DOCETAXEL KABI 80 MG/4 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x4 ml/80 mg (liek.inj.skl.)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
tkaniva		Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4) Horúčka (v 2,3 % G3/4) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 %
pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre DOCETAXEL KABI
75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4) Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4) Anémia (v 9,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závraty

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4) Stomatitída (v 4,0 % G3/4) Hnačka (v 2,9 % G3/4) Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 0,6 % G3/4) Abdominálna bolesť Dyspepsia Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka Suchá koža Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4) Horúčka (v 0,6 % G3/4) Retencia tekutín Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hmotnosti

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,6 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického	Neutropénia (v 83,5 % G3/4)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
systému	Anémia (v 12,4 % G3/4) Trombocytopénia (v 4,0 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4)	Závraty (v 1,2 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy ciev			Porucha ciev
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4) Stomatitída (v 20,7 % G3/4) Vracanie (v 8,4 % G3/4) Hnačka (v 6,8 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4) Zápcha	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 1,2 % G3/4) Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4) Svrbivá vyrážka	Suchá koža Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4) Horúčka (v 3,6 % G3/4) Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4) Edém (v 1,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hmotnosti		Zvýšenie hmotnosti

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých
orgánov.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky vyskytli počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení podávania infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjunktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu, ktorá má za následok nadmerné slzenie.

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne trombembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie
a pulmonálnej fibrózy niekedy smrteľné. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory.
V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Hlásili sa prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest

Hlásila sa renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne v 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako je súbežná liečba nefrotoxickými liekmi
a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavo sa zaznamenal recall fenomén po liečbe žiarením.
Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.



4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie
podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, Taxány, ATC
kód: L01CD02

Spôsob účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov
a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským
nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné
množstvo p-glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS
≥ 80%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3,

4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným
1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (skupina TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2
a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (skupina FAC). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne
v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke
500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do
5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 %
pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní o skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p =
0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC
v porovnaní so skupinou FAC. (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p =
0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.
Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných
hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientov	Hazard ratio*	95 % IS	p =	Hazard ratio*	95 % IS	p =
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1 - 3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,112	0,0020 0,0008 0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez
ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať
chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie
DOCETAXEL KABI v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka
s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď DOCETAXEL KABI v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v skupine TAC), alebo na liečbu

doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2
a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu operovateľného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií
1998 St. Gallen (veľkosť tumoru > 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký
histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek < 35 rokov). Oba režimy sa podávali každé
3 týždne v 6 cykloch. DOCETAXEL KABI sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G- CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po
poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkam, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkam, ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. v skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v skupine TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46-1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymiuzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Podskupina pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49 – 0,93
Veková kategória 1 < 50 rokov ≥ 50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43 – 1,05 0,43 – 1,05
Veková kategória 2 < 35 rokov ≥ 35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11 – 0,89 0,52 – 1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,70 0,62	0,45 – 1,10 0,40 – 0,97
Veľkosť tumoru ≤ 2 cm > 2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43 – 1,10 0,45 – 1,04
Histologický stupeň 1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) 2. stupeň 3. stupeň	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24 – 2,6 0,46 – 1,3 0,39 – 0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40 – 1,00 0,47 – 1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 naznačuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez
ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritériachemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n = 539)	(n = 521)	(95 % IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapiea
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti
ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
aER/PR-negatívny alebo stupeň 3 alebo veľkosť tumoru > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01)
a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C
a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p
= 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii
a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 %
oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti
15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).
Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii
s docetaxelom (75 mg/m2) (skupina AT s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom
(600 mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine
AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v skupine
AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v skupine AC.
• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT
v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca)
a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50 - 71)	34 % (25 - 45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2 - 15,0)	5,1 (4,4 - 6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6 - 12,9)	5,7 (5,0 - 6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8 - ne)	22,12 (17,6 - 28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte
nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2Odhadovaný medián prežívania

DOCETAXEL KABI v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. v tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2
v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne).
Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián
prežívania bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol
186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti
7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2
v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC použilo menej morfinových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06)
a rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1
týždňov.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii,
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30 − 60 minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC
6 mg/ml/min) počas 30 − 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke
25 mg/m2 počas 6 − 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke
100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie (VCis).
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1-ročné prežívanie (%) 2-ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97.2 % IS: 0,937; 1,342]* Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0] Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Medián času do progresie ochorenia (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia
a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť
docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:
• Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
• Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale
• Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní
s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0 - 21,2) 0,761 (0,619 - 0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7 - 19,0) 0,912 (0,747 - 1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4 - 18,6) - - -
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5 - 51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9 - 53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4 - 37,3) -
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1 - 42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0 - 39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5 - 28,9) -
Počet pacientov	141	134	137

