DONEPEZIL MYLAN 5 MG ORODISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl oro 60x5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ť a vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v diagnostikovaní a liečbe Alzheimerovej demencie. Diagnózu je potrebné stanoviť na základe prijatých smerníc (napr. DSM IV, ICD 10). Liečba donepezilom sa má začať len v prípade, ak je k dispozícii opatrovateľ, ktorý bude pravidelne dohliadať na užívanie lieku pacientom. V udržiavacej liečbe je možné pokračovať tak dlho, pokiaľ existuje terapeutický prínos pre pacienta. Z toho dôvodu sa má klinický prínos liečby donepezilom pravidelne prehodnocovať. V prípade, ak terapeutický účinok už nie je dlhšie zrejmý, je potrebné zvážiť prerušenie liečby. Individuálnu reakciu na donepezil nie je možné predvídať.

Po prerušení liečby dochádza k postupnému oslabeniu pozitívnych účinkov donepezilu.

Porucha funkcie obličiek a pečene:
U pacientov s poškodením funkcie obličiek je možné riadiť sa podobným dávkovacím režimom, keďže klírens donepezil hydrochloridu nie je ovplyvnený týmto stavom.

Z dôvodu možnosti zvýšenej expozície pri miernej až strednej závažnej poruche funkcie pečene (pozri časť 5.2) sa má dávka zvyšovať na základe individuálnej tolerancie. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene.

Deti:

Donepezil Mylan sa neodporúča používať u detí.

4.3 Kontraindikácie

Orodispergovateľné tablety Donepezil Mylan sú kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na donepezil hydrochlorid, deriváty piperidínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Donepezilu Mylan u pacientov s ťažkou Alzheimerovou demenciou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäte (napr. úbytok kognitívnych schopností súvisiaci s vekom) nebolo skúmané.

Anestézia:
Donepezil, ako inhibítor cholínesterázy, pravdepodobne zosilní svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém:
Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť obzvlášť dôležitá u pacientov so syndrómom „chorého sínusu“ („sick sinus syndróm“) alebo inými supraventrikulárnymi poruchami vedenia, ako je sínusoatriálna alebo atrioventrikulárna blokáda.

Zaznamenala sa synkopa a záchvaty. Pri vyšetrovaní takýchto pacientov je potrebné zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy.

Vplyv na gastrointestinálny systém:
U pacientov so zvýšeným rizikom tvorby vredov, napríklad tých, ktorí majú vredovú chorobu v anamnéze alebo tých, ktorí súbežne užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), je potrebné monitorovať symptómy. Klinické štúdie s donepezilom však v porovnaní s placebom nepreukázali žiadne zvýšenie incidencie vredovej choroby (peptického vredu) ani gastrointestinálneho krvácania.

Vplyv na urogenitálny systém:
Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moču z močového mechúra, hoci to nebolo pozorované v klinických štúdiách s donepezilom.

Vplyv na nervový systém:
Záchvaty: predpokladá sa, že cholinomimetiká majú určitý potenciál spôsobovať generalizované kŕče. Aktivita záchvatov však môže byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholinomimetiká môžu mať potenciál zosilňovať alebo indukovať extrapyramídové príznaky.

Vplyv na pľúcny systém:
Inhibítory cholínesterázy sa majú z dôvodu ich cholinomimetického pôsobenia predpisovať pacientom s astmou alebo obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze s opatrnosťou.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu Donepezilu Mylan s inými inhibítormi acetylcholínesterázy, agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Závažné poškodenie funkcie pečene:
K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene.


