DOCETAXEL HOSPIRA 10 MG/ ML con inf 1x2 ml/20 mg (liek.inj.skl.)

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Do úvahy sa musia vziať aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia
Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou
intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva
docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm3 počas 7 alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).
U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) a docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC), sa febrilná neutropénia a neutropenická
infekcia vyskytli v menšej miere, ak sa pacientom profylakticky podával G-CSF. Pacientom liečení
TCF a TAC (karcinóm prsníka) sa má profylakticky podávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti
liečení TCF a TAC sa majú dôkladne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívnereakcie
Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku
podávania infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie
a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné symptómy, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožnéreakcie
Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu
s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retenciatekutín
Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.

Poruchydýchacejsústavy
Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi
následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej
pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej
fosfatázy vyšou ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov
akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť fatálne, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia.
Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty LFTs sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom, na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN. Pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znížovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacientisporuchoufunkcieobličiek
O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Nervovýsystém
Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita
U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej dysfunkcie. Viac podrobností sa uvádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchyoka
U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti
s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.
V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom by sa mala ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné
U mužov aj u žien sa majú aplikovať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ď alšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovanáneutropénia
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia) sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálnereakcie
Symptómy ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a
liečiť.

Kongestívnezlyhávaniesrdca
Počas liečby a v odbobí ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhávania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými
režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC), sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientkyso4aviacpozitívnymiuzlinami
Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky
významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymiuzlinami sa koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Staršípacienti
K dispozícii sú iba obmedzené informácie o použití docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii  karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ≥ 10 % vyšší
u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol  o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac
rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II)
liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo
74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími. Výskyt nasledujúcich
nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥ 10 %
vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientami. Starší pacienti liečení
TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje 50 % etanolu (alkohol), t.j. až 0,395 g (0,5 ml) v 1 ml.

20mg/1ml:
Zodpovedá to 10 ml piva alebo alebo 4 ml vína v 1 ml injekčnej liekovke.

80mg/4ml:
Zodpovedá to 40 ml piva alebo alebo 17 ml vína v 4 ml injekčnej liekovke.

120mg/6ml:
Zodpovedá to 60 ml piva alebo alebo 25 ml vína v 6 ml injekčnej liekovke.

Je to škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia zo závislosti od alkoholu.

Je to dôležité zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Je to napr. cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie k významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s liečivami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na  interakciu medzi docetaxelom
a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní
s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Štúdie in vivo preukázali embryotoxický a fetotoxický účinok docetaxelu u králikov a potkanov a u potkanov taktiež zníženie plodnosti .Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nemá podávať, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu docetaxelom.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporúčať, aby neotehotneli. Ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom majú informovať ošetrujúceho lekára

Dojčenie

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, počas liečby docetaxelom sa má dojčenie prerušiť.

Antikoncepciaumužovažien
V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita
V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofiluprevšetkyindikácie

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním docetaxelu sa pozorovali
u:
• 1 312 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 a u 121
pacientov, ktorým sapodával docetaxel v monoterapii v dávke 75 mg/m2.
• 258 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s doxorubucínom.
• 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
• 255 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.
• 332 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 744 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicily Criteria (obvyklé kritéria toxicity) (3. stupeň = G3; 3. – 4 stupeň = G3/4; 4. stupeň = G4) a termínov COSTART a MedDRA terminológie. Frekvencie výskytu sa definujú ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé ( < 1/10 000); neznáme
(častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá je reverzibilná
a nekumulatívna; s  mediánom času do poklesu na najnižie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej neutropénie ( < 500 buniek/mm3) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, zvracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liečivami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky stupne), ktoré sa zaznamenali vo ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4. stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
(≥ 5 %), ktoré sa  zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientok s karcinómom prsníka,
u ktorých zlyhala antracyklínová liečba (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).
U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: Poruchyimunitnéhosystému
Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých minút od začiatku
podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými symptómami boli začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dýchavičnosť a lieková horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchynervovéhosystému
Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane
pálenia. Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách
(vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so
svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť
a onycholýza.

