DERMITOPIC 1 MG/G MASŤ ung 1x10 g (tuba Al)

má používať, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje.

Spôsob podávania

DERMITOPIC sa má nanášať v tenkej vrstve na zasiahnuté alebo obvykle zasiahnuté oblasti kože.
DERMITOPIC 1mg/g masť sa môže používať na ktorúkoľvek časť tela, vrátane tváre, krku a oblasti flexúr s výnimkou slizníc. DERMITOPIC sa nemá aplikovať pod oklúziou, pretože tento spôsob podávania zatiaľ nebol skúšaný u pacientov (pozri časť 4.4).

Pacientom by sa malo odporučiť, aby sa po aplikácii masti nekúpali, nesprchovali ani neplávali; keďže voda môže tento liek zmyť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku, na makrolidy všeobecne alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas používania DERMITOPICU sa musí minimalizovať expozícia kože slnečnému žiareniu, a je potrebné sa vyhnúť použitiu ultrafialovému svetlu (UV) v soláriách, terapii s UVB alebo s UVA lúčmi v kombinácii so psoralénmi (PUVA) (pozri časť 5.3). Lekár má odporučiť pacientovi vhodný spôsob ochrany pred slnkom, ako je minimalizácia pobytu na slnku, používanie ochranných prostriedkov pred slnkom a pokrytie kože vhodným oblečením. Masť DERMITOPIC sa nemá aplikovať na lézie, ktoré sú považované za potencionálne malígne alebo premalígne.

Lekár má posúdiť akúkoľvek novú zmenu, ktorá vznikne v rámci liečenej oblasti a je iná ako predchádzajúci ekzém.

Používanie masti s obsahom takrolimu sa neodporúča u pacientov s kožným bariérovým defektom, ako je napríklad Nethertonov syndróm, lamelárna ichtyóza, generalizovaná erytrodermia alebo kožné prejavy reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft Versus Host Disease – GVHD). Tieto kožné stavy môžu zvýšiť systémovú absorpciu takrolimu. Taktiež sa neodporúča ich liečba perorálnym podávaním takrolimu. Po uvedení lieku na trh boli pri týchto stavoch zaznamenané prípady zvýšených hladín takrolimu v krvi.

Má sa postupovať s opatrnosťou, predovšetkým u detí, ak sa DERMITOPIC aplikuje pacientom na rozsiahle plochy kože počas dlhého časového obdobia (pozri časť 4.2).
Počas liečby DERMITOPICOM sa má u pacientov, najmä u detí, priebežne hodnotiť odpoveď na liečbu a potrebu pokračovania v liečbe. U pediatrických pacientov má toto hodnotenie zahŕňať prerušenie liečby DERMITOPICOM po 12 mesiacoch (pozri časť 4.2).

Existuje možnosť lokálnej kožnej imunosupresie a môže súvisieť so zvýšeným výskytom bakteriálnej a vírusovej kožnej infekcie spolu s hlásenými prípadmi kožnej malignity v súvislosti s liečbou masťou s obsahom takrolimu (pozri časť 5.1). Lekár by si mal byť vedomý tejto možnosti a mal by prijať vhodné opatrenia minimalizácie rizika vrátane použitia najnižšej sily, frekvencie aplikácie a trvania liečby postačujúcich na zvládnutie symptómov.

DERMITOPIC obsahuje liečivo takrolimus, inhibítor kalcineurínu. U pacientov po transplantácii je dlhotrvajúce systémové vystavovanie výraznej imunosupresii po systémovom podávaní inhibítorov kalcineurínu spojené so zvýšeným rizikom vývoja lymfómov alebo malignít kože. U pacientov, ktorí používali masť s obsahom takrolimu, boli hlásené prípady malignít, vrátane kožných (t.j. lymfóm kožných z T-buniek) a iných typov lymfómov, a kožné nádory (pozri časť 4.8). DERMITOPIC sa nemá používať u pacientov s vrodenými alebo získanými imunodeficienciami alebo u pacientov, ktorí podstupujú liečbu spôsobujúcu imunosupresiu.

U pacientov s atopickou dermatitídou liečených takrolimom neboli nájdené signifikantné systémové hladiny takrolimu.