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	12,1 (7,2 - 18,6) 0,1112	8,2 (4,2 - 14,2) 0,5853	6,6 (3,0 - 12,1) -

†Stratifikovaný log-rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti
a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)
(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v 1.deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m2
denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1 − 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 − 12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	5,6 (4,86 - 5,91)	3,7 (3,45 - 4,47)
	1,473 (1,189 - 1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS) 2-ročný odhad (%) Hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	9,2 (8,38 - 10,58) 18,4	8,6 (7,16 - 9,46) 8,8
	1,293 (1,041 - 1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Progresia ochorenia ako najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF
v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30
(p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského
(p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým
SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1 a boli randomizovaní do jednej alebo do dvoch skupín liečby. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne
7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnej skupine dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorej nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1 000 mg/m2 denne počas 5 dní.
Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia
podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT).
Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimoch rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapii alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov), pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov)
v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN(„Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS) Upravený hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95 % IS) ***p-hodnota	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95 % IS) ***p-hodnota	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)
**Log-rank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck, PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov
s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1, randomizovaných

do jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom
v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1 000 mg/m2/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT).
Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo forme 30-
minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.
Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od
začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina
(AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní
týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 − 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientom v skupine
s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058)
v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90)
s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal
29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“
analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio: (95 % IS) *p-hodnota	70,6 (49,0 - NA)	30,1 (20,9 - 51,5)
	0,70 (0,54 - 0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio: (95 % IS) **p-hodnota	35,5 (19,3 - NA)	13,1 (10,6 - 20,2)
	0,71 (0,56 – 0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95 % IS) ***p-hodnota	71,8 (65,8 - 77,2)	64,2 (57,9 - 70,2)
	0,070

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + fluóruracil
*neupravený log-rank test
**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania

NA-neaplikovateľné



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po podaní dávky 20
− 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 μg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h. μg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Poškodenie funkcie pečene
U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom alebo stredne závažnom poškodení funkcie pečene(ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín
V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu
a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín
Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina
Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu
pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil
Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón
U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón
Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Bezvodý etanol
Bezvodá kyselina citrónová (na úpravu pH).



6.2 Inkompatibility



Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.



6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky
Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom

Z mikrobiologického hľadiska rekonštitúcia/riedenie musí prebiehať v kontrolovaných a aseptických podmienkach a liek sa má použiť okamžite.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom podľa odporúčania je infúzny roztok docetaxelu pri uchovávaní do 25 °C stabilný 6 hodín. Má sa spotrebovať počas 6 hodín (vrátane jednej hodiny podávania intravenóznej infúzie).

Infúzny roztok docetaxelu je supersaturovaný a preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa vyskytnú kryštály, roztok sa nesmie použiť a má sa znehodnotiť.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčná liekovka obsahujúca 1 ml koncentrátu je z číreho bezfarebného skla typu I, uzavretá gumovou fluortec zátkou a zeleným vyklápacím viečkom s hliníkovou obrubou.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

DOCETAXEL KABI je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná zvýšená opatrnosť pri zaobchádzaní a príprave. Odporúča sa používať ochranné rukavice.

Ak sa DOCETAXEL KABI infúzny koncentrát dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa DOCETAXEL KABI infúzny koncentrát dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava na intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku
NEPOUŽÍVAJTE iné lieky s liečivom docetaxel pozostávajúce z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku).

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml infúzny koncentrát je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku, nevyžaduje riedenie s rozpúšťadlom.

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uchovávané v chladničke, pred použitím nechajte požadované množstvo liekoviek DOCETAXEL KABI infúzneho koncentrátu postáť 5 minút pri teplote do 25 °C. Na dosiahnutie požadovanej dávky infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI pre pacienta môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka. Asepticky odoberte potrebné množstvo infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI použitím kalibrovanej injekčnej striekačky.

Koncentrácia docetaxelu v DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml infúznom koncentráte je 20 mg/ml.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI sa musí vstreknúť (jedno vstreknutie) injekčnou striekačkou do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej 5% roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Manuálne premiešajte infúzny vak alebo fľašu kývavým pohybom.

