DOCETAXEL ACCORD 160 MG/8 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x8 ml/160 mg (liek.inj.skl.)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 3,7%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7%)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia (G3/4: 0,7%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 9,6%); Vracanie (G3/4: 7,6%); Diarea (G3/4: 6,4%); Stomatitída (G3/4: 2%)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (závažné: 0,7%); Kožné reakcie (G3/4: 0,2%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 0,5%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 9,9%); Retencia tekutín (závažná: 0,7%); Horúčka (G3/4: 1,2%)	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (2,1%); G3/4 vzostup ALT (1,3%)	G3/4 vzostup AST (0,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (0,3%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s
trastuzumabom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32%); Febrilná neutropénia (zahŕňa neutropéniu spojenú s horúčkou a používaním antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia; Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej	Epistaxa; Faryngolaryngálna bolesť;

sústavy, hrudníka a mediastína	Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašeľ; Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea; Diarea; Vracanie; Obstipácia; Stomatitída; Dyspepsia; Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Erytém; Vyrážka; Zmeny na nechtoch
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia; Artralgia; Bolesť v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia; Periférny edém; Pyrexia; Únava; Zápal slizníc; Bolesť; Ochorenie podobné chrípke; Bolesť na hrudníku; Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nárast hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel100 mg/m² v kombinácii s
trastuzumabom


Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32% neutropénia stupňa 3/4 oproti 22%, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke
100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97% pacientov, u 76% stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23% oproti 17% u pacientov liečených docetaxelom
samotným).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0% pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64% pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55% takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel75 mg/m² v kombinácii skapecitabínom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (G3/4: < 1%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 63%); Anémia (G3/4: 10%)	Trombocytopénia (G3/4: 3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1%) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (G3/4: 2%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: < 1%); Parestézia (G3/4: < 1%)	Závraty; Bolesť hlavy (G3/4: < 1%); Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngálna bolesť (G3/4: 2%)	Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašeľ (G3/4: < 1%); Epistaxa (G3/4: < 1%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 18%); Diarea (G3/4: 14%);	Bolesť v hornej časti brucha; Suchosť v ústach

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
	Nauzea (G3/4: 6%); Vracanie (G3/4: 4%); Obstipácia (G3/4: 1%); Abdominálna bolesť (G3/4: 2%); Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Ruka-noha syndróm (G3/4: 24%); Alopécia (G3/4: 6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 2%)	Dermatitída; Erytematózna vyrážka (G3/4: < 1%); Odfarbenie nechtov; Onycholýza (G3/4: 1%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%)	Bolesť v končatinách (G3/4: < 1%); Bolesť chrbta (G3/4: 1%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Únava/slabosť (G3/4: 5%); Periférny edém (G3/4: 1%)	Letargia; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti; G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (9%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s prednizónom alebo prednizolónom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,3%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32%); Anémia (G3/4: 4,9%)	Trombocytopénia (G3/4: 0,6%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2%); Dysgeúzia (G3/4: 0%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0,6%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (G3/4: 0,3%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 2,4%); Diarea (G3/4: 1,2%); Stomatitída/faryngitída (G3/4: 0,9%); Vracanie (G3/4: 1,2%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (G3/4: 0,3%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava (G3/4: 3,9%); Retencia tekutín (závažná:
0,6%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX
316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 2,4%); Neutropenická infekcia (G3/4: 2,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 3%); Neutropénia (G3/4: 59,2%); Trombocytopénia (G3/4: 1,6%); Febrilná neutropénia (G3/4: NA)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: 0,6%); Periférna senzorická neuropatia (G3/4: <0,1%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0%)	Synkopa (G3/4: 0%); Neurotoxicita (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)
Poruchy oka	Konjunktivitída (G3/4: <0.1%)	Zvýšená lakrimácia (G3/4: <0,1%);
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,2%)
Poruchy ciev	Návaly tepla (G3/4: 0,5%)	Hypotenzia (G3/4: 0%); Flebitída (G3/4: 0%)	Lymfedém (G3/4: 0%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5,0%); Stomatitída (G3/4: 6,0%); Vracanie (G3/4: 4,2%); Diarea (G3/4: 3,4%); Obstipácia (G3/4: 0,5%)	Abdominálna bolesť (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: <0.1%); Kožné poruchy (G3/4: 0,6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 0,4%)
Poruchy kostrovej	Myalgia (G3/4: 0,7%);

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia (G3/4: 0,2%)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 10,0%); Horúčka (G3/4: NA) Periférny edém (G3/4: 0,2%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (G3/4: 0%); Pokles hmotnosti (G3/4: 0,2%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX
316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému
V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov
s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5%) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3%) v ramene FAC
zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov
s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4
pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V štúdii TAX316 sa u 687 pacientov v ramene TAC a u 645 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.
Na konci sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (4,2%) v ramene
TAC a u 16 pacientov (2,4%) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121
pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov
s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene
FAC.
V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm
Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov
v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo
744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.
Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2%)
pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v štúdii GEICAM 9805. Žiadne

prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluorouracil, doxorubicín a cyklofosfamid. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie
Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF(GEICAM 9805)

	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 111) n (%)	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia; Infekcie (G3/4: 11,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 20,9%); Neutropénia (G3/4: 83,2%); Trombocytopénia (G3/4: 8,8%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 11,7%)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 8,7%)	Závraty (G3/4: 2,3%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 1,3%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0,%)
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch (G3/4: 0%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 1,0%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Diarea (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitída (G3/4: 23,7%); Vracanie (G3/4: 14,3%)	Obstipácia (G3/4: 1,0%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,0%); Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (G3/4: 0,7%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%)	Svrbiaca vyrážka (G3/4:0,7%); Zmeny na nechtoch (G3/4:0,7%); Exfoliácia kože (G3/4:0%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4:19,0%); Horúčka (G3/4: 2,3%); Retencia tekutín (závažná/život- ohrozujúca: 1%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom


Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5% pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3% pacientov (10,7% cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4% pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6% a neutropenická infekcia u 12,9% pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre docetaxel75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 6,3%); Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 0,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 76,3%); Anémia (G3/4: 9,2%); Trombocytopénia (G3/4: 5,2%)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia; Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,6%)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia;

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
		Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Myokardiálna ischémia (G3/4: 1,7%)	Arytmia (G3/4: 0,6%)
Poruchy ciev		Poruchy žíl (G3/4: 0,6%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 0,6%); Stomatitída (G3/4: 4,0%); Hnačka (G3/4: 2,9%); Vracanie (G3/4: 0,6%)	Obstipácia; Ezofagitída/dysfágia/odyn ofágia (G3/4: 0,6%); Abdominálna bolesť; Dyspepsia; Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,6%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 10,9%)	Svrbiaca vyrážka; Suchá koža; Exfoliácia kože (G3/4: 0,6%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,6%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 3,4%); Horúčka (G3/4: 0,6%); Retencia tekutín; Opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hmotnosť

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,6%)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 1,2%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 83,5%); Anémia (G3/4: 12,4%); Trombocytopénia (G3/4: 4,0%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 12,0%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2%)	Závraty (G3/4: 2,0%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Zhoršený sluch (G3/4: 1,2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 2,0%)	Myokardiálna ischémia
Poruchy ciev			Poruchy žíl
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 13,9%); Stomatitída (G3/4: 20,7%); Vracanie (G3/4: 8,4%); Hnačka (G3/4: 6,8%); Ezofagitída/dysfágia/ody nofágia (G3/4: 12,0%); Obstipácia (G3/4: 0,4%)	Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,2%); Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%); Svrbiaca vyrážka	Suchá koža; Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,4%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 4,0%); Pyrexia (G3/4: 3,6%); Retencia tekutín (G3/4: 1,2%); Opuch (G3/4: 1,2%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pokles hmotnosti		Nárast hmotnosti

Post-marketingový výskyt

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu boli hlásené v súvislosti s docetaxelom pri použití v kombinácii s inými chemoterapeutikami a /alebo rádioterapiou.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie
s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnych dýchacích ťažkostí a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia následkom zažívacích nežiaducich účinkov, gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenal ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, zvyčajne predchádzané periférnym lymfedémom. Boli hlásené prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest
Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20% týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súčasná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavo sa zaznamenal recall fenomén po liečbe žiarením.
Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy
Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní sa musí pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich

účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacient sa musí liečiť G-CSF čo najrýchlejšie po zistení predávkovania. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxány, ATC kód: L01CD-02

Mechanizmus účinku


Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov
a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským
nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť


Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu
v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
a KPS ³ 80%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke
500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3
týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke
500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69% pacientok, ktoré dostávali TAC a 72% pacientok, ktoré dostávali FAC.
Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po
3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza

sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o
DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39% oproti 45%) t.j. absolútne zníženie rizika o 6%
(p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76% oproti 69%) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7% (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.
Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných
prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Rozdelenie pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95% IS	p =	Hazard ratio*	95% IS	p =
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1-3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68- 0,93 0,58- 0,91 0,70- 1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61- 0,90 0,46- 0,82 0,67- 1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a
celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívaťchemoterapiu
(GEICAM 9805)


Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu
v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke
500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami
s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxal sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná
57,3% pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2% pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32% u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95% IS (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v ramene TAC so znížením rizika smrti o 24% v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95% IS (0,46-1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymiuzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v ramene TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95% IS
Celkovo	539	0,68	0,49-0,93
Veková kategória 1 <50 rokov ≥50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43-1,05 0,43-1,05
Veková kategória 2 <35 rokov ≥35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11-0,89 0,52-1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Veľkosť tumoru £2 cm >2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Histologický stupeň Stupeň 1 (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) Stupeň 2 Stupeň 3	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40-1 0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez
ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n=539)	(n=521)	(95% IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52% oproti 37%, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov,
p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2%) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9%) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C
a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33% oproti 12%, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov
p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke
175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov;
p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4%) v porovnaní s paklitaxelom (23,0%).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.
· Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95% IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95% IS: 27,4 – 36,0) v režime AC.
· Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime
v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3% (95% IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95% IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia (90% oproti 68,6%), febrilná neutropénia (33,3% oproti 10%), infekcia (8% oproti 2,4%), hnačka (7,5% oproti 1,4%), asténia (8,5% oproti 2,4%) a bolesť (2,8% oproti 0%) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8% oproti 8,5%) v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8% oproti 2,8%), absolútne LVEF pokleslo o ³ 20% (13,1% oproti 6,1%), absolútne LVEF pokleslo
o ³ 30% (6,2% oproti 1,1%). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne
zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým
karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60% pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87% pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95% zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Podiel odpovedí (95% IS)	61% (50-71)	34% (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95% IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95% IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95% IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2 Stanovený medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné
prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6% (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7% (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc


Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie

V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov)
a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40%) v porovnaní s BSC (16%). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík
(p < 0,01), iných liekov súvisiacichi s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8% a priemerná doba odpovede bola 26,1
týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70% a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé 3 týždne
(TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii
s karboplatinou (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie.