V klinických štúdiách bola menej často hlásená lymfadenopatia (0,8%). Väčšina týchto prípadov súvisela s infekciami (kože, respiračného traktu, zubov) a zvládla sa vhodnou antibiotickou liečbou.
U pacientov po transplantácii, ktorí sú liečení imunosupresívami (napr. systémová aplikácia takrolimu), majú zvýšené riziko vzniku lymfómu. Preto sa pacienti, u ktorých sa počas liečby DERMITOPICOM vyvinula lymfadenopatia musia monitorovať až do jej vymiznutia. Prítomnosť lymfadenopatie na začiatku liečby má byť vyšetrená a udržiavaná pod kontrolou. V prípade perzistentnej lymfadenopatie sa musí zistiť jej etiológia. Pokiaľ by sa etiológia lymfadenopatie nedala jasne zistiť, alebo by sa vyskytla akútna infekčná mononukleóza, musí sa uvažovať o prerušení terapie DERMITOPICOM.

Účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom takrolimu sa nehodnotila v liečbe klinicky infikovaných atopických dermatitíd. Pred začatím terapie DERMITOPICOM sa musia vyliečiť infekcie, ktoré sa klinicky manifestujú na mieste aplikácie. Pacienti s atopickou dermatitídou majú predispozíciu na povrchové infekcie kože. Terapia DERMITOPICOM môže byť spojená so zvýšeným rizikom folikulitídy a infekcií herpetickým vírusom (herpes simplex dermatitis [herpetický ekzém], herpes simplex [opar], Kaposiho variceliformné erupcie) (pozri časť 4.8). Za prítomnosti týchto infekcií sa musí zhodnotiť pomer rizík a prínosov, ktoré sú spojené s aplikáciou DERMITOPICU.

Do 2 hodín po aplikácii masti DERMITOPIC sa nesmú aplikovať na rovnaké časti tela zvláčňujúce masti. Súbežné používanie iných lokálnych prípravkov sa nehodnotilo. Rovnako nie sú skúsenosti so súbežným používaním systémovo aplikovaných steroidov alebo imunosupresív.

Je potrebné postupovať s opatrnosťou, aby sa vyhlo kontaktu s očami alebo sliznicami. Pokiaľ by náhodne došlo k aplikácii do týchto častí, masť sa má dôkladne vytrieť a/alebo vypláchnuť vodou.

Používanie masti s obsahom takrolimu pod oklúziou sa u pacientov neštudovalo. Oklúzne obväzy sa neodporúčajú.

Rovnako ako pri iných lokálne aplikovaných liekoch, si má pacient po aplikácii lieku umyť ruky, pokiaľ ruky nie sú zahrnuté do liečenia.

Takrolimus sa do značnej miery metabolizuje v pečeni a hoci sú jeho koncentrácie v krvi po lokálnej aplikácii nízke, u pacientov s hepatálnym zlyhaním je nutná opatrnosť pri aplikácii masti (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie s cieľom sledovať lokálne interakcie liekov s masťou s obsahom takrolimu sa nevykonali.

Takrolimus sa v koži človeka nemetabolizuje, čo naznačuje, že neexistuje možnosť perkutánnych interakcií, ktoré by mohli ovplyvniť metabolizmus takrolimu.

Systémovo podaný takrolimus sa metabolizuje cez hepatálny cytochróm P450 3A4 (CYP3A4). Systémová expozícia po lokálnej aplikácii takrolimu vo forme masti je nízka (< 1,0 ng/ml) a je nepravdepodobné, že by bola ovplyvnená súbežne užívanými liečivami, ktoré patria medzi inhibítory CYP3A4. Keďže sa nedá vylúčiť možnosť interakcií súbežne systémovo podávaných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycínu, itrakonazolu, ketokonazolu a diltiazemu) pacientom s rozsiahlymi léziami a/alebo erytrodermiou sa tieto kombinácie musia podávať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia
U detí vo veku 2 roky až 11 rokov sa uskutočnila interakčná štúdia s vakcínou konjugovanou
na proteín proti Neisseria meningitis sérotyp C. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na okamžitú odpoveď na vakcináciu, na vznik imunitnej pamäti alebo na humorálnu a bunkami sprostredkovanú imunitu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve na fertilitu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje o používaní masti obsahujúcej takrolimus u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po systémovom podaní (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, DERMITOPIC sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie
Údaje získané u ľudí dokazujú, že po systémovom podaní sa takrolimus vylučuje do materského mlieka. Hoci klinické údaje preukázali, že systémová expozícia po aplikácii masti obsahujúcej takrolimus je nízka, dojčenie sa počas liečby masťou takrolimu neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Masť DERMITOPIC nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách sa približne u 50% pacientov vyskytlo podráždenie kože v mieste podania.
Pocit pálenia a pruritus boli veľmi časté, zvyčajne však mierne až stredne závažné a do týždňa
od začiatku aplikácie mali tendenciu vymiznúť. Erytém bol častým nežiaducim účinkom, ktorý dráždil kožu. Často sa pozoroval aj pocit tepla, bolesť, parestézia a vyrážky na mieste aplikácie. Častá bola aj intolerancia alkoholu (začervenanie tváre alebo podráždenie kože po požití alkoholických nápojov).

U pacientov je možné zvýšené riziko vzniku folikulitídy, akné a vírusových herpetických infekcií.

Nežiaduce účinky, ktoré by mohli súvisieť s liečbou sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná použitím nasledujúcej konvencie:

veľmi časté: ³ 1/10
časté: ³ 1/100 až < 1/10
menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.


 * Nežiaduce účinky boli hlásené z klinickej praxe po uvedení lieku na trh.
 ^$ Nežiaduce účinky boli hlásené počas klinickej štúdie s masťou DERMITOPIC 1mg/g vo fáze III
Po uvedení na trh
Prípady zhubných nádorov, vrátane kožných (t.j. lymfóm z kožných T-buniek) a iných typov lymfómov a karcinómov kože, boli hlásené u pacientov, ktorí používali masť obsahujúcu takrolimus (pozri časť 4.4).

Udržiavacia liečba
V štúdii udržiavacej liečby (liečba 2-krát týždenne) u dospelých a detí so stredne závažnou a závažnou atopickou dermatitídou bol zaznamenaný v porovnaní s kontrolnou skupinou častejší výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov: impetigo v mieste aplikácie (7,7 % u detí) a infekcie v mieste aplikácie (6,4 % u detí a 6,3 % u dospelých).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
 
4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po lokálnej aplikácii je nepravdepodobné.
Pokiaľ by došlo k prehltnutiu, je vhodné použiť bežné podporné opatrenia. Tieto môžu zahŕňať monitorovanie vitálnych funkcií a pozorovanie klinického stavu. Vzhľadom na povahu masťového základu sa neodporúča vyvolávať vracanie alebo výplach žalúdka.

 
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká; liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov. ATC kód: D11AH01

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Mechanizmus účinku takrolimu u atopických dermatitíd nie je celkom objasnený. Napriek tomu, že sa pozorovali nasledovné fakty, ich klinická významnosť u atopických dermatitíd nie je známa.
Väzbou na špecifický cytoplazmatický imunofilín (FKBP12) takrolimus inhibuje signál transdukčnej dráhy v T bunkách závislý od vápnika. Bráni sa tým transkripcii a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a iných cytokínov ako je GM-CSF, TNF-α a INF-γ.
V Langerhansových bunkách izolovaných z normálnej ľudskej kože, takrolimus redukoval stimulačnú aktivitu voči T bunkám in vitro. Dokázalo sa tiež, že takrolimus inhibuje uvoľňovanie zápalových mediátorov z kožných žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov.
Masť s obsahom takrolimu potláča u zvierat zápalovú reakciu experimentálnych aj spontánnych modelov dermatitíd, ktoré sú podobné atopickej dermatitíde u ľudí. U zvierat masť obsahujúca takrolimus neredukovala hrúbku kože ani nespôsobovala jej atrofiu.
U pacientov s atopickou dermatitídou sa zlepšenie kožných lézií počas terapie masťou obsahujúcou takrolimus vysvetľuje redukciou expresie Fc receptorov v Langerhansových bunkách a znížením ich hyperstimulačnej aktivity voči T bunkám. Masť s obsahom takrolimu u ľudí neovplyvňuje syntézu kolagénu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť masti s obsahom takrolimu sa hodnotila u viac ako 18 500 pacientov, ktorí boli liečení masťou obsahujúcou takrolimus v prvej až tretej fáze klinického skúšania. Uvádzame výsledky šiestich hlavných skúšaní.

V multicentrickom dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov sa masť s obsahom 1 mg/g takrolimu aplikovala dva razy denne dospelým so stredne závažnou až závažnou
atopickou dermatitídou a porovnávala s režimom založeným na lokálnom podávaní kortikosteroidov (0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1% hydrokortizónacetát na tvár a krk). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera odpovede po 3 mesiacoch definovaná ako časť pacientov,
u ktorých došlo aspoň k 60% zlepšeniu podľa mEASI (modifikovaný index plochy a závažnosti ekzému) medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v 3. mesiaci. V skupine, ktorá dostávala takrolimus 1 mg/g bola miera odpovede (71,6%) signifikantne vyššia ako v skupine, ktorej sa aplikovala liečba založená na lokálnej aplikácii kortikosteroidov (50,8%; p<0,001; tabuľka 1). Miera odpovede po 6 mesiacoch bola porovnateľná s výsledkami po 3 mesiacoch.

