DEXMEDETOMIDINE ACCORD 100 MIKROGRAMOV/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 4x4 ml/400 µg (liek.inj.skl)

U starších pacientov sa zvyčajne nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Zdá sa, že u starších pacientov je zvýšené riziko hypotenzie (pozri časť 4.4), obmedzené údaje, ktoré sú
k dispozícii ohľadom sedácie počas výkonu, však nenaznačujú jasnú závislosť od dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Dexmedetomidín sa metabolizuje v pečeni a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa má používať
opatrne. Možno zvážiť zníženú udržiavaciu dávku (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dexmedetomidínu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje popísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, no neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania


Dexmedetomidine Accord sa musí podávať iba ako zriedená intravenózna infúzia pomocou
kontrolovaného infúzneho prístroja. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pokročilá srdcová blokáda (2. alebo 3. stupňa), ak nie je upravená. Nekontrolovaná hypotenzia.
Akútne cerebrovaskulárne ochorenia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie

Dexmedetomidine Accord je určený na použitie v podmienkach intenzívnej starostlivosti, operačnej
miestnosti a počas diagnostických výkonov. Používanie pri iných okolnostiach sa neodporúča. U všetkých pacientov sa počas infúzie lieku Dexmedetomidine Accord má nepretržite monitorovať funkcia srdca. U neintubovaných pacientov sa má monitorovať respirácia z dôvodu rizika útlmu dýchania a v určitom prípade apnoe (pozri časť 4.8).

Zaznamenalo sa, že čas do nadobudnutia vedomia po použití dexmedetomidínu je približne jedna hodina. Ak sa používa v ambulantných podmienkach, dôkladné sledovanie má pokračovať minimálne počas jednej hodiny (alebo dlhšie na základe stavu pacienta) a kvôli bezpečnosti pacienta má dohľad lekára pokračovať ešte minimálne ďalšiu hodinu.

Všeobecné opatrenia

Dexmedetomidine Accord sa nemá podávať ako bolusová dávka a podanie záťažovej dávky na JIS sa
neodporúča. Používatelia sa majú preto pripraviť na použitie alternatívneho sedatíva na akútnu kontrolu agitácie alebo počas procedúr, najmä počas prvých hodín liečby. V priebehu sedácie počas
výkonu sa môže použiť malý bolus iného sedatíva, ak sa vyžaduje rýchly nárast úrovne sedácie.

U niektorých pacientov, ktorí dostávali dexmedetomidín, sa pri stimulácii pozorovala agitácia a bdelosť. Toto samotné sa nemá považovať za dôkaz nedostatočnej účinnosti, ak nie sú prítomné ďalšie klinické prejavy a príznaky.

Dexmedetomidín zvyčajne nespôsobuje hlbokú sedáciu a pacientov možno ľahko prebudiť. Podávanie dexmedetomidínu preto nie je vhodné u pacientov, ktorí netolerujú tento profil účinkov, napr. u tých,
u ktorých sa vyžaduje nepretržitá hlboká sedácia.

Dexmedetomidine Accord sa nemá používať ako celkové anestetické indukčné činidlo na intubáciu ani na zabezpečenie sedácie pri používaní myorelaxancia.

Dexmedetomidín nemá antikonvulzívny účinok ako niektoré iné sedatíva, a preto nebude potláčať aktivitu záchvatov kŕčov.

Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní dexmedetomidínu s inými liečivami so sedatívnymi alebo
kardiovaskulárnymi účinkami, pretože sa môžu prejaviť aditívne účinky.

Dexmedetomidine Accord sa neodporúča u pacientov s kontrolovanou sedáciou. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

Ak sa Dexmedetomidine Accord používa u pacientov v ambulantných podmienkach, pacienti sa majú zvyčajne prepustiť do starostlivosti vhodnej tretej strany. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá alebo nevykonávali iné nebezpečné činnosti, a ak je to možné, aby sa vyhýbali používaniu iných látok, ktoré môžu spôsobovať sedáciu (napr. benzodiazepíny, opioidy, alkohol) na primerané časové obdobie na základe pozorovaných účinkov dexmedetomidínu, výkonu, súbežnej liečby, veku a stavu pacienta.

