazaflavínu (F420).

Rezistencia

Aktivácia pretomanidu, ktorá sa uskutočňuje vnútri bakteriálnej bunky, je závislá od enzýmov
kódovaných 5 génmi: kofaktorom F420-závislej nitroreduktázy označenej Ddn; glukóza-6- fosfátdehydrogenázou označenou Fgd1 a enzýmami biosyntetickej cesty F420 (FbiA, FbiB a FbiC). Mutácie v 5 génoch kódujúcich tieto enzýmy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) boli in vitro spojené s vysokoúrovňovou rezistenciou na pretomanid.
Nie všetky izoláty so zvýšenými minimálnymi inhibičnými koncentráciami (MIC) majú v týchto génoch mutácie, naznačujúc prítomnosť aspoň jedného iného mechanizmu rezistencie.
Pretomanid nevykazuje skríženú rezistenciu so žiadnymi aktuálne používanými antituberkulotikami,
okrem delamanidu, kde bola in-vitro preukázaná skrížená rezistencia. Pravdepodobne to je z toho dôvodu, že pretomanid a delamanid sú aktivované rovnakou cestou, pozri vyššie. V skúšaniach sponzorovaných organizáciou TB Alliance bol doteraz pozorovaný iba jeden prípad nadobudnutia rezistencie na pretomanid.

Hraničný bod testovaniacitlivosti

Na základe dostupných obmedzených informácií je kritická koncentrácia pre pretomanid provizórne
určená na úrovni 1 μg/ml pre testovanie použitím systému MGIT. Viac ako 99 % skúmaných klinických izolátov ukázalo hodnoty MIC na úrovni 1 μg/ml alebo pod touto úrovňou. Naopak, všetky izoláty Mycobacterium tuberculosis so známymi mechanizmami rezistencie na pretomanid mali hodnoty MIC nad touto koncentráciou.

Klinická účinnosť abezpečnosť'

Pretomanid bol hodnotený v multicentrickej, otvorenej štúdii vykonávanej u účastníkov s XDR, liečbu
netolerujúcou MDR alebo na liečbu nereagujúcou MDR pľúcnou tuberkulózou. Účastníci dostali
indikovaný režim pretomanidu-bedachilínu-linezolidu na 6 mesiacov (s možnosťou predĺženia na
9 mesiacov) s kontrolami počas nasledujúcich 24 mesiacov; počiatočná dávka linezolidu bola buď
600 mg dvakrát denne alebo 1200 mg raz denne. Celkovo bolo v priebehu štúdie liečených 109
pacientov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo zlyhanie liečby, definované ako incidencia bakteriologického zlyhania, bakteriologického relapsu (konverzia kultúry na pozitívny stav po dokončení terapie s rovnakým kmeňom Mycobacterium tuberculosis, po konverzii na negatívny stav počas liečby) alebo klinické zlyhanie počas následného sledovania do 6 mesiacov po skončení liečby. Účastníci, u ktorých sa liečba považovala za zlyhanú, boli kategorizovaní ako účastníci s nepriaznivým výsledkom.
Priemerný vek pacientov bol 35,6 rokov, z ktorých bolo 48 % ženského a 52 % mužského pohlavia.
Priemerné trvanie od počiatočnej diagnózy TB bolo 24 mesiacov. 47 %/38 % pacientov malo

unilaterálne/bilaterálne kaverny a 51 % pacientov bolo HIV-pozitívnych (s priemerným počtom CD4
buniek 396 buniek/µl).
Výsledky analýzy primárnej účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.


Celkovo
XDR
TI/NR MDR
N
109
71 (65%)
38 (35%)
Neposúditeľných

Celkovo posúditeľných
2

107
1

70
1

37
Priaznivých

Nepriaznivých
98 (92%)

9 (8%)
63 (90%)

7 (10%)
35 (95%)

2 (5%)
XDR: nadmerne liekovo rezistentný
TI/MDR: liečbu netolerujúci alebo na liečbu nereagujúci multiliekovo rezistentný

Výsledky boli podobné u oboch HIV negatívnych aj HIV pozitívnych účastníkov. Počas liečby bolo z
9 nepriaznivých výsledkov 6 úmrtí. U dvoch ďalších účastníkov došlo k relapsu v období následného sledovania po skončení liečby, jeden z týchto účastníkov neskôr zomrel.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pretomanidom v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe multiliekovo rezistentnej
tuberkulózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pretomanidu sú podobné u dospelých zdravých účastníkov a u dospelých
tuberkulózou infikovaných pacientov.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť pretomanidu nebola stanovená. V dvoch štúdiách rovnováhy sa
zistila absolútna biologická dostupnosť vyššia ako 53 % a 64 %.