Pripravený roztok v infúznom vaku, uchovávaný pri teplote do 25 °C, sa má spotrebovať do 6 hodín vrátane jednej hodiny podávania intravenóznej infúzie.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa má infúzny koncentrát DOCETAXEL KABI pred použitím vizuálne skontrolovať a roztoky obsahujúce zrazeniny sa majú znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg bezvodého docetaxelu. Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).
Koncentrát je číry, bezfarebný až svetložltý roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka
DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok:
• s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami,
• s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami.

U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok
s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

DOCETAXEL KABI je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým
nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov
s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov
s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na indukčnú liečbu
pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku
premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky počas liečby). Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva
75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci
deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou

1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka
Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej infúzie (obidva lieky len v 1. deň), potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní, ktorá začína na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a dostatočnej hydratácii pre podávanie
cisplatiny. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri tiež
Úprava dávky počas liečby).

Karcinóm hlavy a krku
Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky
podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5- fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)
Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neresekovateľným, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky počas liečby

Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ≥ 1 500 buniek/mm3.
Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke
60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
Má sa zvážiť primárna profylaxia G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa
vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na
60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo
u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom
• Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.
• U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.
• U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.
• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej
infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak
sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa
nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na
> 1 500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických
vlastností.

V pivotných štúdiách SCCHN sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice
referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fostafázy na viac ako 2,5- násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN
a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením
funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť DOCETAXEL KABI pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.
Podávanie DOCETAXEL KABI u detí a dospievajúcich sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku,
nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku. V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov
a starších sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).



4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm3.
Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní začínajúc 1. deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 počas siedmich alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G- CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú
hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu
s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku
a ascitu sa majú pozorne sledovať. Pacienti s poškodením funkcie pečene
Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy vyššími ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov
akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môžu byť fatálne, ďalej
febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty PT sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN
v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú
k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca,
najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť
stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Ostatné

Muži a ženy vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži
minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka
Komplikovaná neutropénia
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca (Congestive heart failure, CHF)
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku
> 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo
209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej
horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75
alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo
74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 1,58 g (2 ml)/injekčná
liekovka, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína/injekčná liekovka. Toto je škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.
Má sa to zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť pacientovu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.



4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indikujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín
a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liekmi vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liekmi in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom
a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Hlásili sa klinické prípady súvisiace so zvýšením toxicity docetaxelu v kombinácii s ritonavirom. Mechanizmus tejto interakcie súvisí s inhibíciou CYP3A4, hlavného izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme docetaxelu, ritonavirom. Na základe extrapolácie z farmakokinetickej štúdie
s ketokonazolom u 7 pacientov, treba zvážiť 50 % zníženie dávky docetaxelu u pacientov, ktorí
si vyžadujú súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, ritonavir a niektoré makrolidy (klaritromycín, telitromycín).



4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal
embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov tiež zníženie plodnosti. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, o tom majú informovať ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na
potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Fertilita

Počas liečby sa má používať účinná antikoncepcia.
V predklinických štúdiách má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a až do
6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:
• 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2
docetaxelu v monoterapii.
• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.
• 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxelom v kombinácii s cisplatinou.
• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
• 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii
s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3
= G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4) a termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva
v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou
s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky (≥ 5%) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých
zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu). S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli v priebehu niekoľkých minút po začatí podávania
infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými príznakmi boli: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až
stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické udalosti sa prejavujú najmä slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné.
Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré

zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť
a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania
alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.
Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu
a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4) Anémia (v 8,9 % G3/4) Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4) Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia Hypertenzia Hemorágia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4) Hnačka (v 4 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %) Abdominálna bolesť	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
	Nauzea (v 4 % G3/4) Vracanie (v 3 % G3/4)	(závažná v 1 %) Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4) Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %) Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 4 %) Vzostup AST G3/4 (< 3 %) Vzostup ALT G3/4 (< 2 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu
3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m2)
v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4) Anémia (v 10,8 % G3/4) Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4) Stomatitída (v 1,7 % G3/4) Vracanie (v 0,8 % G3/4) Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 0,8 % G3/4)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %) Retencia tekutín (závažná v 0,8 %) Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 7,8 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % G4) Anémia (v 9,4 %

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
	G3/4) Febrilná neutropénia Trombocytopénia (v 0,8 % G4)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4) Stomatitída (v 7,8 % G3/4) Hnačka (v 6,2 % G3/4) Vracanie (v 5 % G3/4) Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %) Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %) Retencia tekutín (závažná v 1,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (< 2,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 2,5 %)	Vzostup AST G3/4 (< 1 %) Vzostup ALT G3/4 (< 1 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 %