Pri podávaní dexmedetomidínu starším pacientom sa vyžaduje opatrnosť. Starší pacienti vo veku viac ako 65 rokov môžu byť pri podávaní dexmedetomidínu pri výkonoch vrátane záťažovej dávky, náchylnejší na vznik hypotenzie. Má sa zvážiť zníženie dávky. Pozri časť 4.2.

Kardiovaskulárne účinky a  opatrenia

Dexmedetomidín znižuje tepovú frekvenciu a krvný tlak prostredníctvom centrálneho
sympatolytického účinku, no pri vyšších koncentráciách spôsobuje periférnu vazokonstrikciu, ktorá vedie k hypertenzii (pozri časť 5.1). Dexmedetomidín preto nie je vhodný pre pacientov s ťažkou
kardiovaskulárnou nestabilitou.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní dexmedetomidínu pacientom s preexistujúcou bradykardiou. Údaje o účinkoch dexmedetomidínu u pacientov s tepom < 60 sú veľmi obmedzené a u týchto pacientov je potrebná mimoriadna starostlivosť. Bradykardia si normálne nevyžaduje liečbu, no zvyčajne reaguje
na anticholinergiká alebo na zníženie dávky, ak to bolo potrebné. Pacienti s vysokou úrovňou fyzickej kondície a pomalým pokojovým tepom môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky agonistov
alfa-2 receptor a hlásili sa prípady prechodného zastavenia sínusového uzla. Boli hlásené aj prípady zastavenia srdca, ktorým často predchádzala bradykardia alebo atrioventrikulárny blok (pozri časť
4.8).

Hypotenzívne účinky dexmedetomidínu môžu mať väčšiu dôležitosť u pacientov s preexistujúcou hypotenziou (najmä, ak nereagujú na vazopresíva), hypovolémiou, chronickou hypotenziou alebo zníženou funkčnou rezervou, ako sú pacienti s ťažkou ventrikulárnou dysfunkciou a staršie osoby a takéto prípady si vyžadujú mimoriadnu starostlivosť (pozri časť 4.3). Hypotenzia si normálne
nevyžaduje špecifickú liečbu, no tam, kde je to potrebné, musia byť používatelia pripravení zasiahnuť
pomocou zníženia dávky, tekutinami a/alebo vazokonstriktormi.

U pacientov s poškodenou periférnou autonómnou činnosťou (napr. v dôsledku poranenia miechy) sa
môžu prejaviť omnoho nápadnejšie hemodynamické zmeny po začatí používania dexmedetomidínu, a majú sa liečiť s opatrnosťou.

Prechodná hypertenzia sa pozorovala predovšetkým počas záťažovej dávky v súvislosti s periférnymi vazokonstriktívnymi účinkami dexmedetomidínu a záťažová dávka sa neodporúča pri sedácii na JIS. Liečba hypertenzie zvyčajne nebola potrebná, no môže byť vhodné zníženie rýchlosti kontinuálnej infúzie.

Lokálna vazokonstrikcia pri vyššej koncentrácii môže byť oveľa významnejšia u pacientov
s ischemickou chorobou srdca alebo ťažkým cerebrovaskulárnym ochorením, ktorí sa majú pozorne
monitorovať. Zníženie dávky alebo vysadenie sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvíjajú prejavy myokardiálnej alebo cerebrálnej ischémie.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní dexmedetomidínu súbežne so spinálnou alebo epidurálnou anestéziou z dôvodu možného zvýšeného rizika hypotenzie alebo bradykardie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Opatrnosť je potrebná pri ťažkej poruche funkcie pečene, pretože príliš vysoké dávky môžu zvýšiť
riziko nežiaducich reakcií, nadmernej sedácie alebo predĺžiť účinok v dôsledku zníženého klírensu dexmedetomidínu.

Pacienti s neurologickými ochoreniami

Skúsenosti s dexmedetomidínom pri ťažkých neurologických poruchách, ako je poranenie hlavy a stav
po neurochirurgii, sú obmedzené a má sa používať s opatrnosťou, najmä ak sa požaduje hlboká sedácia. Dexmedetomidín môže znížiť prietok krvi v mozgu a intrakraniálny tlak, čo sa má pri výbere liečby zohľadniť.

Ďalšie

Alfa-2 agonisty sa zriedkavo spájajú s reakciami z vysadenia, ak sa náhle vysadia po dlhom užívaní.
Táto možnosť sa má zohľadniť ak sa u pacienta prejaví agitácia a hypertenzia krátko po vysadení dexmedetomidínu.