Priemerné hodnoty tmax sú v rozsahu od 4 do 5 hodín.
Podanie 200 mg pretomanidu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov zvýšilo
priemernú hodnotu Cmax o 76% a priemernú hodnotu AUC0-inf o 88 % v porovnaní s podaním nalačno.

Distribúcia

Väzba pretomanidu na proteíny ľudskej plazmy je 86,4 %, takže neviazaná frakcia (fu) je 13,6 %.
Väzba ľudského sérového albumínu bola podobná (82,7 %) čo znamená, že väzba na albumín je zodpovedná za väzbu pretomanidu na proteíny ľudskej plazmy.
Priemerný zdanlivý distribučný objem (Vd/F) po podaní jednej dávky 200 mg v sýtom stave bol 97 l,
keď priemerná hmotnosť bola 72 kg.

B i otransformácia

Metabolický profil pretomanidu nebol doposiaľ úplne objasnený. Pretomanid sa rozsiahle
metabolizuje viac ako 19 metabolitmi identifikovanými prostredníctvom viacerých metabolických ciest. V štúdii rovnováhy mal pretomanid polčas premeny 16 hodín, zatiaľ čo celková rádioaktivita bola 18 dní, čo naznačuje prítomnosť čiastočne neidentifikovaných metabolitov s dlhým polčasom.

In vitro bol pretomanid primerane metabolizovaný CPY3A4. Úloha CYP3A4 bola ďalej podporená klinickou štúdiou interakcie liečiv s induktormi CYP3A4. Redukcia dusíkatých skupín vnútri Mycobacterium tuberculosis a potenciálne v gastrointestinálnej mikroflóre sa tiež zapája do metabolizmu pretomanidu.
Pretomanid nie je substrátom cytochrómu P450 (CYP) 2C9, 2C19 alebo 2D6 in vitro. Eliminácia

Opätovné obnovenie celkovej rádioaktivity po jednej dávke 14C-pretomanidu bolo približne 90 %,
pričom približne 53-65 % bolo vylúčené močom a 26-38 % stolicou.

Pretomanid v klinicky relevantných koncentráciách nie je substrátom ani inhibítorom transportérov, exportnej pumpy soli žlčových kyselín (BSEP), proteínu extrúzie viacerých liekov a toxínov (MATE)1, MATE2-K, transportéra organických aniónov (OAT)1, OAT1B1 a transportéra organických katiónov (OCT)1. Pretomanid nie je substrátom OAT3, proteínu zodpovedného za rezistenciu pri karcinóme prsníka (BCRP), P-glykoproteínu (P gp), OCT2 a  polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B3. Potenciál pretomanidu inhibovať P gp, OATP1B3, OCT2 a BCRP nebol skúmaný v klinicky relevantných koncentráciách.
Zdanlivý klírens (CL/F) po jednej dávke bol 7,6 v stave nalačno a 3,9 l/h v sýtom stave. Polčas
eliminácie bol 17 hodín.

Nelinearita
V stave nalačno sa biologická dostupnosť znižovala so zvyšujúcimi sa dávkami (50 až 1500 mg/deň) s nasýtením absorpcie vyšším ako 1000 mg. V sýtom stave neboli pri biologickej dostupnosti naprieč dávkami 50 mg až 200 mg žiadne výrazné zmeny.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.

Pediatrická populácia
U pediatrickej populácie nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.

Staršie osoby
O používaní pretomanidu u starších osôb (≥65 rokov) existujú iba obmedzené klinické údaje (n=5).

Rasa
Vo farmakokinetike pretomanidu neexistovali medzi účastníkmi černošskej a belošskej rasy žiadne
klinicky významné rozdiely. V populácii iných rás nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov, ktorým bol podávaný pretomanid v dávke 300 mg/kg/deň po dobu 13 týždňov pri 7-
násobnej expozícii maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (MRHD) a pri 100 mg/kg/deň po dobu
26 týždňov pri 3-4-násobnej expozícii MRHD, sa rozvinuli katarakty. Katarakty neboli prítomné na