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
	G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4) Anémia (v 6,9 % G3/4) Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4) Vracanie (v 7,6 % G3/4) Hnačka (v 6,4 % G3/4) Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,7 %) Kožné reakcie (v 0,2 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %) Retencia tekutín (závažná v 0,7 %) Horúčka (v 1,2 % G3/4)	Reakcia v mieste podania infúzie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %) Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia Bolesť hlavy Dysgeúzia Hypestézia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa Faryngolaryngeálna bolesť Nazofaryngitída Dyspnoe Kašeľ Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka Zvracanie Zápcha Stomatitída Dyspepsia Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Erytém Vyrážka Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia Artralgia Bolesť v končatinách Bolesť kosti Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Periférny edém Horúčka Únava Zápal slizníc Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť na hrudníku Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérií). Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4.
stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab
plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 %
pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom.
V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v < 1 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4) Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (< 1 % G3/4) Parestézia (< 1 % G3/4)	Závraty Bolesť hlavy (< 1 % G3/4) Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4) Kašeľ (< 1 % G3/4) Epistaxa (< 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4) Hnačka (v 14 % G3/4) Nauzea (v 6 % G3/4) Vracanie (v 4 % G3/4) Zápcha (v 1 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4) Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4) Alopécia (v 6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída Vyrážka s erytémom (< 1 % G3/4) Zmena farby nechtov Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách (< 1 % G3/4)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
		Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4) Horúčka (v 1 % G3/4) Únava/slabosť (v 5 % G3/4) Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4) Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4) Dyspnoe (v 0,6 % G3/4) Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4) Hnačka (v 1,2 % G3/4) Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4) Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4) Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pri adjuvantnej liečbe DOCETAXEL KABI 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 2,4 % G3/4) Neutropenická infekcia (v 2,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 3 % G3/4) Neutropénia (v 59,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 1,6 % G3/4) Febrilná neutropénia (G3/4: Nevzťahuje sa)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1,5 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysegúzia (v 0,6 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v < 0,1 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Synkopa (v 0 % G3/4) Neurotoxicita (v 0 % G3/4) Somnolencia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka	Konjunktivitída (v < 0,1 % G3/4)	Zvýšená lakrimácia (v < 0,1% G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy ciev	Návaly tepla (v 0,5 % G3/4)	Hypotenzia (v 0 % G3/4) Flebitída (v 0 % G3/4)	Lymfedém (v 0 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,5 % G3/4) Stomatitída (v 6,0 % G3/4) Vracanie (v 4,2 % G3/4) Zápcha (v 0,5 % G3/4)	Abdominálna bolesť (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v < 0,1 % G3/4) Poruchy kože (v 0,6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kostrovej	Myalgia (v 0,5 % G3/4)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: Nevzťahuje sa)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 10 % G3/4) Horúčka (G3/4: Nevzťahuje sa) Periférny edém (v 0,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (v 0 % G3/4) Pokles hmotnosti (v 0,2 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému
V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov
s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v skupine TAC a u 17 pacientov (2,3%) v skupine FAC
zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po viac ako 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov s výnimkou jedného v každej skupine diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v skupine TAC a 4 pacienti v skupine FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V štúdii TAX316 sa u 687 pacientov v skupine TAC a u 645 pacientov v skupine FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.
Na konci sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (4,2 %) v skupine
TAC a u 16 pacientov (2,4 %) v supine FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey počas sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov
s periférnym edémom v skupine TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v skupine
FAC.
V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia/Myelodysplastický syndróm
Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov
v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo
744 pacientov v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC.

Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v štúdii GEICAM 9805. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluorouracil, doxorubicín a cyklofosfamid.
v oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie
Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v skupine TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF(GEICAM 9805)

	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 111) n (%)	S primárnou profylaxiou G- CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre DOCETAXEL KABI
75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 20,9 % G3/4) Neutropénia (v 83,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4)	Závraty (v 2,3 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4) Nauzea (v 16 % G3/4) Stomatitída (v 23,7 % G3/4) Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,0 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
tkaniva		Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4) Horúčka (v 2,3 % G3/4) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 %
pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre DOCETAXEL KABI
75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4) Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4) Anémia (v 9,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závraty

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4) Stomatitída (v 4,0 % G3/4) Hnačka (v 2,9 % G3/4) Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 0,6 % G3/4) Abdominálna bolesť Dyspepsia Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka Suchá koža Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4) Horúčka (v 0,6 % G3/4) Retencia tekutín Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hmotnosti