Dexmedetomidín môže vyvolať hypertermiu, ktorá môže byť odolná voči tradičným metódam
ochladzovania. Liečba dexmedetomidínom sa má ukončiť v prípade pretrvávajúcej horúčky
z neobjasnenej príčiny a neodporúča sa na použitie u pacientov s malignitami, ktorí sú citliví na hypertermiu.

Dexmedetomidine Accord obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií sa uskutočnili len s dospelými.

Súbežné podávanie dexmedetomidínu s anestetikami, sedatívami, hypnotikami a opiátmi pravdepodobne povedie k zosilneniu účinkov, vrátane sedatívnych, anestetických a kardiorespiračných účinkov. Špecifické štúdie potvrdili zvýšené účinky s izofluranom, propofolom, alfentanilom a midazolamom.

Nepreukázali sa žiadne farmakokinetické interakcie medzi dexmedetomidínom a izofluranom, propofolom, alfentanilom a midazolamom. Z dôvodu možných farmakodynamických interakcií sa
však pri súbežnom podávaní s  dexmedetomidínom môže požadovať zníženie dávky dexmedetomidínu
alebo súbežne podávaného anestetika, sedatíva, hypnotika alebo opiátu.

Inhibícia enzýmov CYP vrátane CYP2B6 dexmedetomidínom sa študovala na inkubovaných mikrozómoch ľudskej pečene. In vitro štúdia naznačuje, že existuje možnosť interakcií in vivo medzi dexmedetomidínom a substrátmi s dominantným metabolizmom CYP2B6.

Indukcia dexmedetomidínu in vitro sa pozorovala u CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP3A4, a indukciu in vivo nemožno vylúčiť. Klinický význam nie je známy.

Možnosť zvýšených hypotenzívnych a bradykardických účinkov sa má zvážiť u pacientov, ktorí dostávajú iné lieky, ktoré tieto účinky vyvolávajú, napr. beta blokátory, hoci aditívne účinky v štúdii interakcií s esmololom boli mierne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o používaní dexmedetomidínu u
gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dexmedetomidine Accord sa
nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dexmedetomidínom.

Dojčenie

Dexmedetomidín sa vylučuje do materského mlieka, ale 24 hodín po ukončení liečby sa hladiny
dostávajú pod úroveň detekcie. Riziko pre dojčatá nemožno vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu dexmedetomidínom pri zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdii fertility na potkanoch nemal dexmedetomidín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientom je potrebné odporučiť, aby neviedli vozidlá alebo nevykonávali iné nebezpečné činnosti
dostatočne dlhú dobu po tom, aby im bol podaný Dexmedetomidine Accord na sedáciu počas výkonu.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Sedácia dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti).
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami dexmedetomidínu v prostredí JIS sú hypotenzia, hypertenzia a bradykardia, ktoré sa vyskytujú u približne 25 %, 15 % a 13 % (v uvedenom poradí)
pacientov.
Hypotenzia a bradykardia boli aj najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami súvisiacimi
s dexmedetomidínom, ktoré sa vyskytli u 1,7 % a 0,9 % (v uvedenom poradí) randomizovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS).

Sedáciapočasvýkonu/sedácia pri vedomí
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s dexmedetomidínom pri sedácii počas výkonu sú uvedené nižšie (protokoly štúdií fázy III obsahujú vopred definované hranice na hlásenie zmien krvného tlaku, frekvencie dýchania a srdcovej frekvencie ako nežiaducich účinkov).
- hypotenzia (55 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 30 % v skupine s placebom užívajúcej
záchranný midazolam a fentanyl)
- respiračná depresia (38 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 35 % skupine s placebom užívajúcej záchranný midazolam a fentanyl)

- bradykardia (14 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 4 % v skupine s placebom užívajúcej záchranný midazolam a fentanyl)

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovej forme

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sa zhromaždili zo zosumarizovaných údajov z klinických
skúšaní na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé, pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hyperglykémia, hypoglykémia
Menej časté: Metabolická acidóza, hypoalbuminémia

Psychické poruchy Časté: Agitácia Menej časté: Halucinácie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi časté: Bradykardia1,2
Časté: Ischémia alebo infarkt myokardu, tachykardia
Menej časté: Atrioventrikulárna blokáda1, znížený srdcový výdaj, zastavenie srdca1