konci podávania perorálneho pretomanidu u opíc pri dávke 450 mg/kg/deň (10,5-násobnej expozícii MRHD) po dobu 4 týždňov a 300 mg/kg/deň (5,4-násobnej expozícii MRHD) po dobu 12 týždňov, ale pozorovali sa u 2 z 12 opíc počas 13-týždňového obdobia zotavovania po liečbe. V následnej štúdii na opiciach neboli katarakty pozorované po 13 týždňoch liečby pri perorálne podávanom pretomanide v dávke do 300 mg/kg/deň (5-násobnej expozícii MRHD) alebo počas 20 týždňového obdobia zotavovania po liečbe. Okrem toho v štúdiách toxicity po opakovaných dávkach neboli u opíc pozorované žiadne katarakty až do 9 mesiacov (približne 2-3 násobok expozície MRHD). Dovedna tieto štúdie naznačujú, že úroveň bez vplyvu na vznik kataraktov bola 30 mg/kg/deň pozorovaná u potkanov (26-týždňová štúdia), čo je 2-násobok expozície pri MRHD 200 mg/deň.

V štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov boli pozorované kŕče pri systémovej expozícii na úrovni
4- až 10-násobne vyššej, ako je klinická expozícia pri MHRD 200 mg/deň (Cmax = 3,1 µg/ml a
AUC0-24 = 57 h×µg/ml). V štúdiách s opakovanou dávkou u opíc boli pozorované kŕče pri expozícii na úrovni 2- až 8-násobne vyššej, ako je expozícia pri MHRD. U oboch druhov boli kŕče pozorované pri nižších expozíciách počas štúdií s dlhším trvaním (6 mesiacov u potkanov a 9 mesiacov u opíc). Mechanizmus kŕčov v predklinických štúdiách s pretomanidom nie je známy. Klinická relevancia
tohto zistenia nie je známa.

Pretomanid má potenciál ovplyvniť repolarizáciu srdca prostredníctvom blokády hERG draslíkových kanálov a/alebo iných iónových kanálov srdca, vrátane Nav1.5 a KCNQ1/minK.

U potkanov a myší bola pozorovaná testikulárna toxicita bez zvýšenia expozície oproti MRHD. U potkaních samcov bola pozorovaná znížená fertilita až úplná infertilita pri perorálnom pretomanide. U opíc, ktorým bol perorálne podávaný pretomanid po dobu 3 a 9 mesiacov, neexistovali žiadne priame účinky pretomanidu na reprodukčné orgány. U opíc bola pozorovaná znížená motilita spermií, celkový počet spermií a zvýšený pomer abnormálnych spermií. Na základe predklinických údajov sú hlodavce citlivé na pretomanidom indukované poškodenie semenníkov. Sérové hladiny samčích reprodukčných hormónov sú biomarkermi, ktoré sa menia v súvislosti s týmto poškodením. V predklinickej štúdii na primátoch neboli pozorované žiadne zmeny semenníkov ani zmeny samčích reprodukčných
hormónov, ktoré by súviseli s pretomanidom.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií embryofetálneho vývoja a peri-/postnatálneho vývoja neodhalili  žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov bol skúmaný prenos pretomanidu z matky na mláďa cez materské mlieko. Po 14 dňoch
podávania 20 mg/kg/deň bola priemerná plazmatická koncentrácia u matky 6 hodín po podaní dávky
2,84 μg/ml, čo je podobné priemernej hodnote Cmax v ustálenom stave pri dávke 200 mg pretomanidu u ľudí. Priemerná koncentrácia v mlieku bola súčasne 4,07 μg/ml a priemerná plazmatická koncentrácia u potkanieho mláďaťa bola 0,119 μg/ml. Koncentrácia pretomanidu v mlieku potkanov nemusí nevyhnutne predpovedať koncentráciu pretomanidu v ľudskom mlieku.

V obvyklých štúdiách genotoxicity s pretomanidom neboli zistené žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky. Cirkulujúci metabolit pretomanidu, M50, bol mutagénny v teste bakteriálnej reverznej mutácie. V 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach, kde sa produkuje tento metabolit, nebol odhalený žiadny karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ karboxymetylškrobu Stearát horečnatý
Oxid kremičitý, koloidný

Laurylsíran sodný
Povidón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s buničinovou výstelkou a absorpčnou vatou.
Veľkosť balenia: 26 tabliet.

Blistrové balenia s PVC/PVdC hliníkovou fóliou.
Veľkosti balenia: 14, 14 × 1 (jednotlivá dávka), 182, 182 × 1 (jednotlivá dávka) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35
80339 Mníchov, Nemecko
Tel.: +49 (0) 89 893 119-22
Fax: +49 (0) 89 893 119-20



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1437/001
EU/1/20/1437/002
EU/1/20/1437/003
EU/1/20/1437/004
EU/1/20/1437/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.