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,6 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického	Neutropénia (v 83,5 % G3/4)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
systému	Anémia (v 12,4 % G3/4) Trombocytopénia (v 4,0 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4)	Závraty (v 1,2 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy ciev			Porucha ciev
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4) Stomatitída (v 20,7 % G3/4) Vracanie (v 8,4 % G3/4) Hnačka (v 6,8 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4) Zápcha	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 1,2 % G3/4) Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4) Svrbivá vyrážka	Suchá koža Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4) Horúčka (v 3,6 % G3/4) Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4) Edém (v 1,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hmotnosti		Zvýšenie hmotnosti

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých
orgánov.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky vyskytli počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení podávania infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali
prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu, ktorá má za následok nadmerné slzenie.

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne trombembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie
a pulmonálnej fibrózy niekedy smrteľné. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory.
V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Hlásili sa prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest

Hlásila sa renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne v 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako je súbežná liečba nefrotoxickými liekmi
a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavo sa zaznamenal recall fenomén po liečbe žiarením.
Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.



4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie
podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, Taxány, ATC
kód: L01CD02

Spôsob účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulovm
a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským
nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné
množstvo p-glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS
≥ 80%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3,

4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným
1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (skupina TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2
a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (skupina FAC). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne
v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke
500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do
5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 %
pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní o skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p =
0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC
v porovnaní so skupinou FAC. (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p =
0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.
Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných
hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientov	Hazard ratio*	95 % IS	p =	Hazard ratio*	95 % IS	p =
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1 - 3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,112	0,0020 0,0008 0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez
ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať
chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie
DOCETAXEL KABI v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka
s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď DOCETAXEL KABI v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v skupine TAC), alebo na liečbu

doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2
a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu operovateľného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií
1998 St. Gallen (veľkosť tumoru > 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký
histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek < 35 rokov). Oba režimy sa podávali každé
3 týždne v 6 cykloch. DOCETAXEL KABI sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G- CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po
poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkam, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkam, ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. v skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v skupine TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46-1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymiuzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Podskupina pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49 – 0,93
Veková kategória 1 < 50 rokov ≥ 50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43 – 1,05 0,43 – 1,05
Veková kategória 2 < 35 rokov ≥ 35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11 – 0,89 0,52 – 1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,70 0,62	0,45 – 1,10 0,40 – 0,97
Veľkosť tumoru ≤ 2 cm > 2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43 – 1,10 0,45 – 1,04
Histologický stupeň 1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) 2. stupeň 3. stupeň	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24 – 2,6 0,46 – 1,3 0,39 – 0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40 – 1,00 0,47 – 1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 naznačuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez
ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritériachemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n = 539)	(n = 521)	(95 % IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapiea
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti
ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
aER/PR-negatívny alebo stupeň 3 alebo veľkosť tumoru > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01)
a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C
a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p
= 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii
a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 %
oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti
15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).
Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii
s docetaxelom (75 mg/m2) (skupina AT s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom
(600 mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine
AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v skupine
AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v skupine AC.
• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT
v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca)
a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50 - 71)	34 % (25 - 45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2 - 15,0)	5,1 (4,4 - 6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6 - 12,9)	5,7 (5,0 - 6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8 - ne)	22,12 (17,6 - 28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte
nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2Odhadovaný medián prežívania

DOCETAXEL KABI v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. v tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2
v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne).
Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián
prežívania bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol
186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti
7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2
v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC použilo menej morfinových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06)
a rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1
týždňov.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii,
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30 − 60 minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC
6 mg/ml/min) počas 30 − 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke
25 mg/m2 počas 6 − 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke
100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie (VCis).
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1-ročné prežívanie (%) 2-ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97.2 % IS: 0,937; 1,342]* Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0] Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Medián času do progresie ochorenia (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia
a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť
docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:
• Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
• Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale
• Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní
s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0 - 21,2) 0,761 (0,619 - 0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7 - 19,0) 0,912 (0,747 - 1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4 - 18,6) - - -
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5 - 51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9 - 53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4 - 37,3) -
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1 - 42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0 - 39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5 - 28,9) -
Počet pacientov	141	134	137

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	12,1 (7,2 - 18,6) 0,1112	8,2 (4,2 - 14,2) 0,5853	6,6 (3,0 - 12,1) -

