i a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe môže
vzniknúť porucha kontroly impulzov. Podobné hlásenia týkajúce sa poruchy kontroly impulzov boli zaznamenané postmarketingovo u razagilínu. Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní kvôli rozvinutiu porúch kontroly impulzov. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť na prejavy v správaní pri poruchách kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených razagilínom vrátane prípadov nutkania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania sa, chorobného utrácania alebo nakupovania.
Vzhľadom na to, že razagilín zosilňuje účinky levodopy, nežiaduce účinky levodopy sa môžu zvýšiť a pre-existujúca dyskinézia sa môže obnoviť. Znížením dávky levodopy sa môžu tieto nežiaduce účinky zmierniť.
Pri súčasnom užívaní razagilínu a levodopy boli zaznamenané hypotenzívne účinky. Pacienti
s parkinsonovou chorobou sú obzvlášť vystavení nežiaducemu účinku hypotenzie kvôli
pretrvávajúcim ťažkostiam pri chôdzi.
Neodporúča sa súčasné užívanie Detremanu a dextrometorfánu alebo sympatomimetík, takých ktoré sú prítomné v nosových a orálnych dekongestívach ako ani liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.5).
Výskyt prípadov melanómu počas programu klinického vývoja upriamil pozornosť na možné spojenie s razagilínom. Zozbierané údaje naznačujú, že Parkinsonova choroba, a nie žiaden konkrétny liek, je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože (nie výlučne melanómu). Akékoľvek podozrivé poškodenie kože má prehodnotiť špecialista.
Pri začatí liečby Detremanom je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s mierne poškodenou funkciou pečene. Je potrebné vyvarovať sa podávaniu Detremanu pacientom so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Liečba Detremanom sa má ukončiť v prípade, že sa poškodenie funkcie pečene zhorší z mierneho na stredne ťažký stupeň (pozri časť 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcieMedzi neselektívnymi inhibítormi MAO a inými liekmi dochádza k mnohým známym interakciám.
Detreman sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napríklad ľubovník bodkovaný), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže spôsobiť hypertenznú krízu (pozri časť 4.3).
Vážne nežiaduce reakcie boli zaznamenané pri súčasnom podávaní petidínu a inhibítorov MAO
vrátane iných selektívnych inhibítorov MAO-B. Súčasné podávanie Detremanu a petidínu je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa neodporúča súčasné používanie Detremanu a takých sympatomimetík aké sú prítomné v nosových a orálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).
Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych
inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa súčasné podávanie
Detremanu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).
Je potrebné vyvarovať sa súčasnému podávaniu Detremanu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4).
Súčasné použitie Detremanu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI)/selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní, pozri v časti 4.8.
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súčasnom užívaní SSRI, SNRI, tricyklických a
tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO by sa antidepresíva mali podávať so zvýšenou opatrnosťou.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie, sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens razagilínu.
In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom
zodpovedným za metabolizmus razagilínu. Podávanie razagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom
CYP1A2) zvýšilo AUC razagilínu o 83 %. Podávanie razagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu razagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.
U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie razagilínu vzhľadom na indukciu metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.
In vitro štúdie preukázali, že razagilín v koncentrácii 1 μg/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160
násobok priemeru Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg razagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby razagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.
Súčasné podávanie razagilínu a entakapónu zvýšilo orálny klírens razagilínu o 28 %.
Interakcie tyramín/razagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov
s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u 464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg razagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná terapia k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne interakcie medzi tyramínom a razagilínom dokazujú, že Detreman sa môže bezpečne používať bez dietetického obmedzenia tyramínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku razagilínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
DojčenieExperimentálne údaje preukázali, že razagilín inhibuje sekréciu prolaktínu a teda môže inhibovať
laktáciu. Nie je známe, či sa razagilín vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní Detremanu dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť obozretní ohľadom ovládania nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že Detreman ich nežiaduco neovplyvňuje.
4.8 Nežiaduce účinkyCelkovo 1361 pacientov bolo liečených razagilínom v klinickom programe počas 3 076,4
pacientských rokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených razagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientských rokov a placebo bolo podané 539 pacientom počas 213 pacientských rokov.
MonoterapiaNižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, u ktorých bol v placebom kontrolovaných
štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne
(razagilínová skupina n=149, placebo skupina n=151).
Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000) alebo neznáme (z dostupných informácií nie je možné určiť.