 Tabuľka 1 Účinnosť masti inovátora 1 mg/g v porovnaní s lokálnym kortikosteroidom v 3.mesiaci

	Lokálny kortikosteroidový režim§ (N = 485) (N=485)	Takrolimus 1 mg/g (N=487)
Miera odpovede ≥ 60 % zlepšenie podľa mEASI (primárny koncový ukazovateľ)§§	50,8 %	71,6 %
Zlepšenie ≥ 90 % podľa globálneho hodnotenia lekárov	28,5 %	47,7 %

 § Lokálny kortikosteroidový režim = 0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1 % hydrokortizónacetát na tvár a krk
§§ vyššie hodnoty = väčšie zlepšenie

Incidencia a povaha väčšiny nežiaducich účinkov bola podobná v obidvoch liečených skupinách. Pocit pálenia na koži, herpes simplex, intolerancia alkoholu (sčervenenie tváre alebo precitlivenosť kože
po požití alkoholu), pocit brnenia na koži, hyperestézia, akné a fungálna dermatitída sa vyskytli častejšie v skupine liečenej takrolimom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

V druhom skúšaní sa deťom vo veku 2 až 15 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou aplikovala dva razy denne počas troch týždňov masť s obsahom 0,3 mg/g takrolimu, masť s obsahom 1 mg/g takrolimu alebo masť 1 % hydrokortizónacetátu. Primárnym koncovým ukazovateľom bola plocha pod krivkou (AUC) mEASI vyjadrená ako percento východiskovej hodnoty vypočítané ako priemer počas obdobia liečby.
Výsledky tohto multicentrického, dvojito zaslepeného, randomizovaného skúšania ukázali, že masť s obsahom takrolimu 0,3 mg/g a 1 mg/g je signifikantne účinnejšia (p<0,001 pre obidve) ako masť s obsahom 1 % hydrokortizónacetátu (tabuľka 2).

Tabuľka 2 Účinnosť masti inovátora v porovnaní s 1% masťou hydrokortizónacetátu v 3. týždni

	Hydrokortizónacetát 1% (N=185)	Takrolimus 0,3 mg/g (N=189)	Takrolimus 1 mg/g (N=186)
Medián mEASI ako percento východiskovej priemernej hodnoty AUC (primárny koncový ukazovateľ)§	64,0 %	44,8 %	39,8 %
Zlepšenie ³ 90 % podľa globálneho hodnotenia lekárov	15,7 %	38,5 %	48,4 %

§ nižšia hodnota = väčšie zlepšenie

Incidencia lokálneho pálenia kože bola vyššia v skupinách liečených takrolimom ako v skupine liečenej hydrokortizónu. Pruritus sa v priebehu času znižoval v skupinách liečených takrolimom, ale nie v skupine liečenej hydrokortizónom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

Zámerom tretej multicentrickej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie bolo hodnotiť účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu aplikovanej raz alebo dva razy denne v porovnaní s aplikáciou masti s obsahom 1% hydrokortizónacetátu deťom so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou dva razy denne. Liečba trvala 3 týždne.

Tabuľka 3 Účinnosť masti inovátora v porovnaní s 1% masťou hydrokortizónacetátu v 3. týždni

	Hydrokortizónacetát 1% Dva razy denne (N=207) NNNNN?NNNNNNNBN (N=207) (N=207) (N=207)	Takrolimus 0,3 mg/g Raz denne (N=207)	Takrolimus 0,3 mg/g Dva razy denne (N=210)
Medián percentuálneho zníženia mEASI (primárny koncový ukazovateľ)§	47,2 %	70,0 %	78,7 %
Zlepšenie ³ 90 % podľa globálneho hodnotenia lekárov	13,6 %	27,8 %	36,7 %

§ vyššia hodnota = väčšie zlepšenie

Primárny koncový ukazovateľ bol definovaný ako percentuálne zníženie mEASI od začiatku do konca liečby. Dokázalo sa štatisticky významné zlepšenie pri aplikovaní masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu raz denne a dva razy denne v porovnaní s aplikáciou masti s obsahom hydrokortizónacetátu dva razy denne (p<0,001 pre obidve). Aplikácia masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu dva razy denne bola efektívnejšia ako aplikácia raz denne (tabuľka 3). Incidencia lokálneho pálenia kože bola vyššia v skupine liečenej takrolimom ako v skupine liečenej hydrokortizónom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