Celkovéporuchyareakcievmiestepodania
Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.
Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok,
ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom telesnej hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprikarcinómeprsníkapreDocetaxelHospiraUKLimited
100mg/m²vmonoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4) Anémia (v 8,9 % G3/4) Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy imunitného	Hypersenzitivita (v

systému	5,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4) Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhávanie srdca (v 0,5 %)
Poruchy ciev		Hypotenzia Hypertenzia Hemorágia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka  a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4) Hnačka (v 4 % G3/4) Nauzea (v 4 % G3/4) Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %) Abdominálna bolesť (závažná v 1 %) Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4) Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %) Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 ( < 4 %) Vzostup AST G3/4 ( < 3 %) Vzostup ALT G3/4 ( < 2 %)

O pis vy braných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel Hospira UK Limited
100 mg/m²vmonoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. – 4. stupňa

P oruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m2 v monoterapii. Účinky spontánne vymizli počas 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a medián času do návratu
(relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky:
818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m2);
tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprinemalobunkovomkarcinómepľúcpreDocetaxelHospira
UK Limited 75 mg/m²vmonoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 54,2 %); Anémia (G3/4: 10,8 %); Trombocytopénia (G4: 1,7 %)	Febrilná neutopénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,8 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2,5 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 3,3 %); Stomatitída (G3/4: 1,7 %); Vracanie (G3/4: 0,8 %); Diarea (G3/4: 1,7 %)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (G3/4: 0,8 %)	Zmeny na nechtoch (závažné: 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 12,4 %); Retencia tekutín (závažná: 0,8 %); Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (<  2 %)

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprikarcinómeprsníkapreDocetaxelHospiraUKLimited
75mg/m²vkombináciisdoxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 7,8 % G3/4)

Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % 4. stupňa) Anémia (v 9,4 % G3/4) Febrilná neutropénia Trombocytopénia (v 0,8 % G4)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhávanie srdca Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4) Stomatitída (v 7,8 % G3/4) Hnačka (v 6,2 % G3/4) Vracanie (v 5 % G3/4) Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %) Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %) Retencia tekutín (závažná v 1,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 ( < 2,5 %)	Vzostup AST G3/4 ( < 1 %) Vzostup ALT G3/4 ( < 1 %)

T abuľkový s úhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre Docetaxel H ospira
U K L i m it ed 75 mg/m² vkombinácii s cisplatinou

T riedy orgánových s ystémov podľa MedDRA	V eľmi časté nežiaduce reakcie	Č asté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4) Anémia (v 6,9 % G3/4) Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného	Hypersenzitivita (v

systému	2,5 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhávanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4) Vracanie (v 7,6 % G3/4) Hnačka (v 6,4 % G3/4) Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,7 %) Kožné reakcie (v 0,2 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %) Retencia tekutín (závažná v 0,7 %) Pyrexia (v 1,2 % G3/4)	Reakcie v mieste podania infúzie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %) Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

T abuľkový s úhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel H ospira UK L imited
100 mg/m² v k ombinácii s trastuzumabom

T riedy orgánových systémov podľa MedDRA	V eľmi časté nežiaduce reakcie	Č asté nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia Bolesť hlavy Dysgeúzia

	Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhávanie srdca
Poruchy ciev	Lymfoedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa Faryngolaryngeálna bolesť Nazofaryngitída Dyspnoe Kašeľ Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka Vracanie Zápcha Stomatitída Dyspepsia Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Erytém Vyrážka Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia Artralgia Bolesť v končatinách Bolesť kostí Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Periférny edém Pyrexia Únava Zápal slizníc Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť na hrudníku Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie telesnej hmotnosti

O pis vy braných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel Hospira UK Limited
100 mg/m²vkomvináciistrastuzumabom

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Symptomatické kardiálne zlyhávanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom.
V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérii). Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4.

stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprikarcinómeprsníkapreDocetaxelHospiraUKLimited
75 mg/m²vkombináciiskapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v <  1 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4) Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia ( < 1 % G3/4) Parestézia ( < 1 % G3/4)	Závrat Bolesť hlavy ( < 1 % G3/4) Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4) Kašeľ ( < 1 % G3/4) Epistaxa ( < 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4) Hnačka (v 14 % G3/4) Nauzea (v 6 % G3/4) Vracanie (v 4 % G3/4) Zápcha (v 1 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4) Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha Sucho v ústach
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách ( < 1 % G3/4) Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách ( < 1 % G3/4) Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4) Pyrexia (v 1 % G3/4) Únava/slabosť (v 5 % G3/4) Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles telesnej hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprikarcinómeprostatypreDocetaxelHospiraUKLimited
75mg/m²vkombináciisprednisonomaleboprednisolonom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)

Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4) Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Peripheral motor neuropathy (G3/4: 0%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4) Dyspnoe (v 0,6 % G3/4) Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4) Hnačka (v 1,2 % G3/4) Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4) Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4) Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)

T abuľkový s úhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe Docetaxel Hospira UK Limited 75
m g / m ² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami ( GEICAM 9805) – súhrnné údaje