Poruchy ciev
Veľmi časté: Hypotenzia1,2, hypertenzia1,2

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: Útlm dýchania2,3
Menej časté: Dyspnoe, apnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea2, vracanie, sucho v ústach2
Menej časté: Abdominálna distenzia

Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: Polyúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Syndróm z vynechania, hypertermia
Menej časté: Neúčinnosť lieku, smäd

1 Pozri časť Popis vybraných nežiaducich účinkov
2 Nežiaduce reakcie pozorované tiež v štúdiách sedácie počas výkonu
3 Výskyt „častých“ v štúdiách sedácie na JIS

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Klinicky významná hypotenzia alebo bradykardia sa má liečiť podľa popisu v časti 4.4.

U relatívne zdravých pacientov mimo JIS, liečených dexmedetomidínom, viedla bradykardia niekedy k zastaveniu sínusového uzla alebo sínusovej pauze. Symptómy reagovali na zdvihnutie nôh a

anticholinergiká, ako je atropín alebo glykopyrolát. V ojedinelých prípadoch u pacientov
s preexistujúcou bradykardiou progredovala bradykardia do asystoly. Boli hlásené aj prípady zastavenia srdca, ktorým často predchádzala bradykardia alebo atrioventrikulárny blok.

Hypertenzia súvisela s použitím záťažovej dávky a tento účinok možno znížiť tak, že sa záťažovej
dávke vyhne alebo sa zníži rýchlosť infúzie či veľkosť záťažovej dávky.

Pediatrická populácia

U detí vo veku > 1 mesiac po narodení, prevažne po operácii, sa hodnotila liečba do 24 hodín na JIS.
Pozoroval sa podobný bezpečnostný profil ako u dospelých. Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na udržiavajúcu dávku ≤ 0,2 mcg/kg/h. V literatúre sa uvádza jediný prípad hypotermickej bradykardie u novorodenca.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Niekoľko prípadov predávkovania dexmedetomidínom sa hlásilo v klinickom skúšaní aj v údajoch po
registrácii. Hlásené najvyššie rýchlosti infúzie dexmedetomidínu v týchto prípadoch dosiahli až
60 µg/kg/h počas 36 minút u 20-mesačného dieťaťa a 30 µg/kg/h počas 15 minút u dospelého človeka. Najčastejšie nežiaduce účinky, hlásené v týchto prípadoch v súvislosti s predávkovaním zahŕňali bradykardiu, hypotenziu, hypertenziu, nadmernú sedáciu, respiračnú depresiu, a zastavenie srdca.

Liečba

V prípadoch predávkovania s klinickými symptómami samá infúzia dexmedetomidínu znížiť alebo
ukončiť. Očakávané sú predovšetkým kardiovaskulárne účinky a majú sa liečiť podľa toho ako je klinicky indikované (pozri časť 4.4). Pri vysokej koncentrácii môže byť hypertenzia nápadnejšia než hypotenzia. V klinických štúdiách sa prípady zastavenia sínusového uzla buď spontánne zvrátili alebo reagovali na liečbu atropínom a glykopyrrolátom. Resuscitácia bola potrebná v ojedinelých prípadoch závažného predávkovania, ktoré viedlo k zastaveniu srdca.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné hypnotiká a sedatíva, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidín je selektívny agonista alfa-2 receptora so širokou škálou farmakologických vlastností. Má sympatolytický účinok znižovaným uvoľňovaním noradrenalínu v sympatických nervových zakončeniach. Sedatívne účinky sú sprostredkované zníženým odpaľovaním neurónov v locus coeruleus, dominantného noradrenergného jadra, ktoré sa nachádza v mozgovom kmeni. Dexmedetomidín má analgetické a anesteticko-analgetické šetriace účinky. Kardiovaskulárne účinky závisia od dávky – pri nižších rýchlostiach infúzie prevládajú centrálne účinky, ktoré vedú k zníženiu tepu a krvného tlaku. Pri vyšších dávkach prevládajú periférne vazokonstrikčné účinky, ktoré vedú k zvýšeniu systémovej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku, a ďalej sa zdôrazňuje bradykardický účinok. Dexmedetomidín relatívne nemá tlmivé účinky na dýchanie, ak sa podáva ako monoterapia zdravým jedincom.

