DETRUSITOL SR 4 MG cps pld 28x4 mg (blis.PVC/PVDC/Al/PVDC)

4.3 Kontraindikácie

Tolterodín je kontraindikovaný u pacientov:
‐ s retenciou moču
‐ s neliečeným glaukómom s uzavretým uhlom
‐ s myasthenia gravis
‐ so známou hypersenzitivitou na tolterodín alebo pomocné látky
‐ so závažnou ulceróznou kolitídou
‐ s toxickým megakolónom

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrnosťpri podávaní tolterodínu sa vyžaduje u pacientov:
‐ s rizikom retencie moču pri závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra
‐ s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami, napr. pylorickou stenózou
‐ s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a
5.2 Farmakokinetické vlastnosti)
‐ s ochorením pečene (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a
5.2 Farmakokinetické vlastnosti)
‐ s autonómnou neuropatiou
‐ s hiátovou herniou
‐ s rizikom zníženej gastrointestinálnej motility

Tak ako v prípade každej terapie nestabilného močového mechúra sa pred začiatkom liečby musí vylúčiť organická príčina častého nutkania na močenie a zvýšenej frekvencie močenia.

Kombinácia tolterodínu a silných inhibítorov CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť
4.5 Liekové a iné interakcie).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou insuficienciou nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín a klaritromycín), fungicídnymi liekmi (napr. ketokonazol a itrakonazol) a antiproteázami sa neodporúča kvôli zvýšeným sérovým koncentráciám tolterodínu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou enzýmu CYP2D6 s následným rizikom predávkovania (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Súčasná liečba inými liekmi, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a výraznejšie nežiaduce účinky. Naopak terapeutický účinok tolterodínu môže byť znížený pri súčasnom podávaní agonistov muskarínových cholinergných receptorov.

Tolterodín môže znižovať účinok prokinetík, ako sú metoklopramid a cisaprid.

Keďže tolterodín a jeho CYP2D6-dependentný metabolit 5-hydroxymetyltolterodín sú rovnako účinné, súčasné podávanie fluoxetínu (silný inhibítor CYP2D6) nespôsobuje klinicky významnú interakciu.

Liekové interakčné štúdie nepreukázali žiadne interakcie s warfarínom alebo s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiol/levonorgestrel).

Klinická štúdia ukázala, že tolterodín nie je metabolický inhibítor CYP2D6, 2C19, 3A4
alebo 1A2. Preto zvýšenie plazmatických hladín liečiv, ktoré sa metabolizujú týmito

izoenzýmovými systémami, nemožno očakávať pri podávaní v kombinácii s tolterodínom.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tolterodínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri tiež časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Preto sa podávanie DETRUSITOLu® SR počas gravidity neodporúča.

Laktácia
Údaje o vylučovaní tolterodínu do ľudského materského mlieka nie sú k dispozícii. Preto sa tolterodín počas dojčenia nesmie podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže liek môže spôsobiť poruchy akomodácie a ovplyvniť reakčný čas, schopnosť
viesť vozidlo a obsluhovať stroje môže byť negatívne ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Farmakologický vplyv tolterodínu môže zapríčiniť mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky, ako sú suchosť v ústach, dyspepsia a suché oči.

V nasledujúcej tabuľke sú zaznamenané údaje získané pri použití DETRUSITOLu® v klinických štúdiách a z postmarketingových skúseností. Najčastejšie hláseným nežiaducim učinkom bolo sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo u 23,4 % pacientov liečených DETRUSITOLom® SR a u 7,7 % pacientov, ktorí užívali placebo.

	Časté (>1/100, <1/10)	Menej časté (>1/1 000, <1/100)	Zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000)
Poruchy imunitného systému		hypersenzitivita bližšie nešpecifikovaná
Psychické poruchy	nervozita	zmätenosť	halucinácie
Poruchy nervového systému	závraty, ospalosť, parestézie
Ochorenia oka	suché oči, poruchy videnia (vrátane porúch akomodácie)
Poruchy srdca			tachykardia
Gastrointestinálne poruchy	dyspepsia, zápcha, bolesť brucha, flatulencia, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	suchá koža
Poruchy obličiek a močových ciest		retencia moču
Celkové poruchy	únava, bolesť hlavy, bolesť na hrudníku	periférny edém

Ďalší hlásený nežiaduci účinok spojený s užívaním tolterodínu je anafylaktická reakcia
(veľmi zriedkavá).

4.9 Predávkovanie

Najvyššia dávka tolterodíniumhydrogenotartrátu podaná dobrovoľníkom ako jednorazová dávka s okamžitým uvoľňovaním bola 12,8 mg. Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami boli poruchy akomodácie a ťažkosti s močením.

V prípade predávkovania tolterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie.
Liečiť sa majú nasledovné symptómy:
‐ závažné centrálne anticholinergné účinky (napr. halucinácie, silná excitácia):
liečba fyzostigmínom
‐ kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi
‐ respiračná insuficiencia: umelá ventilácia
‐ tachykardia: liečba betablokátormi
‐ retencia moču: liečba katetrizáciou
‐ mydriáza: liečba pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnenie pacienta
v tmavej miestnosti


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: močové spazmolytikum / tolterodín
ATC kód: G04B D07

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Tolterodín je kompetitívny špecifický antagonista muskarínových receptorov s vyššou in vivo selektivitou pre močový mechúr než pre slinné žľazy. Jeden z metabolitov tolterodínu (5-hydroxymetyl derivát) má farmakologický profil podobný pôvodnej zlúčenine. U pacientov so značnou metabolickou aktivitou tento metabolit významne prispieva k terapeutickému účinku (pozri tiež časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Účinok liečby možno očakávať do 4 týždňov.

V programe III. fázy klinického skúšania bola primárnym konečným cieľom redukcia výskytu inkontinencie a sekundárny konečný cieľ predstavovala redukcia močenia počas 24 hodín a zvýšenie priemerného objemu moču počas močenia. Tieto parametre sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Účinok liečby liekom DETRUSITOL ® SR 4 mg podávaným raz denne počas 12 týždňov v porovnaní s placebom. Absolútna zmena a percento zmeny vo vzťahu k základným hodnotám. Rozdiely v liečbe liekom DETRUSITOL ® vs. placebo: Odhadovaná priemerná zmena s použitím metódy najmenších štvorcov a 95 %-ného intervalu pravdepodobnosti (IP)

	DETRUSITOL ® SR 4 mg raz denne (n = 507)	Placebo (n = 508)	Rozdiely v liečbe vs. placebo: priemerná zmena a 95 % IP	Štatistický význam vs. placebo (p-hodnota)
počet výskytov inkontinenci e za týždeň	-11,8 (-54 %)	-6,9 (-28 %)	-4,8 (-7,2; -2,5)*	< 0,001
počet močení za 24 hodín	-1,8 (-13 %)	-1,2 (-8 %)	-0,6 (-1,0; -0,2)	0,005
priemerný objem moču počas močenia (ml)	+34 (+27 %)	+14 (+12 %)	+20 (14; 26)	< 0,001

*) 97,5 %-ný interval pravdepodobnosti podľa Bonferroniho

Po 12 týždňoch liečby 23,8 % (121 / 507) pacientov v skupine liečenej DETRUSITOLom® SR a 15,7 % (80 / 508) v skupine s placebom subjektívne nehlásili žiadne alebo len minimálne problémy s močovým mechúrom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická charakteristika typická pre túto liekovú formu:
Tolterodín v tvrdých kapsuliach s predĺženým uvoľňovaním má pomalšiu absorpciu ako tolterodín v tabletách s okamžitým uvoľňovaním. Výsledkom sú maximálne sérové koncentrácie, ktoré sa dosahujú do 4 (2 až 6) hodín po podaní kapsúl. Zdanlivý biologický polčas tolterodínu podaného formou kapsuly je približne 6 hodín u pacientov so značnou metabolickou aktivitou a približne 10 hodín u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou (s deficitom CYP2D6). Rovnovážne koncentrácie sa dosahujú do 4 hodín po podaní tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním.
Príjem potravy nemá vplyv na biologickú dostupnosť kapsúl.

Absorpcia
Tolterodín po perorálnom podaní podlieha first-pass metabolizmu v pečeni katalyzovanému CYP2D6, ktorý vedie ku tvorbe 5-hydroxymetyl derivátu, čo je hlavný farmakologicky rovnocenný metabolit.
Absolútna biologická dostupnosť tolterodínu je 17 % u pacientov so značnou metabolickou aktivitou, čo je väčšina pacientov a 65 % u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou (s deficitom CYP2D6).

Distribúcia
Tolterodín a 5-hydroxymetyl metabolit sa viažu primárne na orosomukoid. Neviazané frakcie tvoria 3,7 % u tolterodínu resp. 36 % u metabolitu. Distribučný objem tolterodínu je 113 l.