Mortalita v klinických štúdiách vaskulárnej demencie

Uskutočnili sa tri klinické štúdie v trvaní 6 mesiacov sledujúce jednotlivcov, ktorí spĺňali kritériá NINDS-AIREN pre pravdepodobnú alebo možnú cievnu demenciu (VaD). Kritériá NINDS-AIREN sú určené na identifikovanie pacientov, u ktorých sa demencia zdá byť spôsobená iba cievnymi príčinami, a na vylúčenie pacientov s Alzheimerovou chorobou. V prvej štúdii bola miera mortality 2/198 (1,0%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu, 5/206 (2,4%) pri 10 mg donepezil hydrochloridu a 7/199 (3,5%) pri placebe. V druhej štúdii bol výskyt mortality 4/208 (1,9%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu, 3/215 (1,4%) pri 10 mg donepezil hydrochloridu a 1/193 (0,5%) pri placebe. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu a 0/326 (0%) pri placebe. Výskyt mortality po skombinovaní údajov z troch VaD štúdií bol v skupine donepezil hydrochloridu (1,7%) číselne vyšší ako v skupine s placebom (1,1%), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov, ktorí užívali buď donepezil hydrochlorid alebo placebo, bola v dôsledku rôznych cievnych príčin, ktoré je u tejto staršej populácie so základným vaskulárnym ochorením možné očakávať. Analýza všetkých závažnych nefatálnych a fatálnych cievnych príhod nepreukázala žiaden rozdiel vo frekvencii výskytu v skupine s donepezil hydrochloridom v porovnaní s placebom.

V hromadných štúdiách Alzheimerovej choroby (n = 4146), a pri zlúčení týchto štúdií Alzheimerovej choroby s inými štúdiami demencie, vrátane štúdií vaskulárnej demencie (celkové n = 6888), miera mortality v skupinách s placebom číselne prevýšila výskyt mortality v skupinách užívajúcich donepezil hydrochlorid.

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepezil hydrochlorid a/alebo ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibujú metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezil hydrochloridu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy cytochrómu P450 3A4 a do malej miery aj 2D6 sa zúčastňujú metabolizmu donepezilu. Štúdie liekových interakcií vykonané in vitro ukazujú, že ketokonazol, inhibítor CYP 3A4, a chinidín, inhibítor CYP 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP 3A4, ako je itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP 2D6, ako fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi ketokonazol zvyšoval priemerné koncentrácie donepezilu približne o 30%. Induktory enzýmov, ako je rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibičného alebo indukčného pôsobenia nie je známy, takéto liekové kombinácie sa majú používať s opatrnosťou. Donepezil hydrochlorid má potenciál interferovať s liekmi, ktoré majú anticholinergnú aktivitu. Existuje i možnosť synergickej aktivity pri súbežnej liečbe, ktorá zahŕňa lieky ako sukcinylcholín, iné neuromuskulárne blokátory alebo cholinergných agonistov alebo beta-blokátory, ktoré majú vplyv na srdcový prevod.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali perinatálnu a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Donepezil Mylan má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia:
Donepezil Mylan sa vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa donepezil hydrochlorid vylučuje do materského mlieka u ľudí a neexistujú žiadne štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy užívajúce donepezil nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Demencia môže narušiť schopnosť viesť vozidlo alebo znížiť schopnosť obsluhovať stroje. Donepezil môže navyše spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky. Ošetrujúci lekár má pravidelne posudzovať schopnosť pacientov, ktorí užívajú donepezil, naďalej viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a insomnia.

Nežiaduce účinky zaznamenané viac ako len v ojedinelom prípade sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je zoradená podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až < 1/10); menej časté (1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).


* Pri vyšetrovaní pacientov z dôvodu synkopy alebo záchvatov je potrebné zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4).
** Zaznamenané prípady halucinácií, agitácie a agresívneho správania ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.
*** V prípadoch neobjasnenej dysfunkcie pečene je potrebné zvážiť prerušenie liečby donepezilom.


4.9 Predávkovanie

Donepezil Mylan je špecifický reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy.