†Stratifikovaný log-rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti
a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)
(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v 1.deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m2
denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1 − 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 − 12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	5,6 (4,86 - 5,91)	3,7 (3,45 - 4,47)
	1,473 (1,189 - 1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS) 2-ročný odhad (%) Hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	9,2 (8,38 - 10,58) 18,4	8,6 (7,16 - 9,46) 8,8
	1,293 (1,041 - 1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Progresia ochorenia ako najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF
v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30
(p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského
(p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým
SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1 a boli randomizovaní do jednej alebo do dvoch skupín liečby. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne
7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnej skupine dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorej nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1 000 mg/m2 denne počas 5 dní.
Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia
podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT).
Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimoch rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapii alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov), pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov)
v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN(„Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS) Upravený hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95 % IS) ***p-hodnota	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95 % IS) ***p-hodnota	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)
**Log-rank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck, PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov
s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1, randomizovaných

do jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom
v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1 000 mg/m2/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT).
Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo forme 30-
minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.
Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od
začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina
(AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní
týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 − 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientom v skupine
s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058)
v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90)
s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal
29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“
analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio: (95 % IS) *p-hodnota	70,6 (49,0 - NA)	30,1 (20,9 - 51,5)
	0,70 (0,54 - 0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95 % IS) Hazard ratio: (95 % IS) **p-hodnota	35,5 (19,3 - NA)	13,1 (10,6 - 20,2)
	0,71 (0,56 – 0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95 % IS) ***p-hodnota	71,8 (65,8 - 77,2)	64,2 (57,9 - 70,2)
	0,070

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + fluóruracil
*neupravený log-rank test
**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania

NA-neaplikovateľné



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po podaní dávky 20
− 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 μg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h. μg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Poškodenie funkcie pečene
U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom alebo stredne závažnom poškodení funkcie pečene(ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín
V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu
a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín
Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina
Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu
pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil
Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón
U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón
Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.



5.4 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Bezvodý etanol
Bezvodá kyselina citrónová (na úpravu pH).



6.2 Inkompatibility



Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.



6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky
Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom

Z mikrobiologického hľadiska rekonštitúcia/riedenie musí prebiehať v kontrolovaných a aseptických podmienkach a liek sa má použiť okamžite.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom podľa odporúčania je infúzny roztok docetaxelu pri uchovávaní do 25 °C stabilný 6 hodín. Má sa spotrebovať počas 6 hodín (vrátane jednej hodiny podávania intravenóznej infúzie).

Infúzny roztok docetaxelu je supersaturovaný a preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa vyskytnú kryštály, roztok sa nesmie použiť a má sa znehodnotiť.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčná liekovka obsahujúca 4 ml koncentrátu je z číreho bezfarebného skla typu I, uzavretá gumovou fluortec zátkou a modrým vyklápacím viečkom s hliníkovou obrubou.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

DOCETAXEL KABI je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná zvýšená opatrnosť pri zaobchádzaní a príprave. Odporúča sa používať ochranné rukavice.

Ak sa DOCETAXEL KABI infúzny koncentrát dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa DOCETAXEL KABI infúzny koncentrát dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava na intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku
NEPOUŽÍVAJTE iné lieky s liečivom docetaxel pozostávajúce z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku).

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml infúzny koncentrát je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku, nevyžaduje riedenie s rozpúšťadlom.

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uchovávané v chladničke, pred použitím nechajte požadované množstvo liekoviek DOCETAXEL KABI infúzneho koncentrátu postáť 5 minút pri teplote do 25 °C. Na dosiahnutie požadovanej dávky infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI pre pacienta môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka. Asepticky odoberte potrebné množstvo infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI použitím kalibrovanej injekčnej striekačky.

Koncentrácia docetaxelu v DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml infúznom koncentráte je 20 mg/ml.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu DOCETAXEL KABI sa musí vstreknúť (jedno vstreknutie) injekčnou striekačkou do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej 5% roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Manuálne premiešajte infúzny vak alebo fľašu kývavým pohybom.

Pripravený roztok v infúznom vaku, uchovávaný pri teplote do 25 °C, sa má spotrebovať do 6 hodín vrátane jednej hodiny podávania intravenóznej infúzie.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa má infúzny koncentrát DOCETAXEL KABI pred použitím vizuálne skontrolovať a roztoky obsahujúce zrazeniny sa majú znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/770/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg bezvodého docetaxelu. Jedna 6 ml injekčná liekovka obsahuje 120 mg docetaxelu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 3 ml bezvodého etanolu (2,37 g). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).
Koncentrát je číry, bezfarebný až svetložltý roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka
DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok:
• s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami,
• s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami.

U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok
s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

DOCETAXEL KABI je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým
nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov
s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov
s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

DOCETAXEL KABI v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na indukčnú liečbu
pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku
premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky počas liečby). Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva
75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci
deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou

1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka
Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej infúzie (obidva lieky len v 1. deň), potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní, ktorá začína na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a dostatočnej hydratácii pre podávanie
cisplatiny. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri tiež
Úprava dávky počas liečby).

Karcinóm hlavy a krku
Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky
podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5- fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)
Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neresekovateľným, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky počas liečby

Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ≥ 1 500 buniek/mm3.
Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke
60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
Má sa zvážiť primárna profylaxia G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa
vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na
60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo
u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom
• Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.
• U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.
• U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.
• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej
infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak
sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa
nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na
> 1 500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických
vlastností.

V pilotných štúdiách SCCHN sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice
referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fostafázy na viac ako 2,5- násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN
a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením
funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť DOCETAXEL KABI pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.
Podávanie DOCETAXEL KABI u detí a dospievajúcich sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku,
nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku. V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov
a starších sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).



4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm3.
Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní začínajúc 1. deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 počas siedmich alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G- CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú
hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu
s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku
a ascitu sa majú pozorne sledovať. Pacienti s poškodením funkcie pečene
Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy vyššími ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov
akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môžu byť fatálne, ďalej
febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty PT sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN
v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú
k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca,
najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť
stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Ostatné

Muži a ženy vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži
minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka


Komplikovaná neutropénia
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca (Congestive heart failure, CHF)
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku
> 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo
209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej
horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75
alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo
74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 2,37 g (3 ml)/injekčná
liekovka, čo zodpovedá 60 ml piva alebo 24 ml vína/injekčná liekovka. Toto je škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.
Má sa to zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť pacientovu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.



4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indikujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín
a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liekmi vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liekmi in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom
a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Hlásili sa klinické prípady súvisiace so zvýšením toxicity docetaxelu v kombinácii s ritonavirom. Mechanizmus tejto interakcie súvisí s inhibíciou CYP3A4, hlavného izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme docetaxelu, ritonavirom. Na základe extrapolácie z farmakokinetickej štúdie
s ketokonazolom u 7 pacientov, treba zvážiť 50 % zníženie dávky docetaxelu u pacientov, ktorí
si vyžadujú súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, ritonavir a niektoré makrolidy (klaritromycín, telitromycín).



4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal
embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov tiež zníženie plodnosti. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, o tom majú informovať ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na
potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Fertilita

Počas liečby sa má používať účinná antikoncepcia.
V predklinických štúdiách má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a až do
6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:
• 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2
docetaxelu v monoterapii.
• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.
• 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxelom v kombinácii s cisplatinou.
• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
• 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii
s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3
= G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4) a termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva
v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou
s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky (≥ 5%) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých
zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu). S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli v priebehu niekoľkých minút po začatí podávania
infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými príznakmi boli: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až
stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické udalosti sa prejavujú najmä slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné.
Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré

zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť
a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania
alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.
Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu
a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4) Anémia (v 8,9 % G3/4) Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4) Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia Hypertenzia Hemorágia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4) Hnačka (v 4 % G3/4) Nauzea (v 4 % G3/4) Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %) Abdominálna bolesť (závažná v 1 %) Gastrointestinálne krvácanie (závažné	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
		v 0,3 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4) Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %) Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 4 %) Vzostup AST G3/4 (< 3 %) Vzostup ALT G3/4 (< 2 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu
3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a medián času do návratu
(relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m2)
v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4) Anémia (v 10,8 % G3/4) Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4) Stomatitída (v 1,7 % G3/4) Vracanie (v 0,8 % G3/4) Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 0,8 % G3/4)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %) Retencia tekutín (závažná v 0,8 %) Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 7,8 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % G4) Anémia (v 9,4 % G3/4) Febrilná neutropénia Trombocytopénia (v 0,8 % G4)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4) Stomatitída (v 7,8 % G3/4) Hnačka (v 6,2 % G3/4) Vracanie (v 5 % G3/4) Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %) Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %) Retencia tekutín (závažná v 1,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (< 2,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 2,5 %)	Vzostup AST G3/4 (< 1 %) Vzostup ALT G3/4 (< 1 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4) Anémia (v 6,9 % G3/4) Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)
Poruchy metabolizmu	Anorexia