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1-ročné prežívanie(%) 2-ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97,2% IS: 0,937; 1,342]* Rozdiel v liečbe: 5,4% [95% IS: -1,1; 12,0] Rozdiel v liečbe: 6,2% [95% IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie ochorenia (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95% IS: 0,876; 1,216]
Celkový podiel odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1% [95% IS: 0,7; 13,5]

*:Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia
a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty


V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť
docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov s KPS ³ 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:
· Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.
· Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle.
· Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ Docetaxel každé 3 týždne Docetaxel každý týždeň Mitoxantrón každé 3 týždne Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95% IS Hazard ratio 95% IS p-hodnota†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95% IS p-hodnota* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001 300 31,7 (26,4-37,3) -- Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95% IS p-hodnota* 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5-28,9) -- Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95% IS p-hodnota* 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0-12,1) --

†Stratifikovaný log rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka


Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie
bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxexl (T)
(75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)
(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1% a bolo spojené
so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7%. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	5,6 (4,86-5,91)	3,7 (3,45-4,47)
	1,473 (1,189-1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) 2-ročný odhad (%) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	9,2 (8,38-10,58) 18,4	8,6 (7,16-9,46) 8,8
	1,293 (1,041-1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106
Podiel pacientov s kontinuálnou progresiou (%)	16,7	25,9

*nestratifikovaný logrank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena
TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5% dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým
SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P)
v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní.
Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší
v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),
p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28%, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN(„Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis+5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Adjustovaný Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95% IS) ***p-hodnota	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95% IS) ***p-hodnota	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO)
**Logrank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší
v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov,
u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti
v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po
ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti,
ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT.
Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC
1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30% (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95% interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29% redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie
v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71;
95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“
analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255		Cis + 5-FU n = 246
Celkový medián prežívania (mesiace) (95% CI) Hazard ratio: (95% CI) *p-hodnota	70,6 (49,0-NA)		30,1 (20,9-51,5)
	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiacov) (95% CI) Hazard ratio: (95% CI) **p-hodnota	35,5 (19,3-NA)		13,1 (10,6-20,2)
	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95% CI) ***p-hodnota	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádiotarapia] (%) (95%CI) ***p-hodnota	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
	0,209

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil
*upravený log-rank test
**upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia


Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky
20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 mg/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h.mg/ml. Stredná hodnota pre celotelový
klírens bola 21 l/h/m3 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami
v celotelovom klírense bol zhruba 50%. Viac ako 95% docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6%, stolicou 75% podanej rádioaktivity. Okolo 80% rádioaktivity vylučovanej stolicou sa

vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov


Vek a pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha pečene
U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkom alebo stredne
ťažkom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ³ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ³ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27% (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba


Doxorubicín
V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu
a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín
Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina
Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil
Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón
U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón
Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Bezvodý etanol
Kyselina citrónová bezvodá

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka


24 mesiacov

Po otvorení injekčnej liekovky
Každá liekovka je na jednorázové použitie a má byť použitá ihneď po otvorení. Ak nie je použitá okamžite, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

Po pridaní do infúzneho vaku
Z mikrobiologického hľadiska zriedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť ihneď. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania sú
v zodpovednosti používateľa.

Ak je docetaxel infúzny roztok po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 6 hodín. Musí sa použiť v priebehu 6 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním). Infúzny roztok nesmie byť pripojený k infúznému setu dlhšie než 8 hodín pri teplote 25 °C.

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 48 hodín pri uchovávaní pri teplote 2 až 8 °C.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná sklená (typ 1) injekčná liekovka s gumeným uzáverom s ethylen-tetrafluorethylenovou fóliou (fluorotec plus) a  hliníkovým uzáverom a oranžovým plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 1 ml koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Docetaxel je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov Docetaxel Accord opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa Docetaxel Accord koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa Docetaxel Accord koncentrát alebo infúzny roztok dostane
do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie


Príprava infúzneho roztoku:
NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku koncentrátu. Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infúzny koncentrát nevyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infúzny koncentrát nevyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorázové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uložené v chladničke, pred použitím lieku Docetaxel Accord infúzny koncentrát nechajte požadované množstvo liekoviek stáť 5 minút pri teplote do 25 °C.
Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta. Asepticky odoberte požadované množstvo lieku Docetaxel Accord infúzneho koncentrátu s použitím kalibrovanej striekačky s upevnenou ihlou 21G.

V jednej injekčnej liekovke Docetaxel Accord 20 mg/1 ml je obsah docetaxelu 20 mg/1 ml.

Požadovaný objem lieku Docetaxel Accord infúzneho koncentrátu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku obsahujúcej buď 5%-ný roztok glukózy alebo
9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného roztoku na injekciu.

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak kývavým pohybom.

Pripravený infúzny vak s roztokom sa má pacientovi podať do 6 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C).

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa Docetaxel Accord vo forme infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 4 ml koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu. Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát). Koncentrát je číry, žltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka


Docetaxel AccordE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú
liečbu pacientok:
·  s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
·  s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel Accord v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Docetaxel Accord v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel Accord v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Docetaxel Accord v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel Accord sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty


Docetaxel Accord v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov
s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka


Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov
s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu
pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka


Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku
premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.
Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi
uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).
Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2  docetaxelu
v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná.

Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou
1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka
Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje
75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje
750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku
Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti
v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2
5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)
Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby


Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ³ 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3  dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke
60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na
60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo
u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom
·  Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.
·  U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100% pôvodnej dávke.
·  U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.
·  Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu. (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20%. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20%.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20%. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20%.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20%.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností .

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:


Pacienti s poškodením funkcie pečene
Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka
75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako
ULN, a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako
6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciach nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.
Podávanie docetaxelu u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.
Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75% (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme

prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia


Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu
neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ³ 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky
G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie


Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú
hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie


Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu
s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín


Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a
ascitu sa majú pozorne sledovať. Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída,
intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi

následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.
V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2
docetaxelu. Hodnoty PT sa majú stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom
(pozri časť 4.2).
Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciach nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek


O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii
žiadne údaje.

Nervový systém


Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita


U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca,
najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť
stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka


U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti
s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.
V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba
(pozri časť 4.8).

Ostatné


Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži
minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení ( pozri časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami
Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70
rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch v pomere ³ 10% vyšší u tých, ktorí boli vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere ³ 10% vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II)
liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo
74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere
o ³ 10% vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

50% lieku tvorí etanol (alkohol), t.j. až 1,58 g (2 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 40 ml
piva alebo 17 ml vína na jednu injekčnú liekovku. Môže byť škodlivý pre osoby trpiace
alkoholizmom, taktiež pre tehotné alebo dojčiace ženy, deti a vysoko rizikové skupiny, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinok iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95%). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje o interakciách medzi docetaxelom a karboplatinou z jednej nekontrolovanej štúdie boli zaujímavé. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50% v porovnaní
s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Boli hlásené klinické prípady súvisiace so zvýšením toxicity docetaxelu v kombinácii s ritonavirom. Mechanizmus tejto interakcie súvisí s inhibíciou CYP3A4, hlavného izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme docetaxelu, ritonavirom. Na základe extrapolácie z farmakokinetickej štúdie
s ketokonazolom u 7 pacientov, treba zvážiť 50 % zníženie dávky docetaxelu u pacientov, ktorí si vyžadujú súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, ritonavir a niektoré makrolidy (klaritromycín, telitromycín).

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal
embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia


Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom
na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien


V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita



V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby
a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:
· 1312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 docetaxelu v monoterapii.
· 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.
· 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
· 92 pacientov liečených docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.
· 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.
· 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov
v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň
3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000); neznáme ( z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky samotného docetaxelu sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania ťažkej neutropénie

(< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, dávenie, stomatitída, diarea a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ³ 10%. V porovnaní s monoterapiou docetaxelu bol v ramene s kombináciou
s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40% oproti 31%) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34% oproti 23%).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky (³ 5%) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých
zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu). S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy imunitného systému


Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie
docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému


Rozvoj ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Mierne až stredne ťažké neurosenzorické ťažkosti sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť
vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva


Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Reakcie
sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli
k prerušeniu alebo vysadeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo vysušenie
kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.
Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo
viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových systémov

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté nežiaduce udalosti

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7%, vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7%)	Infekcie spojené s G4 neutropéniou (G3/4: 4,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 76,4%); Anémia (G3/4: 8,9%); Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (G4: 0,2%)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 4,1%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 4%); Dysgeúzia (závažná: 0,07%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7%)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia; Hypertenzia; Krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná: 2,7%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 5,3%); Diarea (G3/4: 4%); Nauzea (G3/4: 4%); Vracanie (G3/4: 3%)	Obstipácia (závažná: 0,2%); Abdominálna bolesť (závažná: 1%); Gastrointestinálne krvácanie (závažné: 0,3%)	Ezofagitída (závažná: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (G3/4: 5,9%); Zmeny na nechtoch (závažné: 2,6%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 1,4%)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná: 6,5%); Asténia (závažná: 11,2%); Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť v hrudi bez postihnutia srdca(závažná 0,4%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (< 4%); G3/4 vzostup AST (< 3%); G3/4 vzostup ALT (< 2%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v monoterapii


Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3% pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73% kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Priemerná kumulatívna dávka do ukončenia liečby bola vyššia ako 1000 mg/m2 a priemerný čas do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s
premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (priemerná kumulatívna dávka:
818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (priemerná kumulatívna dávka:
489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 54,2%); Anémia (G3/4: 10,8%); Trombocytopénia (G4: 1,7%)	Febrilná neutopénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,8%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2,5%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitída (G3/4: 1,7%); Vracanie (G3/4: 0,8%); Diarea (G3/4: 1,7%)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného	Alopécia;	Zmeny na nechtoch (závažné:

tkaniva	Kožné reakcie (G3/4: 0,8%)	0,8%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 12,4%); Retencia tekutín (závažná: 0,8%); Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 2%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 7,8%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 91,7%); Anémia (G3/4: 9,4%); Febrilná neutropénia; Trombocytopénia (G4: 0,8%)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 0,4%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcové zlyhanie; Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5%); Stomatitída (G3/4: 7,8%); Diarea (G3/4: 6,2%); Vracanie (G3/4: 5%), Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (závažné: 0,4%); Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 8,1%); Retencia tekutín (závažná: 1,2%); Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 2,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (< 2,5%)	G3/4 vzostup AST (< 1%); G3/4 vzostup ALT (< 1%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 51,5%); Anémia (G3/4: 6,9%); Trombocytopénia (G4: 0,5%)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 3,7%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7%)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia (G3/4: 0,7%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 9,6%); Vracanie (G3/4: 7,6%); Diarea (G3/4: 6,4%); Stomatitída (G3/4: 2%)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (závažné: 0,7%); Kožné reakcie (G3/4: 0,2%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 0,5%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 9,9%); Retencia tekutín (závažná: 0,7%); Horúčka (G3/4: 1,2%)	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (2,1%); G3/4 vzostup ALT (1,3%)	G3/4 vzostup AST (0,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (0,3%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32%); Febrilná neutropénia (zahŕňa neutropéniu spojenú s horúčkou a používaním antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia; Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa; Faryngolaryngálna bolesť; Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašeľ; Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea; Diarea; Vracanie; Obstipácia; Stomatitída; Dyspepsia; Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Erytém; Vyrážka; Zmeny na nechtoch
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia; Artralgia; Bolesť v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia; Periférny edém; Pyrexia; Únava; Zápal slizníc; Bolesť; Ochorenie podobné chrípke; Bolesť na hrudníku; Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nárast hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s
trastuzumabom


Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32% neutropénia stupňa 3/4 oproti 22%, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke
100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97% pacientov, u 76% stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23% oproti 17% u pacientov liečených docetaxelom
samotným).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0% pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64% pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55% takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (G3/4: < 1%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 63%); Anémia (G3/4: 10%)	Trombocytopénia (G3/4: 3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1%) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (G3/4: 2%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: < 1%); Parestézia (G3/4: < 1%)	Závraty; Bolesť hlavy (G3/4: < 1%); Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngálna bolesť (G3/4: 2%)	Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašeľ (G3/4: < 1%); Epistaxa (G3/4: < 1%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 18%); Diarea (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%); Vracanie (G3/4: 4%); Obstipácia (G3/4: 1%); Abdominálna bolesť (G3/4: 2%); Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha; Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Ruka-noha syndróm (G3/4: 24%); Alopécia (G3/4: 6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 2%)	Dermatitída; Erytematózna vyrážka (G3/4: < 1%); Odfarbenie nechtov; Onycholýza (G3/4: 1%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%)	Bolesť v končatinách (G3/4: < 1%); Bolesť chrbta (G3/4: 1%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Únava/slabosť (G3/4: 5%); Periférny edém (G3/4: 1%)	Letargia; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti; G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (9%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s prednizónom alebo prednizolónom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,3%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32%); Anémia (G3/4: 4,9%)	Trombocytopénia (G3/4: 0,6%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2%); Dysgeúzia (G3/4: 0%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0%)

Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0,6%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (G3/4: 0,3%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 2,4%); Diarea (G3/4: 1,2%); Stomatitída/faryngitída (G3/4: 0,9%); Vracanie (G3/4: 1,2%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (G3/4: 0,3%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (G3/4: 3,9%); Retencia tekutín (závažná: 0,6%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX
316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 2,4%); Neutropenická infekcia (G3/4: 2,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 3%); Neutropénia (G3/4: 59,2%); Trombocytopénia (G3/4: 1,6%); Febrilná neutropénia (G3/4: NA)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: 0,6%); Periférna senzorická neuropatia (G3/4: <0,1%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0%)	Synkopa (G3/4: 0%); Neurotoxicita (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)
Poruchy oka	Konjunktivitída (G3/4: <0.1%)	Zvýšená lakrimácia (G3/4: <0,1%);
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,2%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Poruchy ciev	Návaly tepla (G3/4: 0,5%)	Hypotenzia (G3/4: 0%); Flebitída (G3/4: 0%)	Lymfedém (G3/4: 0%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5,0%); Stomatitída (G3/4: 6,0%); Vracanie (G3/4: 4,2%); Diarea (G3/4: 3,4%); Obstipácia (G3/4: 0,5%)	Abdominálna bolesť (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: <0.1%); Kožné poruchy (G3/4: 0,6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 0,4%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 10,0%); Horúčka (G3/4: NA) Periférny edém (G3/4: 0,2%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (G3/4: 0%); Pokles hmotnosti (G3/4: 0,2%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX
316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému
V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov
s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5%) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3%) v ramene FAC
zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov
s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4
pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V štúdii TAX316 sa u 687 pacientov v ramene TAC a u 645 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.
Na konci sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (4,2%) v ramene
TAC a u 16 pacientov (2,4%) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121
pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov
s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene
FAC.
V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm
Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov
v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo
744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.
Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2%) pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v štúdii GEICAM 9805. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluorouracil, doxorubicín a cyklofosfamid.
V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie
Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF(GEICAM 9805)

	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 111) n (%)	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia; Infekcie (G3/4: 11,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 20,9%); Neutropénia (G3/4: 83,2%); Trombocytopénia (G3/4: 8,8%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)
Poruchy metabolizmu a	Anorexia (G3/4: 11,7%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
výživy
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 8,7%)	Závraty (G3/4: 2,3%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 1,3%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0,%)
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch (G3/4: 0%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 1,0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Diarea (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitída (G3/4: 23,7%); Vracanie (G3/4: 14,3%)	Obstipácia (G3/4: 1,0%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,0%); Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (G3/4: 0,7%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%)	Svrbiaca vyrážka (G3/4:0,7%); Zmeny na nechtoch (G3/4:0,7%); Exfoliácia kože (G3/4:0%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4:19,0%); Horúčka (G3/4: 2,3%); Retencia tekutín (závažná/život- ohrozujúca: 1%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom


Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5% pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3% pacientov (10,7% cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4% pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6% a neutropenická infekcia u 12,9% pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre docetaxel 75 mg/m²
v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 6,3%); Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 0,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 76,3%); Anémia (G3/4: 9,2%); Trombocytopénia (G3/4: 5,2%)	Febrilná neutropénia

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia; Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,6%)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Myokardiálna ischémia (G3/4: 1,7%)	Arytmia (G3/4: 0,6%)
Poruchy ciev		Poruchy žíl (G3/4: 0,6%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 0,6%); Stomatitída (G3/4: 4,0%); Hnačka (G3/4: 2,9%); Vracanie (G3/4: 0,6%)	Obstipácia; Ezofagitída/dysfágia/odyn ofágia (G3/4: 0,6%); Abdominálna bolesť; Dyspepsia; Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,6%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 10,9%)	Svrbiaca vyrážka; Suchá koža; Exfoliácia kože (G3/4: 0,6%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,6%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 3,4%); Horúčka (G3/4: 0,6%); Retencia tekutín; Opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hmotnosť