Odhadovaná stredná letálna dávka donepezil hydrochloridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanov, alebo približne 225-násobok a 160- násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg denne. U zvierat boli pozorované príznaky cholinergnej stimulácie závislé od dávky a zahŕňali zníženú spontánnu pohyblivosť, polohu na bruchu, tackavú chôdzu, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie, miózu, fascikuláciu a nižšiu teplotu povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže vyústiť do cholinergnej krízy, ktorá je charakteristická ťažkou nauzeou, vracaním, slinením, potením, bradykardiou, hypotenziou, respiračným útlmom, kolapsom a kŕčmi. Môže dôjsť k zvýšeniu svalovej slabosti, čo môže mať za následok smrť, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Tak ako pri akomkoľvek predávkovaní, je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Pri predávkovaní donepezilom sa ako antidotum môžu použiť terciárne anticholinergiká, ako je atropín. Intravenózny atropíniumsulfát sa odporúča titrovať až do nástupu účinku: počiatočná dávka 1,0 až 2,0 mg podaná intravenózne s následnými dávkami na základe klinickej odpovede. Pri iných cholinomimetikách sa zaznamenali atypické reakcie krvného tlaku a srdcovej frekvencie, ak sa podávali súbežne s kvartérnymi anticholinergikami ako glykopyrolát. Nie je známe, či donepezil hydrochlorid a/alebo jeho metabolity je možné odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo filtráciou krvi).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na demenciu, anticholínesterázy
ATC kód: N06DA02

Donepezil hydrochlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepezil hydrochlorid je in vitro viac ako 1000-krát silnejším inhibítorom tohto enzýmu ako butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý sa vyskytuje najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.

Alzheimerova demencia
U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí boli zaradení do klinických štúdií, spôsobilo podanie jednorazovej dennej dávky 5 mg alebo 10 mg donepezilu ustálenú inhibíciu aktivity acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov) 63,6% pri dávke 5 mg a 77,3% pri dávke 10 mg, merané po užití dávky. Ukázalo sa, že inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil hydrochloridom koreluje so zmenami v ADAS-cog, citlivej škále, ktorá sleduje vybrané aspekty kognitívnych schopností. Potenciál donepezil hydrochloridu ovplyvniť priebeh základnej neuropatológie choroby nebol skúmaný. Preto nie je možné očakávať, že donepezil má akýkoľvek vplyv na progresiu choroby. '

Účinnosť liečby Alzheimerovej demencie donepezilom bola skúmaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, a to v 2 štúdiách s trvaním 6 mesiacov a v 2 štúdiách s trvaním 1 rok.

V 6-mesačnej klinickej štúdii bola na záver liečby donepezilom vykonaná analýza, ktorá použila kombináciu troch kritérií účinnosti: ADAS-Cog (meranie výkonu kognitívnych schopností), hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - CIBIC) (hodnotenie celkovej funkcie) a podstupnica aktivít každodenného života v rámci škály klinickej stupnice demencie (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) (hodnotenie schopností v spoločenskej oblasti, domácom prostredí, a v oblasti záľub a osobnej starostlivosti).


Pacienti, ktorí splnili nižšie uvedené kritériá, boli považovaní za osoby reagujúce na liečbu.


Odpoveď = Zlepšenie ADAS-Cog minimálne o 4 body.
Žiadne zhoršenie CIBIC.
Žiadne zhoršenie aktivít každodenného života v rámci škály klinickej stupnice demencie (ADL-CDRS).

Skupina	% odpoveď
	Celkový počiatočný súbor pacientov (Intent to Treat) n = 365	Populácia, ktorú bolo možné zaradiť do hodnotenia n = 352
Placebo	10%	10%
Donepezil 5 mg	18% *	18% *
Donepezil 10 mg	21% *	22% **

* p < 0,05
** p < 0,01

Donepezil v závislosti od dávky viedol k štatisticky signifikantnému zvýšeniu percenta pacientov, ktorí boli hodnotení ako jedinci reagujúci na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne 3 až 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou (AUC) sa zvyšujú úmerne k dávke. Terminálny polčas rozpadu je približne 70 hodín, takže podanie opakovaných jednorazových denných dávok vedie k postupnému priblíženiu sa k ustálenému (steady-state) stavu. Približný ustálený stav sa dosiahne v priebehu 3 týždňov po začatí liečby. Po dosiahnutí ustáleného stavu, plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu a príslušná farmakodynamická aktivita vykazujú počas dňa malú variabilitu.