T riedy orgánových systémov podľa MedDRA	V eľmi časté nežiaduce reakcie	Č asté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 2,4 %); Neutropenická infekcia (G3/4: 2,6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 59,2 %); Trombocytopénia (G3/4: 1,6 %); Febrilná neutropénia (G3/4: NA) )
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: 0,6 %); Periférna senzorická neuropatia (G3/4: <0,1 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0 %)	Synkopa (G3/4: 0 %); Neurotoxicita (G3/4: 0 %); Somnolencia
Poruchy oka	Konjunktivitída (G3/4: <0.1 %)	Zvýšená lakrimácia (G3/4: <0,1 %);
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,2 %)
Poruchy ciev	Návaly tepla (G3/4: 0,5	Hypotenzia (G3/4: 0	Lymfoedém (G3/4: 0

	%)	%); Flebitída (G3/4: 0 %)	%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5,0 %); Stomatitída (G3/4: 6,0 %); Vracanie (G3/4: 4,2 %); Diarea (G3/4: 3,4 %); Obstipácia (G3/4: 0,5 %)	Abdominálna bolesť (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (pretrvávajúca: <3 %); Kožné poruchy (G3/4: 0,6 %); Zmeny na nechtoch (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 0,7 %); Artralgia (G3/4: 0,2 %)
Reproductive system and breast disorders	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 10,0 %); Horúčka (G3/4: NA) Periférny edém (G3/4: 0,2 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast telesnej hmotnosti (G3/4: 0 %); Pokles telesnej hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

O pis vy braných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre Docetaxel Hospira UK Limited 75
m g / m ² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami ( GEICAM 9805) 185

P oruchy nervového systému
V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov s
periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v ramene FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4 pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.
V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3
pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC
zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.
Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121
pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.
V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %)
v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / myelodysplastický syndróm
Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo
744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.
Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %)
pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie
Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo
povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

NeutropenickékomplikácieupacientokliečenýchTACsalebobezprimárnejprofylaxieG-CSF(GEICAM9805)

	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 111) n (%)	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 421 n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovpriadenokarcinómežalúdkapreDocetaxelHospiraUK
Limited75mg/m²vkombináciiscisplatinoua5-fluóruracilom

T riedy orgánových systémov podľa MedDRA classes	V eľmi časté nežiaduce reakcie	Č asté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 20,9 % G3/4) Neutropénia (v 83,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (11,7% G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4)	Závrat (v 2,3 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4) Nauzea (v 16 % G3/4) Stomatitída (v 23,7 % G3/4) Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,0 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4) Pyrexia (v 2,3 % G3/4) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)

O pis vy braných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre Docetaxel H ospira UK L imited
75 mg/m²vkombináciiscisplatinoua5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

TabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkovprikarcinómehlavyakrkupreforDocetaxelHospiraUKLimited75mg/m²vkombináciiscisplatinoua5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4) Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4) Anémia (v 9,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závrat
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4) Stomatitída (v 4,0 % G3/4) Hnačka (v 2,9 % G3/4) Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 0,6 % G3/4) Abdominálna bolesť Dyspepsia Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka Suchá koža Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4) Pyrexia (v 0,6 % G3/4) Retencia tekutín Edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zvýšenie telesnej hmotnosti

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,6 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 83,5 % G3/4) Anémia (v 12,4 % G3/4) Trombocytopénia (v 4,0 % G3/4) Febrilná neutropénia	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4)	Závrat v 2,0 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy ciev			Porucha ciev
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4) Stomatitída (v 20,7 % G3/4) Vracanie (v 8,4 % G3/4) Hnačka (v 6,8 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4) Zápcha (v 0,4 % G3/4)	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,2 % G3/4) Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4) Svrbivá vyrážka	Suchá koža Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4) Pyrexia (v 3,6 % G3/4) Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4)	Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

	Edém (v 1,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie telesnej hmotnosti		Zvýšenie telesnej hmotnosti

V ý s ky t po uvedení lieku na trh
B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu boli hlásené v súvislosti s docetaxelom pri použití v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých
orgánov.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Zriedkavo bol po rádioterapii zaznamenaný „recall“ fenomén.
Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo bola zaznamenaná dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy imunitného systému:
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niekedy fatálnych.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, najmä u pacientov, ktorí už predtým mali poruchu funkcie pečene.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenalo sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.



5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD 02

Mechanizmusúčinku
Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamickéúčinky
V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel
dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p-
glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Karcinómprsníka

Docetaxel Hospira UK Limited v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientkysoperovateľnýmkarcinómomprsníkaspozitívnymiuzlinami(TAX316)
Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu
v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥ 80
%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus
v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola

aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a
72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p =
0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC 151 v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.
Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných
hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95 % IS	p =	Hazard ratio*	95 % IS	p =
Počet pozitívnych uzlín
Celkovo	745	0,72	0,59-0,88	0,001	0,70	0,53-0,91	0,008
1 – 3	467	0,61	0,46-0,82	0,0009	0,45	0,29-0,70	0,0002
4+	278	0,83	0,63-1,08	0,17	0,94	0,66-1,33	0,72

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že kombinácia TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientkysoperovateľnýmkarcinómomprsníkasnegatívnymiuzlinamispôsobiléužívaťchemoterapiu(GEICAM9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie Docetaxel
Hospira UK Limited v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď TAXOTERE v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke
500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2
cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo
vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. TAXOTERE sa podával ako 1- hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna
profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt
neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease- free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS).
Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených
kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 %
IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené
TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84,
95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.
Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC so
znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46-1,26); p
= 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.
Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)).
Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8
rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.
Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýzaštúdieadjuvantnejliečbypacientoksoperabilnýmkarcinómomprsníkasnegatívnymiuzlinami(„Intent-to-Treat“analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*'	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49 – 0,93
Veková kategória 1 < 50 rokov ≥ 50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43 – 1,05 0,43 – 1,05
Veková kategória 2 < 35 rokov ≥ 35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11 – 0,89 0,52 – 1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,70 0,62	0,45 – 1,10 0,40 – 0,97
Veľkosť turmoru ≤ 2 cm > 2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43 – 1,10 0,45 – 1,04
Histologický stupeň 1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) 2. stupeň 3. stupeň	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24 – 2,6 0,46 – 1,3 0,39 – 0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40 – 1,00 0,47 – 1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n = 539)	(n = 521)	(95 % IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
a ER/PR-negatívny alebo 3. stupeň alebo veľkosť tumora > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel Hospira UK Limited v monoterapii
V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01)
a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do
progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené
docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne
zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C
a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňom,
p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii
a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke
175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé tri týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov 3. – 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele v monoterapii (55,4 %)
v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel Hospira UK Limited v kombinácii s doxorubicínom
V jednej velkej randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientok
s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2)
v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2) (skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii
s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé
3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine
AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 − 42,1) v skupine
AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 − 36,0) v skupine AC.
• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT
v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 − 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8 − 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca)
a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

Docetaxel Hospira UK Limited v kombinácii s trastuzumabom
Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii
metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola
imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2Odhadovaný medián prežívania

D ocetaxel Hospira UK Limited v kombinácii s kapecitabínom
Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III
podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie obsahujúcej antracyklíny.
V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2
v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na
liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián
prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia
bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186
dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej
V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7
týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2
v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %).
U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov
v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1
týždňov.

Docetaxel Hospira UK Limited v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie
Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii,
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30 − 60 minút každé tri týždne, na
liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC
6 mg/ml.min) počas 30 − 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke
25 mg/m2 počas 6 − 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke
100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie.

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ):
Medián prežívania (mesiace)	11,3	10,1	Hazard ratio: 1,122 [97.2 % IS: 0,937; 1,342]*
1-ročné prežívanie (%)	46	41	Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0]
2-ročné prežívanie (%)	21	14	Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032

			[95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou kombináciou Vcis.

Karcinómprostaty
V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty
refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo
randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:
• docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
• docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale
• mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii kontinuálne podávaným s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní
s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4-18,6) -- -- --
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9-53,9) <  0,0001	300 31,7 (26,4-37,3) --
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5-28,9) --
Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0-12,1) --

† Stratifikovaný log-rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinómžalúdka
Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane
adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre
metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)
(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v 1.deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m2
denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1 − 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 − 12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu vliečbepacientovsadenokarcinómomžalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace)	5,6	3,7
(95 % IS)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Hazard ratio	1,473
(95 % IS)	(1,189-1,825)
*p-hodnota	0,0004
Medián prežívania (mesiace)	9,2	8,6
(95 % IS)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
2-ročný odhad (%)	18,4	8,8
Hazard ratio	1,293
(95 % IS)	(1,041-1,606)
*p-hodnota	0,0201
Celkový pomer odpovedí (CR+PR) (%)	36,7	25,4
p-hodnota	0,0106
Progresia ochorenia – najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF
v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30