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca príhoda
| Frekvencia
|
Infekcie a nákazy
| chrípka (4,7 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
| rakovina kože (1,3 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| leukopénia (1,3 % oproti 0 %)
| časté
|
Poruchy imunitného systému
| alergia (1,3 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| znížená chuť do jedla (0,7 % oproti 0 %)
| menej časté
|
Psychické poruchy
| depresia (5,4 % oproti 2 %), halucinácie (1,3 % oproti 0, 7%)
| časté
|
Poruchy nervového systému
| bolesť hlavy (14,1 % oproti 11,9 %)
cerebrovaskulárna príhoda (0,7 % oproti 0 %)
| veľmi časté
menej časté
|
Poruchy oka
| konjunktivitída (2,7 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Poruchy ucha a
labyrintu
| vertigo (2,7 % oproti 1,3 %)
| časté
|
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti
| angina pectoris (1,3 % oproti 0 %);
infarkt myokardu (0,7 % oproti 0 %)
| časté
menej časté
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a
mediastína
| rinitída (3,4 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| flatulencia (1,3 % oproti 0 %)
| časté
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| dermatitída (2,0 % oproti 0 %)
vezikulobulózny exantém (0,7 % oproti 0 %)
| časté
menej časté
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| muskuloskeletálna bolesť (6,7 % oproti 2,6 %),bolesť krku (2,7 % oproti 0 %), artritída (1,3 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Poruchy obličiek a
močových ciest
| nutkanie na močenie (1,3 % oproti 0,7 %)
| časté
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| horúčka (2,7 % oproti 1,3 %), celkový pocit choroby (2 % oproti 0 %)
| časté
|
Adjuvantná terapiaNižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=380, placebo skupina n=388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.
Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000 alebo neznáme (z dostupných informácií nie je možné určiť.
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca príhoda
| Frekvencia
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
| kožný melanóm (0,5 % oproti 0,3 %)
| menej časté
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| znížená chuť do jedla (2,4 % oproti 0,8 %)
| časté
|
Psychické poruchy
| halucinácie (2,9 % oproti 2,1 %), abnormálne sny (2,1 % oproti 0,8 %)
zmätenosť (0,8 % oproti 0,5 %)
| časté
menej časté
|
Poruchy nervového systému
| dyskinéza (10,5 % oproti 6,2 %)
dystónia (2,4 % oproti 0,8 %), syndróm karpálneho kanála (1,3 % oproti 0 %), porucha rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %)
cerebrovaskulárna príhoda (0,5 % oproti 0,3 %)
| veľmi časté
časté
menej časté
|
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti
| angina pectoris (0,5 % oproti 0 %)
| menej časté
|
Poruchy ciev
| ortostatická hypotenzia (3,9 oproti 0,8)
| časté
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| bolesť brucha (4,2 % oproti 1,3 %), zápcha (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a vracanie (8,4 % oproti 6,2 %), sucho v ústach (3,4 % oproti 1,8 %)
| časté
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| vyrážka (1,1 % oproti 0,3 %)
| časté
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| artralgia (2,4 % oproti 2,1 %), bolesť krku (1,3 % oproti 0,5 %)
| časté
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| zníženie telesnej hmotnosti (4,5 % oproti 1,5 %)
| časté
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
| pád (4,7 % oproti 3,4 %)
| časté
|
Parkinsonova choroba je sprevádzaná halucináciami a zmätenosťou. Podľa postmarktingových
skúseností boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení razagilínom.
Je známy výskyt závažných nežiaducich účinkov pri súčasnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. V postregistračnom období lieku boli zaznamenané prípady serotonínového syndrómu s pridruženou agitáciou, zmätenosťou, rigiditou, horúčkou a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom) u pacientov liečených antidepresívami/SNRI súčasne s razagilínom.
V klinických skúšaniach razagilínu nebolo povolené súčasné používanie fluoxetínu alebo fluvoxamínu s razagilínom, avšak bolo povolené súčasné použitie razagilínu s nasledujúcicimi antidepresívami v uvedených dávkach: amitriptylín ≤ 50 mg/denne, trazodón ≤ 100 mg/denne, citalopram ≤ 20 mg/denne, sertralin ≤ 100 mg/denne a paroxetin ≤ 30 mg/denne.
Neboli zaznamenané žiadne prípady serotonínového syndrómu v razagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súčasne užívalo razagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo rasagilín a SSRI/ SNRI.
V postregistračnom období boli u pacientov užívajúcich razagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.
Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík.
V postregistračnom období bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetrahydrozolín hydrochlorid na vazokonstrikciu očných ciev popri užívaní razagilínu.
Poruchy impulzívnej kontroly
Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo nakupovanie,
záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených
dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe. Poruchy kontroly impulzov
podobného charakteru boli hlásené postmarketingovo u razagilínu, ktoré taktiež zahŕňali nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePredávkovanie: Hlásené symptómy z predávkovania razagilínom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a serotonínový syndróm.
Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce účinky boli mierneho až stredne ťažkého stupňa a neboli dôsledkom liečby razagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný razagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo vyústilo do prerušenia terapie. Tieto symptómy sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.'
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná terapia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B.
ATC kód: N04BD02
Mechanizmus účinkuDokázalo sa, že razagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky razagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.
1-aminoindan je aktívny hlavný metabolit a nie je inhíbitorom MAO-B.
Klinická účinnosť a bezpečnostKlinické štúdieÚčinnosť razagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii I a ako
adjuvantná terapia k levodope v štúdiách II a III.
MonoterapiaV randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podané placebo (138 pacientov), 1 mg razagilínu denne (134 pacientov) alebo 2 mg razagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez aktívneho komparátora.
V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j. 26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UDPRS, časti I-III: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom -4,2; 95 % CI [-5,7; -2,7], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom -3,6; 95 % CI [-5,0; -2,1], p<0,0001; UDPRS Motor, časť II: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –2,7; 95 % CI [-3,87; -1,55], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –1,68; 95 % CI [-2,85; -0,51], p=0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Pri hodnotení škálou PDQUALIF bol účinok na kvalitu života signifikantný a prínosný.
Adjuvantná terapiaV randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podané placebo (229 pacientov), alebo 1 mg razagilínu denne (231 pacientov) alebo inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu so stanovenými dávkami levodopy (LD)/ inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas 18 týždňov. V randomizovanej štúdii III bolo pacientom podané placebo (159 pacientov), 0,5 mg razagilínu denne (164 pacientov) alebo 1 mg razagilínu denne (149 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov.
V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v
„OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich
„24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára).
V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času „OFF“ v porovnaní s placebom bol -0,78 h, 95 % CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný v skupine, ktorej bol podávaný entakapón (-0,80 h, 95 % CI [-1,20; -0,41], p<0,0001) a v skupine, ktorej bol podávaný rasagilín v dávke 1 mg. V štúdii III, priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -0,94 h, 95 % CI [-1,36; -0,51], p<0,0001. Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom sa preukázalo aj v skupine s dávkou 0,5 mg rasagilínu, hoci rozsah zlepšenia bol menší. Význam týchto výsledkov pre dosiahnutie primárneho konečného ukazovateľa účinnosti bol potvrdený skupinou dodatočných štatistických modelov a bol dokázaný v troch skupinových analýzach (Intention-to-treat (ITT), na protokol a na ukončené prípady).
Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové zhodnotenie zlepšenia stavu vyšetrujúcim, škálou
Denných Aktivít (Activities of Daily Living, ADL) v čase OFF a motorickou UPDRS v čase ON.
Razagilín vykazoval štatisticky významný prínos v porovnaní s placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaRazagilín sa vstrebáva rýchlo a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) za
približne 0,5 hodiny. Absolútna biodostupnosť jednorazovej dávky razagilínu je okolo 36 %. Jedlo nemá vplyv na t
max razagilínu, aj keď C
max a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 % v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne ovplyvnené jedlom, razagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.
DistribúciaPriemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky razagilínu je
243 l. Väzba plazmatickými proteínmi po podaní jednorazovej perorálnej dávky
14C razagilínu je
približne 60 až 70 %.
BiotransformáciaRazagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Razagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1- aminoindanu, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindanu a 3-hydroxy-1-aminoindanu.
In vitro experimenty dokazujú, že obe metabolické cesty razagilínu závisia od systému cytochrómu P 450,
pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme razagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia
razagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.
ElimináciaPerorálne podaný
14C razagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % razagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.
Linearita/nelinearitaFarmakokinetika razagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5-2 mg. Polčas rozpadu je 0,6-2 hodiny.
Charakteristika podľa ochorení pacientovPacienti s poškodenou funkciou pečeneU pacientov s miernym poškodením funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 80 % a C
max o 38 %. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 568 % a C
max o 83 %
(pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiekFarmakokinetické vlastnosti razagilínu u pacientov s miernym (CLcr 50-80 ml/min) a stredne ťažkým (CLcr 30-49 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Razagilín nepreukazoval genotoxický potenciál
in vivo a vo viacerých
in vitro systémoch
používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii razagilín indukoval nárast
chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.
Pri systémovej expozícii u potkanov razagilín nebol karcinogénny pri 84 - 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/alveolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri 144 - 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokmikrokryštalická celulóza
kukuričný škrob predželatínovaný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPA/Al//PVC/Al blister.
Veľkosť balenia:
28, 56, 60, 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne špeciálne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISVUS Pharma a.s.
Smetanovo nábřeží 1238/20a
500 02 Hradec Králové
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO27/0152/17-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU05/2017