Jedlo neovplyvnilo absorpciu donepezil hydrochloridu.

Distribúcia:
Donepezil hydrochlorid je približne na 95% viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny. Väzba aktívneho metabolitu 6-O-desmetyldonepezilu na plazmatické bielkoviny nie je známa. Distribúcia donepezil hydrochloridu do rôznych tkanív tela nebola definitívne preskúmaná. Avšak v štúdii hmotnostnej rovnováhy vykonanej na zdravých mužských dobrovoľníkoch zostalo po 240 hodinách po podaní jednorazovej 5 mg dávky ¹⁴C-značeného donepezil hydrochloridu približne 28% značenej látky nevylúčenej. Toto naznačuje, že donepezil hydrochlorid a/alebo jeho metabolity môžu pretrvávať v tele viac ako 10 dní.

Metabolizmus / Vylučovanie:
Donepezil hydrochlorid sa vylučuje nezmenený do moču a aj sa metabolizuje prostredníctvom systému cytochrómu P 450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky boli identifikované. Po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C-značeného donepezil hydrochloridu bola rádioaktivita v plazme, vyjadrená ako percento podanej dávky, prítomná predovšetkým ako nezmenený donepezil hydrochlorid (30%), 6-O-desmetyldonepezil (11% - jediný metabolit, ktorý vykazuje aktivitu podobnú donepezil hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmetyldonepezil (7%) a glukuronidový konjugát 5-O-desmetyldonepezilu (3%). Približne 57% celkovej podanej rádioaktivity sa vylúčilo močom (17% ako nezmenený donepezil), a 14,5% sa vylúčilo stolicou, čo naznačuje, že biotransformácia a vylučovanie močom sú primárnymi cestami eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy naznačujúce enterohepatálnu recirkuláciu donepezil hydrochloridu a/alebo niektorého z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a fajčenie v anamnéze nemajú žiaden klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu. Farmakokinetika donepezilu nebola formálne skúmaná u zdravých starších jedincov alebo u pacientov s Alzheimerovou alebo s cievnou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov sa približne zhodovali s tými, ktoré boli zaznamenané u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene mali zvýšené koncentrácie donepezilu v ustálenom stave: priemernú hodnotu AUC o 48% a priemernú C_max o 39% (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle testovanie na experimentálnych zvieratách preukázalo, že táto látka spôsobuje málo účinkov, odlišných od očakávaných farmakologických účinkov vyplývajúcich z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil hydrochlorid nie je mutagénny v skúškach mutácií v bunkách baktérií a cicavcov. In vitro sa pozorovali niektoré klastogénne účinky pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri koncentráciách vyšších ako 3000-násobok plazmatických koncentrácií v ustálenom stave. Na mikronukleárnom modeli myši neboli in vivo pozorované žiadne klastogénne ani iné genotoxické účinky. V dlhodobých štúdiách karcinogenicity na potkanoch alebo na myšiach nebol preukázaný žiaden onkogénny potenciál.

Donepezil hydrochlorid nemal žiaden vplyv na fertilitu potkanov a nebol teratogénny u potkanov ani u králikov, ale mal mierny vplyv na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení, ak bol podaný gravidným samiciam potkanov v dávke 50-krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Hydroxypropylcelulóza
Draselná soľ acesulfámu
Glycín
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Krospovidón (typ A)
Mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát
Žltý oxid železitý (E 172) – len pre Donepezil Mylan 10 mg orodispergovateľné tablety

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.





6.5 Druh obalu a obsah balenia

Donepezil Mylan 5 mg & 10 mg orodispergovateľné tablety:

OPA/Alu/PVC-Alu blistre s fóliou tvarovanou za studena v balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 120 a 180 orodispergovateľných tabliet *.

* Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Donepezil Mylan 5 mg orodispergovateľné tablety: 06/0246/10-S

Donepezil Mylan 10 mg orodispergovateľné tablety: 06/0247/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU