DELTYBA 25 MG DISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl dsp 48x25 mg (blis.Al/Al)

Súbežné podávanie delamanidu s chinolónmi
Všetky predĺženia intervalu QTcF nad 60 ms súviseli so súbežným podávaním fluórochinolónov. Ak teda nemožno vytvoriť vhodný režim liečby MDR-TB bez súbežného podávania, odporúča sa veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.

Poruchafunkciepečene
Deltyba sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.2 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní delamanidu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a jeho používanie sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocnélátky
Deltyba filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekovnaDeltybu

Induktory cytochrómu P450 3A4
Klinické štúdie liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkoch naznačili, že súbežné užívanie silných induktorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (300 mg rifampicínu denne) s delamanidom (200 mg denne) po dobu 15 dní znižuje expozíciu delamanidu až o 45 %. V prípade užívania slabého induktora efavirenzu
v dávke 600 mg denne po dobu 10 dní spolu so 100 mg delamanidu dvakrát denne nebolo pozorované žiadne klinicky relevantné zníženie expozície delamanidu.

Lieky proti HIV
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom po dobu 10 dní (600 mg denne). Expozícia delamanidu zostala nezmenená (rozdiel < 25 %) pri liekoch proti HIV tenofovir dizoproxile a efavirenze, no mierne sa zvýšila pri kombinácii liekov proti HIV obsahujúcich lopinavir/ritonavir.

Účinky Deltybynainélieky

In vitro štúdie preukázali, že delamanid neinhibuje izoenzýmy CYP450.
Počas in vitro štúdii bolo preukázané, že delamanid a metabolity nemali žiadny účinok na transportéry MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP v koncentráciách približne 5 až 20-násobne väčších než Cmax v rovnovážnom stave. Keďže koncentrácie v črevách však môžu byť potenciálne oveľa väčšie než tieto násobky Cmax, existuje potenciál, že delamanid bude na tieto transportéry mať vplyv.

Lieky proti tuberkulóze
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (200 mg denne) a v kombinácii s rifampicínom/izoniazidom/pyrazinamidom (300/720/1800 mg denne) alebo etambutolom (1100 mg denne) po dobu 15 dní. Expozícia súbežných antituberkulotík (rifampicín [R]/ izoniazid [H]/ pyrazinamid [Z]) nebola ovplyvnená. Spoločné podávanie s delamanidom výrazne zvýšilo plazmové koncentrácie etambutolu v rovnovážnom stave o približne 25 %, klinická relevancia nie je známa.

Lieky proti HIV
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom (600 mg denne) po dobu

10 dní. Delamanid podávaný v kombinácii s liekmi proti HIV, tenofovir dizoproxilom, lopinavirom/ritonavirom a efavirenzom nemal vplyv na expozíciu týmto liekom.

Lieky s potenciálom predlžovania QTc
Pri používaní delamanidu u pacientov, ktorí už dostávajú lieky spojené s predĺžením intervalu QT, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 4.4). Spoločné podávanie moxifloxacínu a delamanidu u pacientov s MDR-
TB nebolo predmetom štúdie. Moxifloxacín sa neodporúča používať u pacientov liečených delamanidom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
O používaní delamanidu u gravidných žien neexistujú žiadne alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Deltyba sa neodporúča podávať počas tehotenstva a ženám vo fertilnom veku, ak nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa delamanid alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie delamanidu a/alebo jeho metabolitov
do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Odporúča sa,
aby ženy počas užívania Deltyby nedojčili.

Fertilita
Deltyba nemala žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3). O účinkoch delamanidu na fertilitu u ľudí nie sú žiadne klinické údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že Deltyba má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ak pocítia akúkoľvek nežiaducu reakciu s potenciálnym vplyvom na schopnosť vykonávať tieto činnosti (veľmi častá je napr. bolesť hlavy a tremor).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky lieku u pacientov liečených pomocou delamanidu + optimalizovaným základným režimom (Optimised Background Regimen [OBR]) (t. j. výskyt > 10 %) sú nevoľnosť (32,9 %), vracanie (29,9 %), bolesť hlavy (27,6 %), nespavosť (27,3 %), závraty (22,4 %), tinnitus (16,5 %), hypokaliémia (16,2 %), gastritída (15,0 %), znížená chuť do jedla (13,1 %) a asténia (11,3 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Zoznam nežiaducich účinkov liekov a frekvencií výskytu je založený na výsledkoch z 2 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní. Nežiaduce účinky lieku sú označené triedou orgánových systémov a terminológiou používanou v databáze medicínskej terminológie MedDRA. Nežiaduce účinky
v rámci každej triedy orgánových systémov sú zaradené do kategórií frekvencie výskytu, ktoré zodpovedajú
veľmi častým (≥ 1/10), častým (≥ 1/100 až < 1/10), menej častým (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavým
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavým (< 1/10 000) a neznámym (nie je možné z dostupných údajov odhadnúť). V rámci každej skupiny frekvencie sú uvedené nepriaznivé účinky podľa klesajúcej závažnosti.

T abuľka: Nežiaduce účinky delamanidu

T rieda orgánových systémov	Menej časté	Č asté	V eľmi časté
Infekcie a nákazy	Herpes zoster Orofaryngeálna kandidóza Tinea versicolor*	-	-
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia Trombocytopénia	Anémia* Eozinofília*	Retikulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Dehydratácia Hypokalciémia Hypercholesterolémia	Hypertriglyceridémia	Hypokaliémia Znížená chuť do jedla Nadbytok kyseliny močovej v krvi*
Psychické poruchy	Agresivita Bludová porucha, paranoidná Panická porucha Porucha prispôsobenia sa a depresívna nálada Neuróza Dysfória Duševná porucha Porucha spánku Zvýšené libido*	Psychotická porucha Agitácia Úzkosť a úzkostná porucha Depresia a depresívna nálada Nepokoj	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Letargia Porucha rovnováhy Radikulárna bolesť Zlá kvalita spánku	Periférna neuropatia Ospanlivosť* Hypoestézia	Závraty* Bolesť hlavy Parestézia Tremor
Poruchy oka	Alergický zápal spojiviek*	Suché oči* Svetloplachosť
Poruchy ucha a labyrintu	-	Bolesť ucha	Hučanie v ušiach
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa Ventrikulárna extrasystola* Supraventrikulárna extrasystola	-	Palpitácie
Poruchy ciev	-	Hypertenzia Hypotenzia Hematóm* Návaly tepla*	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dýchavičnosť Kašeľ Orofaryngeálna bolesť Podráždené hrdlo Suché hrdlo* Rinorea*	Vykašliavanie krvi
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Sťažené prehĺtanie Orálna parestézia Citlivý žalúdok*	Gastritída* Zápcha* Bolesť brucha Bolesť v podbrušku Poruchy trávenia Žalúdočná nevoľnosť	Vracanie Hnačka* Nauzea Bolesť v hornej časti brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Porucha funkcie pečene	-	-

T rieda orgánových systémov	Menej časté	Č asté	V eľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia* Eozinofilná pustulárna folikulitída* Svrbenia celého tela* Kožná vyrážka	Dermatitída Žihľavka Svrbiaca vyrážka* Svrbenie* Makulopapulárna vyrážka* Vyrážka* Akné Nadmerné potenie	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Osteochondróza Svalová slabosť Bolesť kostrovej a svalovej sústavy* Pichanie v boku Bolesť končatín	Bolesť kĺbov* Bolesť svalov*
Poruchy obličiek a močových ciest	Zadržiavanie moču Problémy pri močení* Noktúria	Krv v moči*	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pocit horúčosti	Pyrexia* Bolesť na prsiach Celkový pocit choroby Pocit tlaku na prsiach* Periférny edém*	Celková slabosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Depresia segmentu ST na elektrokardiograme Zvýšená transamináza* Predĺženie čiastočného času aktivácie tromboplastínu* Zvýšená gamaglutamyltransferáza* Znížený kortizol v krvi Zvýšený krvný tlak	Zvýšený kortizol v krvi	Predĺženie QT na elektrokardiograme

* Frekvencia výskytu týchto účinkov bola nižšia v prípade skupiny, ktorej bol podávaný delamanid spolu s OBR
v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo spolu s OBR.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Predĺženie intervalu QT EKG
U pacientov, ktorí dostávali 200 mg delamanidu v celkovej dennej dávke počas skúšaní fázy 2 a 3, bol priemerný nárast QTcF v porovnaní s placebom, oproti východiskovej hodnote v rozmedzí od 4,7 do 7,6 ms
počas 1 mesiaca a v rozmedzí od 5,3 ms do 12,1 ms počas 2 mesiacov. Výskyt intervalu QTcF > 500 ms bol
v rozmedzí od 0,6 % (1/161) do 2,1 % (7/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke, v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 1,2 % (2/170) u pacientov, ktorí dostávali
placebo + OBR, pričom výskyt zmeny QTcF od východiskovej hodnoty > 60 ms bol v rozmedzí od 3,1 %
(5/161) do 10,3 % (35/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 7,1 % (12/170) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Palpitácie
U pacientov, ktorí dostávali 100 mg delamanidu + OBR dvakrát denne bola frekvencia 8,1 % (častá frekvencia) v porovnaní s frekvenciou 6,3 % u pacientov, ktorí dostávali placebo + OBR dvakrát denne.

Pediatrickápopulácia
Na základe skúšania (pozri časť 5.1) u 37 pediatrických pacientov vo veku 0 až 17 rokov sa očakáva, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí je rovnaká ako u dospelých.

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúškach neboli pozorované žiadne prípady predávkovania delamanidom. Ďalšie klinické údaje však preukázali, že u pacientov, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne, čiže celkovo 400 mg delamanidu na deň, je celkový bezpečnostný profil porovnateľný s bezpečnostným profilom u pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku 100 mg dvakrát denne. Niektoré reakcie však boli pozorované pri vyššej frekvencii
a miera predĺženia QT sa zvýšila v závislosti od dávky. Liečba predávkovania musí zahŕňať okamžité opatrenia na odstránenie delamanidu zo zažívacieho traktu a podpornú starostlivosť podľa potreby. Musí sa
vykonávať časté monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antituberkulotiká a antileprotiká, antituberkulotiká ATC kód: J04AK06. Mechanizmusúčinku
Farmakologický účinok delamanidu zahŕňa inhibíciu syntézy komponentov mykobakteriálnych bunkových
stien, kyseliny metoxy-mykolovej a keto-mykolovej. V prípade identifikovaných metabolitov delamanidu neboli pozorované žiadne známky antimykobakteriálnej aktivity.

Aktivitaprotiurčitýmpatogénom
Delamanid nemá žiadnu aktivitu in vitro proti bakteriálnym druhom okrem mykobaktérií.

Rezistencia
Ako na mechanizmus na rezistenciu voči delamanidu u mykobaktérií sa poukazuje na mutáciu jedného z
5 génov  koenzýmu  F420. Frekvencie  spontánnej  rezistencie  na  delamanid  in vitro  boli  u mykobaktérií podobné ako v prípade izoniazidu a boli vyššie než v prípade rifampicínu. Počas liečby bol zaznamenaný
výskyt rezistencie voči delamanidu (pozri časť 4.4). Delamanid nevykazuje skríženú rezistenciu so žiadnym zo súčasne používaných antituberkulotík.

Interpretačnékritériápritestovanícitlivosti
Keď sa na testovanie citlivosti na liek použije agarové médium 7H11, odporúčaný epidemiologický limit
(ECOFF) a interpretačné kritériá pri testovaní citlivosti pre delamanid sú: ECOFF: 0,016 mg/l
Klinický hraničný bod:  S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l
S = citlivý (susceptible); R = odolný (resistant)

Údajezklinickýchštúdií
Delamanid bol hodnotený v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach na liečbu
MDR-TB. Analýzy dvojmesačnej konverzie spúta (SCC) boli vykonané v populácii pacientov
v modifikovanom zámere liečby, ktorí boli s pozitívnym nálezom kultúry spúta pri začiatku liečby a ktorých izolát bol rezistentný voči izoniazidu aj rifampicínu, t. j. mali MDR-TB.