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,6%)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 1,2%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 83,5%); Anémia (G3/4: 12,4%); Trombocytopénia (G3/4: 4,0%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 12,0%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2%)	Závraty (G3/4: 2,0%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Zhoršený sluch (G3/4: 1,2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 2,0%)	Myokardiálna ischémia
Poruchy ciev			Poruchy žíl
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 13,9%); Stomatitída (G3/4: 20,7%); Vracanie (G3/4: 8,4%); Hnačka (G3/4: 6,8%); Ezofagitída/dysfágia/ody nofágia (G3/4: 12,0%); Obstipácia (G3/4: 0,4%)	Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,2%); Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%); Svrbiaca vyrážka	Suchá koža; Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,4%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 4,0%); Pyrexia (G3/4: 3,6%); Retencia tekutín (G3/4: 1,2%); Opuch (G3/4: 1,2%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pokles hmotnosti		Nárast hmotnosti

Post-marketingový výskyt

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu boli hlásené v súvislosti s docetaxelom pri použití v kombinácii s inými chemoterapeutikami a /alebo rádioterapiou.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému
V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie
s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev
Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnych dýchacích ťažkostí a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia následkom zažívacích nežiaducich účinkov, gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenal ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, zvyčajne predchádzané periférnym lymfedémom. Boli hlásené prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest
Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20% týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súčasná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavo sa zaznamenal recall fenomén po liečbe žiarením.
Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy
Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní sa musí pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacient sa musí liečiť G-CSF čo najrýchlejšie po zistení predávkovania. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxány, ATC kód: L01CD-02

Mechanizmus účinku


Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov
a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským
nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť


Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu
v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
a KPS ³ 80%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín
(1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2

podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC
rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke
500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3
týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke
500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69% pacientok, ktoré dostávali TAC a 72% pacientok, ktoré dostávali FAC.
Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po
3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o
DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39% oproti 45%) t.j. absolútne zníženie rizika o 6%
(p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76% oproti 69%) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7% (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.
Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných
prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Rozdelenie pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95% IS	p =	Hazard ratio*	95% IS	p =
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1-3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68- 0,93 0,58- 0,91 0,70- 1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61- 0,90 0,46- 0,82 0,67- 1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a
celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívaťchemoterapiu
(GEICAM 9805)


Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu
v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď docetaxelom

v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke
500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami
s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná
57,3% pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2% pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32% u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95% IS (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v ramene TAC so znížením rizika smrti o 24% v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95% IS (0,46-1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymiuzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v ramene TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95% IS
Celkovo	539	0,68	0,49-0,93
Veková kategória 1 <50 rokov ≥50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43-1,05 0,43-1,05
Veková kategória 2 <35 rokov ≥35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11-0,89 0,52-1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Veľkosť tumoru £2 cm >2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Histologický stupeň Stupeň 1 (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) Stupeň 2 Stupeň 3	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40-1 0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez
ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n=539)	(n=521)	(95% IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52% oproti 37%, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov,
p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2%) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9%) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C
a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33% oproti 12%, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov
p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke
175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov;
p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4%) v porovnaní s paklitaxelom (23,0%).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.
· Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný
čas do progresie bol 37,3 týždňov (95% IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95% IS:
27,4 – 36,0) v režime AC.
· Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime
v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3% (95% IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov
s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95% IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia (90% oproti 68,6%), febrilná neutropénia (33,3% oproti 10%), infekcia (8% oproti 2,4%), hnačka (7,5% oproti 1,4%), asténia (8,5% oproti 2,4%) a bolesť (2,8% oproti 0%) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8% oproti 8,5%) v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8% oproti 2,8%), absolútne LVEF pokleslo o ³ 20% (13,1% oproti 6,1%), absolútne LVEF pokleslo
o ³ 30% (6,2% oproti 1,1%). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne
zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým
karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60% pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87% pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95% zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Podiel odpovedí (95% IS)	61% (50-71)	34% (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95% IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95% IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95% IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2 Stanovený medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné
prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6% (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7% (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc


Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie

V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov)
a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40%) v porovnaní s BSC (16%). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík
(p < 0,01), iných liekov súvisiacichi s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8% a priemerná doba odpovede bola 26,1
týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70% a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé 3 týždne
(TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii
s karboplatinou (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie.

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1-ročné prežívanie(%) 2-ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97,2% IS: 0,937; 1,342]* Rozdiel v liečbe: 5,4% [95% IS: -1,1; 12,0] Rozdiel v liečbe: 6,2% [95% IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie ochorenia (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95% IS: 0,876; 1,216]
Celkový podiel odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1% [95% IS: 0,7; 13,5]

*:Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia
a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty


V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť
docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov s KPS ³ 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:
· Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.
· Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle.
· Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ Docetaxel každé 3 týždne Docetaxel každý týždeň Mitoxantrón každé 3 týždne Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95% IS Hazard ratio 95% IS p-hodnota†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95% IS p-hodnota* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001 300 31,7 (26,4-37,3) -- Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95% IS p-hodnota* 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5-28,9) -- Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95% IS p-hodnota* 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0-12,1) --

†Stratifikovaný log rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka


Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie
bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxexl (T)
(75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)
(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1% a bolo spojené
so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7%. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	5,6 (4,86-5,91)	3,7 (3,45-4,47)
	1,473 (1,189-1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) 2-ročný odhad (%) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	9,2 (8,38-10,58) 18,4	8,6 (7,16-9,46) 8,8
	1,293 (1,041-1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106
Podiel pacientov s kontinuálnou progresiou (%)	16,7	25,9

*nestratifikovaný logrank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena
TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5% dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým
SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P)
v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní.
Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší
v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),
p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28%, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosťdocetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN(„Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis+5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Adjustovaný Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95% IS) ***p-hodnota	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95% IS) ***p-hodnota	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO)
**Logrank test
***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší
v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov,
u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti
v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po
ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti,
ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT.
Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC
1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30% (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95% interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29% redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie
v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71;
95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“
analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255		Cis + 5-FU n = 246
Celkový medián prežívania (mesiace) (95% CI) Hazard ratio: (95% CI) *p-hodnota	70,6 (49,0-NA)		30,1 (20,9-51,5)
	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiacov) (95% CI) Hazard ratio: (95% CI) **p-hodnota	35,5 (19,3-NA)		13,1 (10,6-20,2)
	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95% CI) ***p-hodnota	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádiotarapia] (%) (95%CI) ***p-hodnota	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
	0,209