Vo štvrtom klinickom skúšaní sa masť s obsahom 1 mg/g takrolimu aplikovala približne 800 pacientom
(vek ≥ 2 roky) intermitentne alebo kontinuálne v otvorenej, dlhodobej štúdii bezpečnosti až do 4 rokov, 300 pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 79 pacientov minimálne 42 mesiacov.
Atopická dermatitída hodnotená na základe zmien východiskovej hodnoty podľa EASI skóre a ovplyvneného povrchu tela sa u pacientov bez ohľadu na vek zlepšila vo všetkých časových obdobiach. Navyše sa nedokázala strata účinnosti počas trvania klinickej štúdie. Celková incidencia nežiaducich účinkov mala tendenciu znižovať sa v priebehu pokračovania štúdie u všetkých pacientov bez ohľadu na vek. Tri najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky boli chrípke podobné symptómy (nádcha, prechladnutie, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest a podobne), pruritus a pálenie kože. V tejto dlhodobej štúdii sa nepozorovali žiadne iné nežiaduce účinky ako tie, ktoré sa vyskytli v kratšie trvajúcich a/alebo predchádzajúcich klinických štúdiách.

Účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom takrolimu bola hodnotená pri udržiavacej liečbe miernej až závažnej atopickej dermatitídy u 524 pacientov v dvoch multicentrických klinických skúšaniach fázy III s podobným dizajnom, jedno u dospelých pacientov (≥ 16 rokov) a druhé u pediatrických pacientov (2-15 rokov). V obidvoch skúšaniach boli pacienti s aktívnym ochorením zaradení do otvorenej fázy (open-label period [OLP]), počas ktorej si liečili zasiahnuté lézie masťou s obsahom takrolimu 2-krát denne, pokým zlepšenie nedosiahlo preddefinované skóre (celkové hodnotenie skúšajúcim lekárom Investigator´s Global Assessment [IGA] ≤ 2, napr. vymiznutie, čiastočné vymiznutie ochorenia alebo mierne ochorenie) počas maximálne 6 týždňov. Následne boli pacienti zaradení do dvojito zaslepenej fázy kontroly ochorenia (disease control period [DCP]) na 12 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní buď do skupiny používajúcej masť s obsahom takrolimu (1 mg/g dospelí, 0,3 mg/g pediatrická populácia) alebo do skupiny používajúcej vehikulum, a to 1-krát denne dva razy do týždňa v pondelok a vo štvrtok. Ak sa vyskytla exacerbácia ochorenia, pacienti boli liečení v otvorenej fáze masťou
s obsahom takrolimu dvakrát denne počas maximálne 6 týždňov pokým sa skóre IGA nevrátilo na ≤ 2.

Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch skúšaniach bol počet exacerbácií ochorenia, ktoré vyžadovali „významnú terapeutickú intervenciu“ počas DCP, definovaný ako exacerbácia s IGA 3-5 (t.j. stredne závažné, závažné a veľmi závažné ochorenie) v prvý deň akútnych prejavov ochorenia vyžadujúce viac ako 7 dní liečby. Obidve skúšania ukázali signifikantný prínos liečby dvakrát týždenne masťou s obsahom takrolimu vzhľadom na primárne sledovaný koncový ukazovateľ a hlavný sekundárny koncový ukazovateľ počas 12 mesiacov v zlúčenej skupine pacientov s miernou až závažnou atopickou dermatitídou. V subanalýze zlúčenej skupiny pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (tabuľka 4) zostali tieto rozdiely štatisticky signifikantné. V týchto štúdiách neboli hlásené iné ako už známe nežiaduce účinky.

Tabuľka 4 Účinnosť (subpopulácia so stredne závažným až závažným ochorením) masti inovátora v porovnaní s vehikulom

		Dospelí, ≥ 16 rokov		Pediatrická populácia, 2-15 rokov
		Takrolimus 1 mg/g dvakrát týždenne (N=80)	Vehikulum dvakrát týždenne (N=73)	Takrolimus 0,3 mg/g dvakrát týždenne (N=78)	Vehikulum dvakrát týždenne (N=75)
	Medián počtu DE vyžadujúcich významnú intervenciu upravený s ohľadom na dĺžku rizikového obdobia (% pacientov bez DE vyžadujúcich významnú intervenciu)	1,0 (48.,8 %)	5,3 (17.8 %)	1,0 (46.2 %)	2,9 (21,3 %)
	Medián času do prvej DE vyžadujúcej významnú intervenciu	142 dní	15 dní	217 dní	36 dní
	Medián počtu DE upravený s ohľadom na dĺžku rizikového obdobia (% pacientov bez akéhokoľvek obdobia DE)	1,0 (42,5 %)	6,8 (12,3 %)	1,5 (41,0 %)	3,5 (14,7 %)
Medián času do prvej DE		123 dní	14 dní	146 dní	17 dní
Percentuálny priemer (SD) dní liečby exacerbácie DE		16,1 (23,6)	39,0 (27,8)	16,9 (22,1)	29,9 (26,8)