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
a výživy
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4) Vracanie (v 7,6 % G3/4) Hnačka (v 6,4 % G3/4) Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,7 %) Kožné reakcie (v 0,2 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %) Retencia tekutín (závažná v 0,7 %) Horúčka (v 1,2 % G3/4)	Reakcia v mieste podania infúzie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %) Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
	Bolesť hlavy Dysgeúzia Hypestézia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa Faryngolaryngeálna bolesť Nazofaryngitída Dyspnoe Kašeľ Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka Zvracanie Zápcha Stomatitída Dyspepsia Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Erytém Vyrážka Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia Artralgia Bolesť v končatinách Bolesť kosti Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Periférny edém Horúčka Únava Zápal slizníc Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť na hrudníku Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 100 mg/m²
v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérií). Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4.
stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab
plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 %
pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom.
V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v < 1 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4) Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (< 1 % G3/4) Parestézia (< 1 % G3/4)	Závraty Bolesť hlavy (< 1 % G3/4) Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4) Kašeľ (< 1 % G3/4) Epistaxa (< 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4) Hnačka (v 14 % G3/4) Nauzea (v 6 % G3/4) Vracanie (v 4 % G3/4) Zápcha (v 1 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4) Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4) Alopécia (v 6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída Vyrážka s erytémom (< 1 % G3/4) Zmena farby nechtov Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách (< 1 % G3/4) Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4) Horúčka (v 1 % G3/4) Únava/slabosť (v 5 % G3/4) Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4) Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4) Dyspnoe (v 0,6 % G3/4) Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4) Hnačka (v 1,2 % G3/4) Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4) Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4) Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pri adjuvantnej liečbe DOCETAXEL
KABI 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 2,4 % G3/4) Neutropenická infekcia (v 2,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického	Anémia (v 3 % G3/4) Neutropénia (v 59,2 %

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
systému	G3/4) Trombocytopénia (v 1,6 % G3/4) Febrilná neutropénia (G3/4: Nevzťahuje sa)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1,5 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysegúzia (v 0,6 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v < 0,1 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Synkopa (v 0 % G3/4) Neurotoxicita (v 0 % G3/4) Somnolencia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka	Konjunktivitída (v < 0,1 % G3/4)	Zvýšená lakrimácia (v < 0,1% G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy ciev	Návaly tepla (v 0,5 % G3/4)	Hypotenzia (v 0 % G3/4) Flebitída (v 0 % G3/4)	Lymfedém (v 0 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,5 % G3/4) Stomatitída (v 6,0 % G3/4) Vracanie (v 4,2 % G3/4) Zápcha (v 0,5 % G3/4)	Abdominálna bolesť (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v < 0,1 % G3/4) Poruchy kože (v 0,6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 0,5 % G3/4) Artralgia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: Nevzťahuje sa)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 10 % G3/4) Horúčka (G3/4: Nevzťahuje sa) Periférny edém (v 0,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (v 0 % G3/4) Pokles hmotnosti (v 0,2 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému
V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov
s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v skupine TAC a u 17 pacientov (2,3%) v skupine FAC
zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po viac ako 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov s výnimkou jedného v každej skupine diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v skupine TAC a 4 pacienti v skupine FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V štúdii TAX316 sa u 687 pacientov v skupine TAC a u 645 pacientov v skupine FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.
Na konci sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (4,2 %) v skupine
TAC a u 16 pacientov (2,4 %) v supine FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey počas sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov
s periférnym edémom v skupine TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v skupine
FAC.
V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia/Myelodysplastický syndróm
Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov
v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo
744 pacientov v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC.
Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v štúdii GEICAM 9805. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluorouracil, doxorubicín a cyklofosfamid.
v oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v skupine TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF(GEICAM 9805)

	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 111) n (%)	S primárnou profylaxiou G- CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre DOCETAXEL KABI
75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 20,9 % G3/4) Neutropénia (v 83,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4)	Závraty (v 2,3 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4) Nauzea (v 16 % G3/4) Stomatitída (v 23,7 % G3/4) Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,0 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4) Horúčka (v 2,3 % G3/4) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
	1 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre DOCETAXEL KABI 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 %
pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre DOCETAXEL KABI
75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4) Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4) Anémia (v 9,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy srdca		Ischémia myokardu	Arytmia (v 0,6 %