V prvom skúšaní (skúšanie 204), 64/141 (45,4 %) pacientov randomizovaných na podávanie delamanidu
100 mg dvakrát denne + OBR a 37/125 (29,6 %) pacientov randomizovaných na podávanie placeba (PLC) + OBR, dosiahli dvojmesačnú konverziu spúta (SCC) (t. j. zastavenie rastu Mycobacterium tuberculosis počas prvých 2 mesiacov a zachovanie tejto situácie počas ďalšieho 1 mesiaca) (p = 0,0083). Čas dosiahnutia SCC v skupine randomizovanej na 100 mg dvakrát denne bol kratší, ako v skupine randomizovanej na podávanie placeba + OBR (p = 0,0056).

V druhom skúšaní (skúšanie 213) bol delamanid podávaný perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne ako doplnková liečba k OBR počas 2 mesiacov a následne 200 mg raz denne počas 4 mesiacov. Priemerný čas do SCC bol 51 dní v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 57 dňami v skupine s PLC + OBR
(p = 0,0562 pomocou stratifikovanej upravenej Peto-Peto modifikácie Gehanovho Wilcoxonovho testu súčtu poradí). Pomer pacientov, ktorí dosiahli SCC (konverziu spúta) po 6-mesačnom období liečby, bol 87,6 %
(198/226) v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 86,1 % (87/101) v skupine s placebom +
OBR (p = 0,7131).
Všetky chýbajúce kultúry až do bodu SCC boli považované za pozitíve v primárnej analýze. Boli vykonané dve analýzy citlivosti – analýza LOCF (posledné dokumentované vyšetrenie) a analýza pomocou metodiky
„bookending“ (t.j. aby bol výsledok považovaný za negatívny, museli byť predchádzajúce aj nasledujúce kultúry negatívne, v opačnom prípade sa výsledok považuje za pozitívny). Obidve analýzy preukázali o 13 dní kratší priemerný čas dosiahnutia SCC v skupine s delamanidom + OBR (p = 0,0281 pre LOCF a
p = 0,0052 pre „bookending“).

Rezistencia voči delamanidu (definovaná ako MIC ≥ 0,2 µg/ml) bola pozorovaná pri východiskovej hodnote u 2 z 316 pacientov v skúšaní 204 a u 2 z 511 pacientov v skúšaní 213 (4 z 827 pacientov [0,48 %]). Rezistencia voči delamanidu sa vytvorila u 4 z 341 pacientov (1,2 %) randomizovaných na podávanie delamanidu počas 6 mesiacov v skúšaní 213. Štyria uvedení pacienti dostávali iba dva ďalšie lieky okrem delamanidu.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť delamanidu v kombinácii so základným režimom (ZR) sa hodnotili v skúšaní 242-12 -232 (10-dňová farmakokinetika), po ktorom nasledovalo skúšanie -233 (farmakokinetika,
účinnosť a bezpečnosť), obidveboliotvorenéskúšaniasjednýmramenom, ktoré zahŕňali 37 pacientov
s priemerným vekom 4,55 rokov (rozsah 0,78 až 17,60 rokov), 25 (67,6 %) boli aziati a 19 (51,4 %) boli ženského pohlavia.
Pediatrický pacienti boli zaradení do štyroch skupín:
Skupina 1: 12 až 17 rokov (7 pacientov), skupina 2: 6 až 11 rokov (6 pacientov), skupina 3: 3 až 5 rokov
(12 pacientov) a skupina 4: 0 až 2 roky (12 pacientov). Celková priemerná telesná hmotnosť účastníkov na začiatku skúšania bola 19,5 kg a v skupinách bola priemerná telesná hmotnosť nasledovná: skupina 1:
38,4 kg, skupina 2: 25,1 kg, skupina 3: 14,8 kg a skupina 4: 10,3 kg.

Pacienti mali potvrdenú alebo pravdepodobnú infekciu MDR-TB a mali dokončiť 26 týždňov liečby delamanidom + OBR, po ktorej nasledovala OBR iba v súlade s odporúčaním WHO. Pacienti
v skupinách 1a 2 dostávali filmom obalené tablety. Dávka delamanidu v skupine 1 bola 100 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne v skupine 2. Tieto podávané dávky boli vyššie ako v súčasnosti odporúčané
dávky na základe hmotnosti u detskej populácie. Pacienti v skupinách 3 a 4 dostávali dispergovateľné tablety. Táto pediatrická formulácia nie je bio-ekvivalentná s filmom obalenými tabletami. Pacienti
v skupine 3 dostávali 25 mg dvakrát denne a pacienti v skupine 4 dostávali podľa telesnej hmotnosti dávky
medzi 10 mg dvakrát denne a 5 mg raz denne. Dávky podávané v skupine 4 boli nižšie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie.
Populačná FK analýza sa uskutočnila na základe údajov z 2 pediatrických skúšaní s cieľom určiť dávky u pediatrických účastníkov, ktoré by poskytli expozície delamanidu podobné tým, ktoré sa pozorovali
u dospelých účastníkov s MDR-TB. Údaje u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg boli príliš
obmedzené na stanovenie dávok pre túto populáciu pacientov.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť delamanidu po perorálnom podaní sa zlepšuje pri podávaní so štandardným jedlom, približne 2,7-násobne v porovnaní so stavmi nalačno. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne 4 hodiny po podaní dávky, bez ohľadu na príjem potravy.

L i nearita/nelinearita
Expozícia plazmy voči delamanidu sa zvyšuje menej než úmerne so zvyšujúcou sa dávkou.

Distribúcia
Delamanid sa vysoko viaže na všetky plazmatické proteíny s väzbou na všetky proteíny ≥ 99,5 %. Delamanid má vysoký zdanlivý objem distribúcie (V/F 2 100 l).

Biotransformácia
Delamanid sa metabolizuje v plazme predovšetkým pomocou albumínu a v menšom rozsahu pomocou
CYP3A4. Kompletný metabolický profil delamanidu zatiaľ nebol objasnený a existuje potenciál liekových interakcií s inými spoločne podávanými liekmi, ak budú objavené významné neznáme metabolity. Zistené metabolity nevykazujú antimykobakteriálnu aktivitu, ale niektoré prispievajú k predlžovaniu QTc, hlavne
DM-6705. Koncentrácie zistených metabolitov sa postupne zvyšujú na rovnovážny stav po 6 až 10 týždňoch.

Eliminácia
Delamanid mizne z plazmy po t1/2, ktorý zodpovedá 30 až 38 hodinám. Delamanid sa nevylučuje v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Počas liečby odporúčanými dávkami delamanidu sa u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou aspoň
10 kg (pozri časť 4.2) získali podobné plazmatické expozície ako u dospelých.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V moči sa vyskytuje menej než 5 % perorálnej dávky delamanidu. Zdá sa, že mierna porucha funkcie obličiek (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) nemá vplyv na expozíciu voči delamanidu. Preto u pacientov
s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, či sa delamanid a metabolity budú vo veľkom množstve odstraňovať hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky v prípade pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepovažuje za potrebnú. Delamanid sa u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Klinických skúšok sa nezúčastnili žiadni pacienti vo veku ≥ 65 rokov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Delamanid a/alebo jeho metabolity majú potenciál ovplyvniť srdcovú repolarizáciu zablokovaním draslíkových kanálov hERG. U psov boli počas štúdií toxicity s opakovanou dávkou pozorované penové makrofágy v lymfatickom tkanive rôznych orgánov. Tento nález sa ukázal ako čiastočne reverzibilný; klinická relevancia tohto nálezu nie je známa. Štúdie toxicity s opakovanou dávkou na králikoch odhalili inhibičný účinok delamanidu a/alebo jeho metabolitov na zrážanlivosť krvi závislú od vitamínu K. V reprodukčných štúdiách na králikoch bola pozorovaná embryo-fetálna toxicita pri matersky toxických dávkach. Farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie delamanidu/metabolitov do materského mlieka. U dojčiacich potkanov bol Cmax pre delamanid v materskom mlieku 4-násobne vyšší než v krvi. V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky zistenia súvisiace s delamanidom konzistentné so zisteniami u dospelých zvierat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

J adro t a blety hypromelóza ftalát povidón
all-rac-α-Tokoferol celulóza, mikrokryštalická karboxymetylškrob A, sodná soľ karmelóza, vápenatá soľ
oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný stearát horečnatý
laktóza, monohydrát

Obalovýfilm hypromelóza makrogol 8000 oxid titaničitý mastenec
oxid železitý žltý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dvojitý hliníkový blister:
48 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21
80636 Mníchov
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/875/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríla 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<{MM/RRRR}>

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Deltyba 25 mg dispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá dispergovateľná tableta obsahuje 25 mg delamanidu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta.

Okrúhla, biela až takmer biela, dispergovateľná tableta s priemerom 11 mm, s vyrazenými „DLM“ a „25“ na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Deltyba je indikovaná na použitie v rámci vhodného kombinovaného režimu liečby multirezistentnej pľúcnej tuberkulózy (multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB) u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg v prípadoch, keď nemožno stanoviť iný účinný liečebný režim z dôvodu rezistencie alebo znášanlivosti (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Treba brať ohľad na oficiálne usmernenia týkajúce sa vhodného použitia antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu delamanidom musí nariadiť a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečením infekcií spôsobených multirezistentnou baktériou Mycobacterium tuberculosis.

Delamanid sa musí vždy podávať v rámci režimu vhodnej kombinácie na liečbu multirezistentnej tuberkulózy (MDR-TB) (pozri časti 4.4 a 5.1). Podľa pokynov WHO po skončení 24-týždňového obdobia liečby pomocou delamanidu má pokračovať liečba pomocou vhodného kombinovaného režimu.

Odporúčaný spôsob podávania delamanidu je terapia pod priamym dohľadom (directly observed therapy –
DOT).

Dávkovanie

Dospelí
U dospelých pacientov sa odporúča používať filmom obalené tablety, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Deltyba 50 mg filmom obalené tablety.

Dospievajúci, deti a dojčatá
Pediatrický pacienti s telesnou hmotnosťou
- 10 kg a viac a menej ako 20 kg: odporúčaná dávka je 25 mg dvakrát denne počas 24 týždňov,

- 20 kg a viac a menej ako 30 kg: odporúčaná dávka je 50 mg každé ráno a 25 mg každý večer počas
24 týždňov .

U pacientov s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo viac si pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku
Deltyba 50 mg filmom obalené tablety.

Starší pacienti (> 65 rokov)
K  dispozícii  nie  sú  žiadne  údaje  u starších  pacientov.  V prípade dospelých  pacientov si  pozrite  Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Deltyba 50 mg filmom obalené tablety

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. O užívaní delamanidu v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne
údaje a jeho užívanie sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Delamanid sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Deltyba u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 10 kg ešte nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsobpodávania
Na vnútorné použitie.
Delamanid sa má užívať s jedlom.

Dispergovateľné tablety sa musia rozpustiť v 10 až 15 ml vody na 25 mg dispergovateľnú tabletu a výsledná belavá suspenzia sa musí ihneď užiť. Potom sa do pohára musí pridať ďalších 10 až 15 ml vody na dispergovateľnú tabletu, aby sa zabezpečilo, že potenciálne zostávajúca suspenzia sa rozpustí a výsledná suspenzia sa musí tiež užiť.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Sérový albumín < 2,8 g/dl (informácie o podávaní liečiva pacientom so sérovým albumínom ≥ 2,8 g/dl
nájdete v časti 4.4).
- Súbežné podávanie liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neexistujú žiadne údaje o liečbe delamanidom po dobu dlhšiu než 24 po sebe nasledujúcich týždňov (pozri časť 4.2).