Sedácia dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti).


V placebom kontrolovaných skúšaniach so skupinou pacientov po operácii na JIS, ktorí boli predtým
intubovaní a pod vplyvom sedatíva midazolamu alebo propofolu, dexmedetomidín významne znížil potrebu záchranného sedatíva (midazolamu alebo propofolu) a opiátov počas sedácie až do 24 hodín. Väčšina pacientov s dexmedetomidínom si nevyžadovala dodatočnú sedatívnu liečbu. Pacienti mohli byť úspešne extubovaní bez prerušenia infúzie dexmedetomidínu. Štúdie mimo JIS potvrdili, že dexmedetomidín sa môže bezpečne podávať pacientom bez endotracheálnej intubácie za predpokladu, že je zabezpečené primerané monitorovanie.

Dexmedetomidín sa podobal midazolamu (pomer 1,07; 95 % CI 0,971, 1,176) a propofolu (pomer
1,00; 9 5% CI 0,922, 1,075) v čase cieľového rozmedzia sedácie najmä v skupine liečených pacientov, u ktorých bola potrebná mierne predĺžená až stredne dlhá sedácia (RASS 0 až -3) na JIS až do 14 dní, skrátil trvanie mechanickej ventilácie v porovnaní s midazolamom a skrátil čas do extubácie v porovnaní s midazolamom a propofolom. V porovnaní s propofolom aj midazolamom sa pacienti ľahšie prebúdzali, lepšie spolupracovali a dokázali lepšie vyjadriť, či majú alebo nemajú bolesti. Pacienti liečení dexmedetomidínom mali častejšie hypotenziu a bradykardiu, no menej tachykardiu
než pacienti, ktorí dostávali midazolam, a častejšie tachykardiu, no podobnú hypotenziu ako pacienti
liečení propofolom. Delírium merané stupnicou CAM-ICU sa v štúdii znížilo v porovnaní
s midazolamom a po dexmedetomidíne bolo menej nežiaducich účinkov súvisiacich s delíriom v porovnaní s propofolom. Pacienti, u ktorých sa podávanie vysadilo z dôvodu nedostatočnej sedácie, boli prestavení buď na propofol alebo na midazolam. Bezprostredne pred prestavením bolo zvýšené riziko nedostatočnej sedácie u pacientov, u ktorých bola problémová sedácia pri štandardnej starostlivosti.

Dôkaz účinnosti lieku u detí a dospievajúcich sa pozoroval v dávke-kontrolovanej štúdii na JIS
v populácii prevažne po operácii vo veku 1 mesiac ≤ 17 rokov. Približne 50 % pacientov liečených dexmedetomidínom nepotrebovala pridanie záchranného sedatíva midazolam počas liečby so strednou
hodnotou trvania 20,3 hodín, neprekračujúc 24 hodín. Údaje o liečbe trvajúcej > 24 hodín nie sú
k dispozícii. Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na udržiavajúcu dávku ≤ 0,2 mcg/kg/h (pozri časti 5.2 a 4.4). Novorodenci môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky lieku Dexmedetomidine Accord pri hypotermii a pri stavoch tepovej frekvencie závislej od srdcového výdaja.

V dvojito zaslepených komparátorom kontrolovaných štúdiách na JIS bol výskyt supresie kortizolu u pacientov liečených dexmedetomidínom (n=778) 0,5 % v porovnaní s 0 % u pacientov liečených buď midazolamom (n=338) alebo propofolom (n=275). Príhoda sa hlásila ako mierna v 1 prípade a stredne závažná v 3 prípadoch.

Sedácia počas výkonu/sedácia pri vedomí

Bezpečnosť a účinnosť dexmedetomidínu pri sedácii neintubovaných pacientov pred a/alebo počas
chirurgických alebo diagnostických výkonov sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito- zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických klinických skúšaniach.