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil
*upravený log-rank test
**upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia


Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky
20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 mg/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h.mg/ml. Stredná hodnota pre celotelový
klírens bola 21 l/h/m3 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami
v celotelovom klírense bol zhruba 50%. Viac ako 95% docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej

butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6%, stolicou 75% podanej rádioaktivity. Okolo 80% rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov


Vek a pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha pečene
U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkom alebo stredne
ťažkom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ³ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ³ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27% (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba


Doxorubicín
V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu
a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín
Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina
Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil
Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón
U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón
Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však

neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Bezvodý etanol
Kyselina citrónová bezvodá

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka



24 mesiacov

Po otvorení injekčnej liekovky
Každá liekovka je na jednorázové použitie a má byť použitá ihneď po otvorení. Ak nie je použitá okamžite, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

Po pridaní do infúzneho vaku
Z mikrobiologického hľadiska zriedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť ihneď. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania sú
v zodpovednosti používateľa.

Ak je docetaxel infúzny roztok po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 6 hodín. Musí sa použiť v priebehu 6 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním). Infúzny roztok nesmie byť pripojený k infúznému setu dlhšie než 8 hodín pri teplote 25 °C

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 48 hodín pri uchovávaní pri teplote 2 až 8 °C.




6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná sklená (typ 1) injekčná liekovka s gumeným uzáverom s ethylen-tetrafluorethylenovou fóliou (fluorotec plus) a  hliníkovým uzáverom a červeným plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 4 ml koncentrátu.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Docetaxel je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov Docetaxel Accord opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa Docetaxel Accord koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa Docetaxel Accord koncentrát alebo infúzny roztok dostane
do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie


Príprava infúzneho roztoku:
NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku koncentrátu.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infúzny koncentrát nevyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorázové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uložené v chladničke, pred použitím Docetaxel Accord infúzny koncentrát nechajte požadované množstvo liekoviek stáť 5 minút pri teplote do 25 °C. Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta. Asepticky odoberte požadované množstvo Docetaxel Accord infúzneho koncentrátu s použitím kalibrovanej striekačky s upevnenou ihlou 21G.

V jednej injekčnej liekovke Docetaxel Accord 80 mg/4 ml je obsah docetaxelu 20 mg/ml. Požadovaný objem Docetaxel Accord infúzneho koncentrátu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku obsahujúcej buď 5%-ný roztok glukózy, alebo 9 mg/ml (0,9
%) chloridu sodného roztoku na injekciu.

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak kývavým pohybom.

Pripravený infúzny vak s roztokom sa má pacientovi podať do 6 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C).

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa Docetaxel Accord vo forme infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infúzny koncentrát.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 8 ml koncentrátu obsahuje 160 mg docetaxelu. Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3,16 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát). Koncentrát je číry, žltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka


Docetaxel Accord v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu
pacientok:
·  s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
·  s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel Accord v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Docetaxel Accord v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel Accord v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Docetaxel Accord v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc


Docetaxel Accord sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým
nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty


Docetaxel Accord v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov
s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka


Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov
s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel Accord v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu
pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka


Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku
premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.
Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi
uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke
50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).
Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2  docetaxelu
v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná.

Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou
1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka
Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje
75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje
750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku
Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti
v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a
krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje
75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

·  Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)
Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30-minútová až 3- hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby


Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ³ 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3  dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke
60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na
60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo
u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom
·  Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.
·  U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100% pôvodnej dávke.
·  U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.
·  Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu. (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností .

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:


Pacienti s poškodením funkcie pečene
Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka
75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako
ULN, a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako
6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciach nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.'

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.
Podávanie docetaxelu u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.
Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme

prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia


Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu
neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ³ 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky
G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie


Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú
hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie


Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu
s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín


Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a
ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy


Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída,
intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi

následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.
V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2
docetaxelu. Hodnoty PT sa majú stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom
(pozri časť 4.2).
Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.
V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení
s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciach nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek


O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii
žiadne údaje.

Nervový systém


Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita


U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca,
najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť
stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka


U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti
s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.
V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba
(pozri časť 4.8).

Ostatné


Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži
minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení ( pozri časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami
Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70
rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údaje.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch v pomere ³ 10 % vyšší u tých, ktorí boli vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere ³ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II)
liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo
74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere
o ³ 10 % vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

50 % lieku tvorí etanol (alkohol), t.j. až 3,16 g (4 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 80 ml
piva alebo 33 ml vína na jednu injekčnú liekovku. Môže byť škodlivý pre osoby trpiace
alkoholizmom, taktiež pre tehotné alebo dojčiace ženy, deti a vysoko rizikové skupiny, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinok iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje o interakciách medzi docetaxelom a karboplatinou z jednej nekontrolovanej štúdie boli zaujímavé. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní
s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Boli hlásené klinické prípady súvisiace so zvýšením toxicity docetaxelu v kombinácii s ritonavirom. Mechanizmus tejto interakcie súvisí s inhibíciou CYP3A4, hlavného izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme docetaxelu, ritonavirom. Na základe extrapolácie z farmakokinetickej štúdie
s ketokonazolom u 7 pacientov, treba zvážiť 50% zníženie dávky docetaxelu u pacientov, ktorí si vyžadujú súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, ritonavir a niektoré makrolidy (klaritromycín, telitromycín).