Eliminácia
Tolterodín sa po perorálnom podaní metabolizuje extenzívne v pečeni. Primárna metabolická cesta je sprostredkovaná polymorfným enzýmom CYP2D6 a vedie ku vzniku 5-hydroxymetyl metabolitu. Ďalší metabolizmus vedie ku tvorbe metabolitov,'

ktorými sú 5-karboxylová kyselina a N-dealkylovaná 5-karboxylová kyselina, ktoré predstavujú 51 % resp. 29 % metabolitov izolovaných z moču. Časť populácie (približne 7 %) má deficit CYP2D6 aktivity. Identifikovaná metabolická dráha u týchto pacientov (so zníženou metabolickou aktivitou) je dealkylácia pomocou CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodín, ktorý nemá klinický účinok. Zvyšku populácie sa pripisuje značná metabolická aktivita. Celkový klírens tolterodínu pri značnej metabolickej aktivite je približne 30 l/h. U pacientov so zníženou metabolickou aktivitou má znížený klírens za následok signifikantne vyššie sérové koncentrácie tolterodínu (približne 7- násobné) a nepatrné koncentrácie 5-hydroxymetyl metabolitu.

5-hydroxymetyl metabolit je farmakologicky aktívny a rovnako účinný ako tolterodín. Kvôli rozdielnej schopnosti tolterodínu a 5-hydroxymetyl metabolitu viazať sa na proteíny, je expozícia (AUC) voľným tolterodínom u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou podobná ako pri kombinovanej expozícii voľným tolterodínom a
5-hydroxymetyl metabolitom pri rovnakom dávkovaní u pacientov s aktívnym CYP2D6. Bezpečnosť, znášanlivosť a klinická odpoveď sú podobné nezávisle na fenotype.

Po podaní rádioaktívne značeného [14C]-tolterodínu sa približne 77 % rádioaktivity vylúči do moču a 17 % do stolice. V nezmenenej forme sa vylúči menej ako 1 % podanej dávky a približne 4 % sa vylúčia ako 5-hydroxymetyl metabolit. Karboxylovaný metabolit a jemu zodpovedajúci dealkylovaný metabolit tvoria približne 51 % resp.
29 % množstva vylúčeného močom.

Farmakokinetika je lineárna v rozsahu terapeutických dávok.

Špecifické skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene: V súvislosti s cirhózou pečene je expozícia voľným tolterodínom a 5-hydroxymetyl metabolitom zvýšená približne dvojnásobne (pozri časť
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Porucha funkcie obličiek: Priemerná expozícia voľným tolterodínom a jeho
5-hydroxymetyl metabolitom je zdvojnásobená u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens inulínu GFR < 30 ml/min). U týchto pacientov boli plazmatické hladiny ostatných metabolitov značne zvýšené (až 12-krát). Klinický význam zvýšenej expozície týmito metabolitmi nie je známy. Nie sú k dispozícii údaje v prípade miernej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity, genotoxicity, karcinogenity a farmakologickej bezpečnosti neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom lieku.

Reprodukčné štúdie sa uskutočnili u myší a králikov.
U myší nebol žiadny vplyv tolterodínu na fertilitu alebo reprodukčnú funkciu. Tolterodín vyvolal smrť embrya a malformácie pri plazmatických expozíciách (Cmax alebo AUC)
20 alebo 7x vyšších v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované v humánnej liečbe.
U králikov sa nepozoroval malformačný vplyv v štúdiách pri plazmatických expozíciách
(Cmax alebo AUC) 20 alebo 3 x vyšších ako tie, ktoré sú očakávané v humánnej liečbe.

Pri vysokých koncentráciách tolterodínu alebo jeho hlavného metabolitu (50 – 100-násobok terapeutických hladín) sa u psov pozorovalo mierne predĺženie QT intervalu. V klinickom skúšaní na veľkej a reprezentatívnej vzorke pacientov sa pri použití odporúčaných dávok tolterodínu vo forme tabliet predĺženie QT intervalu nepozorovalo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pomocné látky:
sacchari sphaerae (obsahuje saccharosum a maydis amylum), hypromellosum, ethylcellulosi dispersio 18,8 % (ethylcellulosum, triglycerida saturata media, acidum oleicum), aqua purificata

Obal tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:
gelatina

Potlač tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:
atramentum album (obsahuje lacca, titanii dioxidum (E 171), propylenglycolum, simeticonum)

Farbivá:
DETRUSITOL® SR 2 mg –tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modro-zelenej farby:
indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172)

DETRUSITOL® SR 4 mg - tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modrej farby:
indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľaška: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Blister: Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

• Blister PVC – PVDC / Al fólia – PVDC termoizolačná vrstva, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.
• HDPE fľaška s polypropylénovým uzáverom so závitom, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.

Veľkosť balenia:
Blistre: 7, 14, 28, 49, 84, 98, 280 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
Fľašky: 30, 90 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

Nemocničné balenia sú dostupné v blistroch po 80 (10 x 2 x 4), 160 (20 x 2 x 4) a
320 (40 x 2 x 4) tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

DETRUSITOL® SR 2 mg: 73/0148/04-S
DETRUSITOL® SR 4 mg: 73/0149/04-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.04.2004


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU Február 2005