§  V štúdii 1 boli randomizovaní pacienti podstupujúci elektívne operácie/výkony pri monitorovanej anesteziologickej starostlivosti a lokálnej/regionálnej anestézii, aby dostali záťažovú infúziu dexmedetomidínu buď v dávke 1 µg/kg (n=129) alebo 0,5 µg/kg (n=134), alebo placebo (fyzilogický roztok; n=63) podávané počas 10 minút. Po nich nasledovala udržiavacia infúzia, ktorej úvodná dávka bola 0,6 µg/kg/h. Udržiavacia infúzia sledovaného lieku sa môže titrovať v rozmedzí od 0,2 µg/kg/h do 1 µg/kg/h. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cielenú úroveň sedácie (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez potreby podania záchranného midazolamu, bol 54 % pacientov, ktorí dostávali dexmedetomidín v dávke 1 µg/kg a 40 % pacientov, ktorí dostávali dexmedetomidín v dávke
0,5 µg/kg v porovnaní s 3 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Rozdiel rizika v podiele

podanie záchranného midazolamu oproti placebu bol 48 % (95 % IS: 37 % - 57 %) a skupiny s dexmedetomidínom v dávke 0,5 µg/kg nevyžadujúcej podanie záchranného midazolamu
bol 40 % (95 % IS: 28 % - 48 %) v porovnaní s placebom. Priemerná (rozmedzie) záchranná
dávka midazolamu bola 1,5 (0,5 - 7,0) mg v skupine s 1,0 µg/kg dávkou dexmedetomidínu;
2,0 (0,5-8,0) mg v skupine s 0,5 µg/kg dávkou dexmedetomidínom a 4,0 (0,5-14,0) mg v skupine s placebom. Rozdiel v priemeroch dávky záchranného midazolamu v skupine s
1,0 µg/kg dávkou dexmedetomidínu v porovnaní s placebo bol -3,1 mg (95 % IS: -3,8 - -2,5)
a v skupine s 0,5 µg/kg dávkou dexmedetomidínu v porovnaní s placebo bol -2,7 mg (95 % IS: -3,3 - -2,1) v prospech dexmedetomidínu. Priemerný čas do podania prvej záchrannej
dávky bol 114 minút v skupine s 1,0 µg/kg dávkou dexmedetomidínu, 40 minút v skupine s
0,5 µg/kg dávkou dexmedetomidínu a 20 minút v skupine s placebom.
§  V štúdii 2 boli randomizovaní pacienti, ktorí pri vedomí podstupovali intubáciu vláknovou optikou pri lokálnej anestézii, aby dostali záťažovú infúziu dexmedetomidínu v dávke
1 µg/kg (n=55) alebo placebo (fyziologický roztok) (n=50) podávané počas 10 minút. Po nich nasledovala zmiešaná udržiavacia infúzia 0,7 µg/kg/h. 53 % pacientov, ktorí dostávali
dexmedetomidín, oproti 14 % pacientov, ktorí dostávali placebo, si kvôli udržaniu stupnice sedácie (Ramsay Sedation Scale) na úrovni ≥2 nevyžiadalo podanie záchrannej dávky midazolamu. Rozdiel rizika v podiele jedincov randomizovaných do skupiny s
dexmedetomidínom nevyžadujúcej podanie záchranného midazolamu oproti placebu bol
43 % (95 % IS: 23 % - 57 %). Priemerná záchranná dávka midazolamu bola 1,1 mg v skupine s dexmedetomidínom a 2,8 mg v skupine s placebom. Rozdiel v priemeroch dávky
záchranného midazolamu bol -1,8 mg (95 % IS: -2,7 - -0,86) v prospech dexmedetomidínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidínu sa hodnotila po krátkodobom i.v. podávaní zdravým
dobrovoľníkom a po dlhodobej infúzii pacientom na JIS.

Distribúcia

Dexmedetomidín vykazuje dvojkompartmentový dispozičný model. U zdravých dobrovoľníkov
vykazoval rýchlu distribučnú fázu so stredným odhadom polčasu distribúcie (t1/2α) asi 6 minút. Odhad polčasu konečnej eliminácie (t1/2) je približne 1,9 až 2,5 hod. (min. 1,35; max. 3,68 hod.) a priemerný odhad objemu distribúcie v rovnovážnom stave (Vss) je približne 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrov). Plazmatický klírens (Cl) má priemernú odhadovanú hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h). Priemerná telesná hmotnosť spájajúca sa s týmito odhadmi Vss a Cl bola 69 kg. Farmakokinetika dexmedetomidínu v plazme je podobná skupine pacientov na JIS po > 24 hod. infúzii. Odhadované farmakokinetické parametre sú: t1/2 približne 1,5 hodín, Vss približne 93 litrov a Cl približne 43 l/h Farmakokinetika dexmedetomidínu je lineárna v rozmedzí dávkovania od 0,2 do 1,4 µg/kg/h a pri liečbe trvajúcej až do 14 dní sa nekumuluje. 94 % dexmedetomidínu sa  viaže na proteíny v plazme. Väzba na proteíny v plazme je konštantná v rozmedzí koncentrácie 0,85 až 85 ng/ml. Dexmedetomidín sa viaže na albumín v ľudskom sére aj na alfa-1-kyslý glykoproteín s albumínom'
v sére ako hlavný väzobný proteín dexmedetomidínu v plazme.