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal
embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.
Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien


V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita



V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby
a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:
· 1312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 docetaxelu v monoterapii.
· 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.
· 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
· 92 pacientov liečených docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.
· 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.
· 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov
v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom
(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
· 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň
3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000); neznáme ( z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky samotného docetaxelu sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania ťažkej neutropénie
(< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, dávenie, stomatitída, diarea a asténia.

Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ³ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelu bol v ramene s kombináciou
s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky (³ 5%) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých
zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu). S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy imunitného systému


Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie
docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému


Rozvoj ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Mierne až stredne ťažké neurosenzorické ťažkosti sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť
vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva


Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Reakcie
sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli
k prerušeniu alebo vysadeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo vysušenie
kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.
Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo
viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových systémov

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté nežiaduce udalosti

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7 %, vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7%)	Infekcie spojené s G4 neutropéniou (G3/4: 4,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 76,4%); Anémia (G3/4: 8,9%); Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (G4: 0,2%)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 4,1%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 4%); Dysgeúzia (závažná: 0,07%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7%)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia; Hypertenzia; Krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná: 2,7%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 5,3%); Diarea (G3/4: 4%); Nauzea (G3/4: 4%); Vracanie (G3/4: 3%)	Obstipácia (závažná: 0,2%); Abdominálna bolesť (závažná: 1%); Gastrointestinálne krvácanie (závažné: 0,3%)	Ezofagitída (závažná: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (G3/4: 5,9%); Zmeny na nechtoch (závažné: 2,6%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 1,4%)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná: 6,5%); Asténia (závažná: 11,2%); Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť v hrudi bez postihnutia srdca(závažná 0,4%)

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (< 4%); G3/4 vzostup AST (< 3%); G3/4 vzostup ALT (< 2%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v monoterapii


Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3% pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73% kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Priemerná kumulatívna dávka do ukončenia liečby bola vyššia ako 1000 mg/m2 a priemerný čas do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s
premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (priemerná kumulatívna dávka:
818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (priemerná kumulatívna dávka:
489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 54,2%); Anémia (G3/4: 10,8%); Trombocytopénia (G4: 1,7%)	Febrilná neutopénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,8%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2,5%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitída (G3/4: 1,7%); Vracanie (G3/4: 0,8%); Diarea (G3/4: 1,7%)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného	Alopécia;	Zmeny na nechtoch (závažné:

tkaniva	Kožné reakcie (G3/4: 0,8%)	0,8%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 12,4%); Retencia tekutín (závažná: 0,8%); Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 2%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii
s doxorubicínom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 7,8%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 91,7%); Anémia (G3/4: 9,4%); Febrilná neutropénia; Trombocytopénia (G4: 0,8%)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 0,4%)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcové zlyhanie; Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5%); Stomatitída (G3/4: 7,8%); Diarea (G3/4: 6,2%); Vracanie (G3/4: 5%), Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (závažné: 0,4%); Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 8,1%); Retencia tekutín (závažná: 1,2%); Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (< 2,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (< 2,5%)	G3/4 vzostup AST (< 1%); G3/4 vzostup ALT (< 1%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti	Menej časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 51,5%); Anémia (G3/4: 6,9%); Trombocytopénia (G4: 0,5%)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 3,7%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7%)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia (G3/4: 0,7%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 9,6%); Vracanie (G3/4: 7,6%); Diarea (G3/4: 6,4%); Stomatitída (G3/4: 2%)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Zmeny na nechtoch (závažné: 0,7%); Kožné reakcie (G3/4: 0,2%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 0,5%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 9,9%); Retencia tekutín (závažná: 0,7%); Horúčka (G3/4: 1,2%)	Reakcie v mieste podania infúzie; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (2,1%); G3/4 vzostup ALT (1,3%)	G3/4 vzostup AST (0,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (0,3%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32%); Febrilná neutropénia (zahŕňa neutropéniu spojenú s horúčkou a používaním antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia; Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa; Faryngolaryngálna bolesť; Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašeľ; Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea; Diarea; Vracanie; Obstipácia; Stomatitída; Dyspepsia; Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Erytém; Vyrážka; Zmeny na nechtoch
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia; Artralgia; Bolesť v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia; Periférny edém; Pyrexia; Únava; Zápal slizníc; Bolesť; Ochorenie podobné chrípke; Bolesť na hrudníku; Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nárast hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s
trastuzumabom


Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32% neutropénia stupňa 3/4 oproti 22%, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke
100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97% pacientov, u 76% stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23% oproti 17% u pacientov liečených docetaxelom
samotným).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0% pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64% pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55% takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté nežiaduce udalosti	Časté nežiaduce udalosti
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (G3/4: < 1%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 63%); Anémia (G3/4: 10%)	Trombocytopénia (G3/4: 3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1%) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (G3/4: 2%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: < 1%); Parestézia (G3/4: < 1%)	Závraty; Bolesť hlavy (G3/4: < 1%); Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngálna bolesť (G3/4: 2%)	Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašeľ (G3/4: < 1%); Epistaxa (G3/4: < 1%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 18%); Diarea (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%); Vracanie (G3/4: 4%); Obstipácia (G3/4: 1%); Abdominálna bolesť (G3/4: 2%); Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha; Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Ruka-noha syndróm (G3/4: 24%); Alopécia (G3/4: 6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 2%)	Dermatitída; Erytematózna vyrážka (G3/4: < 1%); Odfarbenie nechtov; Onycholýza (G3/4: 1%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%)	Bolesť v končatinách (G3/4: < 1%); Bolesť chrbta (G3/4: 1%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Únava/slabosť (G3/4: 5%); Periférny edém (G3/4: 1%)	Letargia; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti; G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (9%)