DE: exacerbácia ochorenia
p < 0,001 v prospech masti s obsahom takrolimu 1 mg/g (dospelí) a 0,3 mg/g (pediatrická populácia) vzhľadom na primárne a hlavné sekundárne koncové ukazovatele.

Uskutočnilo sa sedemmesačné dvojito zaslepené randomizované skúšanie paralelných skupín'
u pediatrických pacientov (vo veku 2–11 rokov) so stredne ťažkou až závažnou atopickou dermatitídou. V jednej skupine sa pacientom aplikovala masť s obsahom 0,3 mg/g takrolimu dva razy denne počas troch týždňov a potom raz denne až do vymiznutia. V porovnávacej skupine sa pacientom aplikovala masť obsahujúca 1 % hydrokortizónacetát (HA) na hlavu a na krk a masť obsahujúca 0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a na končatiny (n=111) dva razy denne počas 2 týždňov a následne HA dva razy denne na všetky zasiahnuté oblasti. Počas tohto obdobia bola u všetkých pacientov a kontrolných jedincov (n=44) vykonaná primárna imunizácia a preočkovanie konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotyp C.

Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola miera odpovede na vakcináciu definovaná ako percentuálny podiel pacientov s titrom baktericídnych protilátok v sére (serum bactericidal antibody – SBA) ≥ 8 na kontrole v 5. týždni. Analýza miery odpovede v 5. týždni ukázala ekvivalenciu medzi liečebnými skupinami (hydrokortizón 98,3 %, masť s obsahom takrolimu 95,4 %; 7-11 rokov: 100 % v oboch skupinách). Výsledky v kontrolnej skupine boli podobné.

Primárna odpoveď na vakcináciu nebola ovplyvnená.

Údaje o klinickej účinnosti a bezpečnosti masti DERMITOPIC 1 mg/g

V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní s troma skupinami, paralelne priradenom, multicentrickom skúšaní terapeutickej rovnocennosti bolo zahrnutých 650 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou. Trvanie liečby predstavovalo až 6 týždňov. Celkovo malo byť randomizovaných 650 pacientov , ktorým bola podávaná masť DERMITOPIC 1 mg/g, masť inovátora s obsahom 1 mg/g takrolimu alebo placebo [vehikulum (základ masti)] v pomere 2: 2: 1. Pacientom bol podaný niektorý zo študovaných produktov dvakrát denne počas 6 týždňov v pomere 2: 2: 1.Liečebná skupina bola stanovená podľa plánu randomizácie. Pacienti navštívili kliniku 9 krát pri rôznych príležitostiach , za účelom porovnávacích testov hodnotiacich bezpečnosť a účinnosť.

Pacienti zahrnutí do populácie podľa protokolu (per-protocol, PP) a populácie všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat, ITT) sa hodnotili vzhľadom na všetky primárne a sekundárne koncové ukazovatele. Zo 650 pacientov bolo 547 pacientov kvalifikovaných ako PP populácia a 630 pacientov bolo kvalifikovaných ako ITT populácia. Primárny koncový ukazovateľ bol definovaný ako percentuálna priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (% CFB – change from baseline) v celkovom skóre EASI pre populácie PP a ITT.

Tabuľka 5 Medián EASI skóre pre PP populáciu

Parameter	Dermitopic 1mg/g masť (N=220)	1 mg/g masť inovátora (N=224)	Placebo (N=103)
Medián (SD) celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote	15,35 (12,150)	15,51 (11,486)	14,73 (12,203)
Medián (SD) celkového skóre EASI po ukončení liečby (6. týždeň)	3,25 (4,899)	3,03 (4,962)	8,71 (10,593)
Absolútna zmena celkového skóre EASI od začiatku do konca liečby	12,307 (10,2213)	12,525 (9,9890)	6,282 (5,9339)