Biotransformácia a eliminácia

Dexmedetomidín sa eliminuje extenzívnym metabolizmom v pečeni. Existujú tri typy začiatočných
metabolických reakcií; priama N-glukuronidácia, priama N-metylácia a cytochrómom P450
katalyzovaná oxidácia. Najpočetnejšími cirkulujúcimi metabolitmi dexmedetomidínu sú dva izomérne N-glukuronidy. Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyl-dexmedetomidín- O-glukuronid je tiež hlavným cirkulujúcim produktom biotransformácie dexmedetomidínu. Cytochróm P-450 katalyzuje tvorbu dvoch vedľajších cirkulujúcich metabolitov, 3-hydroxymetyldexmedetomidínu, ktorý vznikol hydroxyláciou na 3-metylovej skupine dexmedetomidínu a H-3, ktorý vznikol oxidáciou imidazolového prstenca. Dostupné údaje naznačujú, že vznik oxidovaných metabolitov je sprostredkovaná niekoľkými formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tieto metabolity majú zanedbateľnú farmakologickú aktivitu.

Po i.v. podávaní rádioaktívne značeného dexmedetomidínu sa v priemere 95 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 4 % v stolici po deviatich dňoch. Hlavnými metabolitmi v moči sú dva izomérne N- glukuronidy, ktoré spoločne tvorili približne 34 % dávky a N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidín- O-glukuronid, ktorý tvoril 14,51 % dávky. Vedľajšie metabolity dexmedetomidínu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymetyl-dexmedetomidín a jeho O-glukuronid individuálne tvorili 1,11 až
7,66 % dávky. V moči sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného východiskového liečiva. Približne
28 % metabolitov v moči sú neidentifikované vedľajšie metabolity.

Osobitné populácie

Nepozorovali sa žiadne významné farmakokinetické rozdiely na základe pohlavia alebo veku.

Väzbovosť dexmedetomidínu plazmatické proteíny je znížená u jedincov s poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami. Priemerný percentuálny podiel neviazaného dexmedetomidínu v plazme sa pohyboval od 8,5 % u zdravých jedincov do 17,9 % u jedincov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U jedincov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, B alebo C) bol hepatický klírens dexmedetomidínu znížený a mali predĺženú elimináciu z plazmy t1/2. Priemerné hodnoty klírensu neviazaného dexmedetomidínu
z plazmy u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene boli 59 %, 51 % a
32 % (v uvedenom poradí) hodnôt pozorovaných u normálnych zdravých jedincov. Priemerný t1/2
u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa predĺžil na 3,9; 5,4 a
7,4 (v uvedenom poradí) hodín. I napriek tomu, že sa dexmedetomidín podáva podľa účinku, možno zvážiť zníženie začiatočnej/udržiavacej dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene v závislosti od
stupňa poruchy a od reakcie.

Farmakokinetika dexmedetomidínu u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) nie je zmenená v porovnaní so zdravými jedincami.

Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) až po deti vo veku 17 rokov sú limitované. Zdá sa, že je polčas dexmedetomidínu u detí (1 mesiac až 17 rokov) podobný ako sa pozoroval u dospelých, ale u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa zdá byť dlhší. Vo vekových skupinách od 1 mesiaca do 6 rokov sa plazmový klírens upravený podľa telesnej hmotnosti javil vyšší, ale klesal u starších detí. Plazmový klírens upravený podľa telesnej hmotnosti u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa kvôli nedospelosti zdal byť nižší (0,91 l/h/kg) ako u starších skupín. Dostupné údaje sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