(p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského
(p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinómhlavyakrku
• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1, liečených buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2,
po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF) alebo cisplatinou v dávke 100 mg/m2, po ktorej nasledoval
5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m2 (PF) denne počas 5 dní. Tieto režimy sa podávali každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v intervale minimálne 4 týždne
a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7
týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc. Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď
s konvenčnou frakciou (1,8 Gy − 2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70
Gy) alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimochi rádioterapie (dvakrát denne,
s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia
povolená pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali
antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší
(p =  0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS:
8,3 mesiacov) = , pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF
(medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom
redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosťdocetaxeluvindukčnejliečbepacientovsneoperovateľným,lokálnepokročilýmSCCHN
analýzaceléhosúboru-„Intent-to-Treat“)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel+ Cis+5-FU n = 177	Cis+5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS)	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
Upravený hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95 % IS)	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
***p-hodnota	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95 % IS)	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
***p-hodnota	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ±	n = 128	n = 106

rádioterapiu (mesiace) (95 % IS)	15,7 (13,4-24,6)	11,7 (10,2-17,4)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)
**Log-rank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01,
pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck , PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch
skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov
s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1randomizovaných do jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky
neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov,
u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom
v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1 000 mg/m2/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT).
Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo forme 30- minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali
každé 3 týždne v 3 cykloch.Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu
(PF/CRT) podávala CRT.

Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina
(AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní
týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 − 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia
a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientomv skupine s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058)
v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR =  0,70; 95 % IS =  0,54 – 0,90)
s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal
29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre

TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

ÚčinnosťdocetaxeluvindukčnejliečbepacientovslokálnepokročilýmSCCHN(analýzaceléhosúboru-„Intent-to-Treat“)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel+ Cis+5-FU n = 255	Cis+5-FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS)	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9 – 51,5)
Hazard ratio: (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6-20,2)
Hazard ratio: (95 % IS) **p-hodnota	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95 % IS)	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
***p-hodnota	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádioterapia] (%) (95 % IS)	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
***p-hodnota	0,209

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + fluóruracil
*neupravený log-rank test
**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Docetaxel
Hospira UK Limited vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky
20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1
hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho
kompartmentu.

Distribúcia
Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 µg/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h.µg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami v celotelovom klírense bol zhruba 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

E li m i nácia
U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej
butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo
zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I.
Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha funkcie pečene
U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkej alebo stredne ťažkej poruche funkcie pečene (ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-
krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín
V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a
cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín
Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny
účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina
Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu
pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil
Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón
U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón
Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Etanol (bezvodý)
Monohydrát kyseliny citrónovej

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

18 mesiacov

Pootvoreníinjekčnejliekovky
Každá liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť ihneď po otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Popridanídoinfúznehovaku
Z mikrobiologického hľadiska rozpustenie/zriedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť ihneď. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

Ak sa docetaxel infúzny roztok po pridaní do infúzneho vaku podľa odporúčania uchováva pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 6 hodín. Musí sa použiť v priebehu 6 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztokom glukózy v non-PVC vakoch alebo s 5 % infúznym roztokom glukózy v sklených fľašiach bola dokázaná až po dobu 48 hodín pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C a 6 hodín, keď bol uchovávaný pri teplote do 25 °C.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.4 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (typ I) s chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s plastickým vyklápacím viečkom.

20 mg/1 ml obsahuje 1 ml koncentrátu.

80 mg/4 ml obsahuje 4 ml koncentrátu.

120 mg/6 ml obsahuje 6 ml koncentrátu. Veľkosť balenia:
Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.5 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádyanie s liekom

Docetaxel Hospira UK Limited je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov. Docetaxel Hospira UK Limited opatrnosť Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa Docetaxel Hospira UK Limited koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa Docetaxel Hospira UK Limited koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

Preparationoftheinfusionsolution
NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (Docetaxel Hospira UK Limited 20 mg/1 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku).

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (Docetaxel Hospira UK Limited 80 mg/4 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku).

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (Docetaxel Hospira UK Limited 120 mg/6 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku).

Docetaxel Hospira UK Limited infúzny koncentrát neyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite..

Ak sú injekčné liekovky uložené v chladničke, pred použitím Docetaxel Hospira UK Limited infúzny koncentrát nechajte požadované množstvo liekoviek stáť 5 minút pri teplote do 25 °C.

Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku Docetaxel Hospira UK Limited na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta. Asepticky odoberte požadované množstvo Docetaxelu Hospira UK Limited infúzneho koncentrátu s použitím kalibrovanej striekačky s upevnenou ihlou 21G.

V injekčnej liekovke Docetaxelu Hospira UK Limited 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml and 120 mg/6 ml je obsah docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem Docetaxelu Hospira UK Limited infúzneho koncentrátu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď 5 %-ný roztok glukózy alebo 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného roztoku na infúziu.

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku kývavým pohybom.

Pripravený infúzny vak s roztokom sa má pacientovi podať do 6 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C).

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa infúzny roztok docetaxelu musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW United Kingdom



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1017/001
EU/1/15/1017/002
EU/1/15/1017/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.