Tabuľka 6 Medián EASI skóre pre ITT populáciu

Parameter	Dermitopic 1mg/g masť (N=253)	1 mg/g masť inovátora (N=251)	Placebo (N=126)
Medián (SD) celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote	15,28 (11,835)	15,28 (11,356)	14,63 (11,501)
Medián (SD) celkového skóre EASI po ukončení liečby (6. týždeň)	3,68 (5,968)	3,20 (5,461)	9,84 (11,863)
Absolútna zmena celkového skóre EASI od začiatku do konca liečby	11,975 (9,9381)	12,012 (9,9221)	6,636 (6,7981)

Tabuľka 7 Účinnosť DERMITOPIC 1mg/g masti vs 1 mg/g masti inovátora v 6. týždni

Parametre	DERMITOPIC 1mg/g masť vs 1 mg/g masť inovátora Aplikácia dva razy denne
Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciu PP	-2,23 % (95 % IS: -8,60 % až 4,13 %) (N=547)
Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciu ITT	-3,52 % (95 % IS: -11,01 % až 3,97 %) (N=630)

95% IS (index spoľahlivosti) pre rozdiel priemerného percentuáleho vyjadrenia zmeny celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote, v teste porovnania s inovátorom v populácii PP, spadá do predurčeného limitu (- 15,00 %, 15,00 %) určeného pre terapeutickú ekvivalenciu.
.
Tabuľka 8 Účinnosť DERMITOPIC 1mg/g masti a 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom v 6. týždni

Parametre	DERMITOPIC 1mg/g masť aplikácia dva razy denne	1 mg/g masť inovátora aplikácia dva razy denne
Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciu PP v porovnaní s placebom	28,46 % (97,5 % IS: 19,62 % až 37,30 %) (N=547)	30,70 % (97.5 % IS: 21,88 % až 39,51 %) (N=547)
Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciu ITT v porovnaní s placebom	35,26 % (97,5 % IS: 25,12 % až 45,41 %) (N=630)	38,78 % (97,5 % IS: 28,62 % až 48,95 %) (N=630)

Spodná hranica 97,5% IS pre rozdiel priemerného percentuálneho vyjadrenia zmeny celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote pre DERMITOPIC 1mg/g masť v porovnaní s placebom a 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom je väčšia ako 0 pri populácii PP, čo dokazuje prevahu lieku DERMITOPIC 1mg/g masť ako aj 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom.

Výskyt a povaha väčšiny nežiaducich účinkov boli podobné v dvoch skupinách liečených masťou s obsahom takrolimu. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli bolesť v mieste aplikácie, svrbenie v mieste aplikácie, svrbenie, pocit pálenia kože, precitlivenosť na mieste aplikácie, podráždenie kože, pľuzgiere v mieste aplikácie, teplo v mieste aplikácie a atopická dermatitída. V laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas celej štúdie nevyskytli klinicky významné zmeny v žiadnej liečebnej skupine.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klinické údaje ukázali, že koncentrácia takrolimu v systémovej cirkulácii po lokálnej aplikácii je nízka a pokiaľ je merateľná, je prechodná.

Absorpcia
Výsledky štúdií na zdravých jedincoch indikujú, že po jednorazovej alebo po opakovanej lokálnej aplikácii masti s obsahom takrolimu dochádza k minimálnej alebo žiadnej systémovej expozícii takrolimu.

Väčšina pacientov s atopickou dermatitídou (dospelí aj pediatrická populácia) liečených jednorazovou alebo opakovanými aplikáciami masti s obsahom takrolimu (0,3–1 mg/g) a detí vo veku 5 mesiacov
a viac liečených masťou s obsahom takrolimu (0,3 mg/g) mala koncentráciu takrolimu v krvi
< 1,0 ng/ml. Pokiaľ táto hodnota stúpla nad 1 ng/ml, bolo to len prechodne. Systémová expozícia sa zvyšovala s veľkosťou liečenej plochy. Rýchlosť aj rozsah absorpcie po lokálnom podaní takrolimu sa s postupujúcim hojením kože znižovala. U dospelých rovnako ako u detí, ktorým sa masť aplikovala v priemere na 50% povrchu tela, bola systémová expozícia (t.j. AUC) takrolimu z masti s obsahom takrolimu približne 30-násobne nižšia, ako sa pozoruje po perorálnom podaní imunosupresívnych dávok u pacientov s transplantovanými obličkami alebo pečeňou. Nie je známa najnižšia koncentrácia takrolimu v krvi, pri ktorej ešte možno pozorovať systémové účinky.
Systémová akumulácia takrolimu sa u pacientov (dospelí a pediatrická populácia) nedokázala ani počas dlhodobej aplikácie (až do jedného roka) masti s obsahom takrolimu.