		Priemer (95 % CI)
Vek	N	Cl (l/h/kg)	t1/2 (h)
Mladší ako 1 mesiac	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 až < 6 mesiacov	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 až < 12 mesiacov	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 až < 24 mesiacov	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 až < 6 rokov	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 až < 17 rokov	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej toxicity nemal dexmedetomidín žiadny účinok na plodnosť samcov alebo samíc u potkanov a žiadne teratogénne účinky sa nepozorovali na potkanoch ani na králikoch. V štúdii na králikoch viedlo intravenózne podanie maximálnej dávky 96 µg/kg/deň k expozíciám, ktoré sú podobné tým, ktoré sa pozorovali klinicky. U potkanov vyvolalo subkutánne podanie najvyššej dávky
200 µg/kg/deň zvýšenie embryofetálnych úmrtí a zníženie telesnej hmotnosti plodov. Tieto účinky sa spájali s výraznou toxicitou matky. Znížená telesná hmotnosť plodov sa pozorovala aj v štúdii fertility na  potkanoch pri dávke 18 µg/kg/deň a sprevádzala ju oneskorená osifikácia pri dávke 54 µg/kg/deň. Pozorované hladiny expozície u potkanov sú nižšie ako rozsah klinického pôsobenia.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Štúdie kompatibility preukázali potenciálnu adsorpciu dexmedetomidínu určitými typmi prírodnej gumy. I napriek tomu, že sa dexmedetomidín dávkuje podľa účinku, odporúča sa používať komponenty s tesnením zo syntetickej alebo prírodnej gumy na obaľovanie.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po nariedení
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala na 72 hodín pri teplote 25 °C a 2 °C až
8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a
podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako
24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Injekčné liekovky
uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2ml, 6ml alebo 10ml injekčná liekovka zo skla typu I (s plniacim objemom 2 ml, 4 ml a 10 ml), gumový uzáver a biely hliníkový vyklápací tesniaci uzáver

Veľkosti balenia
1 x 2ml injekčná liekovka
4 x 2ml injekčné liekovky
5 x 2ml injekčné liekovky
25 x 2ml injekčné liekovky
1 x 4ml injekčná liekovka
4 x 4ml injekčné liekovky

5 x 4ml injekčné liekovky
1 x 10ml injekčná liekovka
4 x 10ml injekčné liekovky
5 x 10ml injekčné liekovky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu lieku Injekčné liekovky sú určené iba pre jediného pacienta. Príprava roztoku
Dexmedetomidine Accord možno nariediť v glukóze 50 mg/ml (5 %), Ringerovom roztoku, manitole alebo roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, aby sa pred podaním dosiahla požadovaná koncentrácia buď 4 mikrogramy/ml alebo 8 mikrogramov/ml. Pozri nižšiu tabuľkovú formu objemov potrebných na prípravu infúzie.

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 4 mikrogramy/ml:

Objem infúzneho koncentrátu lieku Dexmedetomidine Accord 100 mikrogramov/ml	Objem roztoku na riedenie	Celkový objem infúzie
2 ml	48 ml	50 ml
4 ml	96 ml	100 ml
10 ml	240 ml	250 ml
20 ml	480 ml	500 ml

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 8 mikrogramov/ml:

Objem infúzneho koncentrátu lieku Dexmedetomidine Accord 100 mikrogramov/ml	Objem roztoku na riedenie	Celkový objem infúzie
4 ml	46 ml	50 ml
8 ml	92 ml	100 ml
20 ml	230 ml	250 ml
40 ml	460 ml	500 ml

Roztok sa má zľahka potrepať, aby sa dobre premiešal.

Dexmedetomidine Accord sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či
nemá zmenu sfarbenia.

Preukázalo sa, že Dexmedetomidine Accord je pri podaní kompatibilný s nasledovnými intravenóznymi roztokmi a liekmi:

Laktovaný Ringerov roztok, 5 % roztok glukózy, roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na
injekciu, manitol 200 mg/ml (20 %), tiopental sodný, etomiát, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, sukcinylcholín, atrakuriumbesylát, mivakuriumchlorid, rokuroniumbromid, glykopyrolátbromid, fenylefrín HCl, atropín sulfát, dopamín, noradrenalín, dobutamín, midazolam, morfín sulfát, fentanylcitrát a náhrada plazmy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

200 mikrogramov/2 ml
EU/1/19/1418/001-004

400 mikrogramov/4 ml
EU/1/19/1418/005-007

1000 mikrogramov/10 ml
EU/1/19/1418/008-010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.