Distribúcia
Vzhľadom na to, že systémová expozícia takrolimu po lokálnej aplikácii masti je nízka, vysoká väzba takrolimu na proteíny v plazme (> 98,8 %) nemá klinický význam.
Po lokálnej aplikácii masti s obsahom takrolimu sa takrolimus dostáva selektívne na kožu s minimálnou difúziou do systémovej cirkulácie.

Biotransformácia
Metabolizmus masti s obsahom takrolimu v ľudskej koži nie je detegovateľný. Systémovo dostupný takrolimus sa rozsiahle metabolizuje v pečeni cez CYP3A4.

Eliminácia
Intravenózne aplikovaný takrolimus má nízky klírens. Priemerný celkový klírens je približne 2,25 l/h. Hepatálny klírens systémovo dostupného takrolimu môže byť nižší u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene, alebo u jedincov, ktorí súbežne používajú lieky patriace k silným inhibítorom CYP3A4.
Po opakovanej lokálnej aplikácii masti bol priemerný polčas takrolimu odhadnutý na 75 hodín pre dospelých a 65 hodín pre pediatrickú populáciu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika takrolimu po topickej aplikácii je podobná farmakokinetike hlásenej u dospelých, s minimálnou systémovou expozíciou a žiadnymi dôkazmi akumulácie (pozri vyššie).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podávaní a lokálna tolerancia
Opakovaná lokálna aplikácia masti s obsahom takrolimu alebo masťového základu potkanom, králikom a morčatám bola spojená so vznikom miernych dermálnych zmien ako je erytém, edém a papuly. Dlhodobá lokálna terapia takrolimom viedla u potkanov k systémovej toxicite vrátane
zmien na obličkách, pankrease, očiach a nervovom systéme. Uvedené zmeny boli dôsledkom vysokej systémovej expozície hlodavcov vyplývajúcej z vysokej transdermálnej absorpcie takrolimu. U samíc morčiat po aplikácii masti s vysokou koncentráciou takrolimu (30 mg/g) boli jedinými systémovými zmenami len mierne znížené prírastky telesnej hmotnosti. Králiky boli zvlášť citlivé na intravenóznu aplikáciu takrolimu, zistili sa reverzibilné kardiotoxické účinky.

Mutagenita
Žiadne in vitro ani in vivo testy nepotvrdili genotoxický potenciál takrolimu.

Karcinogenita
V štúdiách na sledovanie systémovej karcinogenity u myší (18 mesiacov) a potkanov (24 mesiacov) sa nedokázal karcinogénny potenciál takrolimu.
V štúdii dermálnej karcinogenity u myší trvajúcej 24 mesiacov, ktorým sa aplikovala masť s obsahom 1 mg/g, sa nevyskytli žiadne kožné tumory. V tej istej štúdii bola detegovaná zvýšená incidencia lymfómov ako dôsledok vysokej systémovej expozície.
V štúdiách fotokarcinogenity sa albinickým myšiam bez srsti dlhodobo aplikovala masť s obsahom takrolimu a UV radiácia. U zvierat, ktorým sa aplikoval takrolimus v masti bol štatisticky významne skrátený čas vzniku kožných nádorov (skvamocelulárny karcinóm) a zvýšený počet nádorov. Nie je jasné, či tento efekt takrolimu vznikol ako dôsledok systémovej imunosupresie alebo lokálneho pôsobenia. Riziko u ľudí nemôže byť úplne vylúčené, kým nie je známy potenciál pre lokálnu imunosupresiu počas dlhodobého používania takrolimovej masti.

Reprodukčná toxicita
Embryo/fetálna toxicita sa zistila u potkanov a králikov, ale iba v dávkach, ktoré boli signifikantne toxické pre matku. Samce potkanov mali po vysokých subkutánnych dávkach takrolimu zníženú funkciu spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

biely mäkký parafín
tekutý parafín
propylénkarbonát
biely vosk
tuhý parafín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená tuba: 3 roky
Po prvom otvorení tuby: 90 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníková laminátová tuba vo vnútri potiahnutá vrstvou polyetylénu s nízkou hustotou s bielym polypropylénovým uzáverom so závitom.

Veľkosť balenia: 10 g, 30 g a 60 g.

Na trh nemusia by ť uvedené všetky veľkosti balenia.
 
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špecifické požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PharmaSwiss Česka republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0102/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2018