Neexistujú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia delamanidu na liečbu
- mimopľúcnej tuberkulózy (napr. centrálneho nervového systému, kostí),
- infekcií spôsobených kmeňmi mykobaktérií, ktoré nepatria do skupiny M. tuberculosis,
- latentných infekcií spôsobených baktériou M. tuberculosis.

Neexistujú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia delamanidu v rámci kombinovaných režimov určených na liečbu ochorení spôsobených kmeňmi baktérie M. tuberculosis citlivými na lieky.

Rezistenciavočidelamanidu
Delamanid sa môže používať iba v rámci vhodného kombinačného režimu na liečbu MDR-TB podľa odporúčaní WHO, aby sa zabránilo vzniku rezistencie voči delamanidu.

Predĺženie i ntervalu QT
U pacientov liečených delamanidom bolo pozorované predĺženie intervalu QT. Toto predĺženie sa pomaly zvyšuje počas prvých 6 až 10 týždňov liečby, potom sa stabilizuje. Predĺženie QTc veľmi úzko súvisí
s tvorbou hlavného metabolitu delamanidu, DM-6705. Plazmatický albumín riadi tvorbu a CYP3A4
metabolizovanie metabolitu DM-6705 (pozri časť Osobitné upozornenia uvedenú nižšie).

Všeobecné odporúčania
Pred začiatkom liečby a každý mesiac počas celého priebehu liečby delamanidom sa odporúča sledovať elektrokardiogram (EKG). Ak sa pozoruje QTcF > 500 ms buď pred prvou dávkou delamanidu alebo počas
liečby delamanidom, liečba delamanidom sa nesmie začať alebo sa musí prerušiť. Ak trvanie intervalu QTc
počas liečby delamanidom prekročí hodnotu 450/470 ms u pacientov/pacientok, u týchto pacientov/pacientok je potrebné zabezpečiť častejšie sledovanie EKG.
Taktiež sa odporúča zistiť počiatočný stav sérových elektrolytov, napr. draslíka, a v prípade abnormálneho
stavu ich korigovať.

Osobitné upozornenia

Rizikové kardiologické faktory
Liečba delamanidom sa nemá začať u pacientov s nasledujúcimi rizikovými faktormi s výnimkou tých prípadov, v ktorých prínos delamanidu môže vyvážiť potenciálne riziká. U takýchto pacientov je potrebné zabezpečiť veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.
- Zistené vrodené predĺženie intervalu QTc alebo akékoľvek klinické podmienky, ktoré spôsobujú predĺženie QTc, alebo QTc > 500 ms.
- V minulosti pozorované symptomatické srdcové arytmie alebo klinicky relevantná bradykardia.
- Akékoľvek srdcové predispozície podporujúce vznik arytmie, ako napr. závažná hypertenzia, ľavostranná ventrikulárna hypertrofia (vrátane hypertrofickej kardiomyopatie) alebo kongestívne
srdcové zlyhanie sprevádzané ejekčnou frakciou ľavej komory.
- Poruchy elektrolytov, predovšetkým hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia.
- Užívanie liekov, ktoré preukázateľne spôsobujú predĺženie intervalu QTc. Do tejto skupiny patria
(mimo iného):
- Antiarytmiká (napr. amiodarón, dizopyramid, dofetilid, ibutilid, prokaínamid, chinidín, hydrochinidín, sotalol).
- Neuroleptiká (napr. fenotiazíny, sertindol, sultoprid, chlórpromazín, haloperidol, mezoridazín, pimozid alebo tioridazín), antidepresíva.
- Určité antibakteriálne látky vrátane nasledovných:
- makrolidy (napr. erytromycín, klaritromycín),
- moxifloxacín, sparfloxacín (informácie o použití s inými fluórochinolónmi sú uvedené v časti 4.4),
- bedachilín,
- triazolové antifungálne látky,
- pentamidín,
- sachinavir.
- Určité nesedatívne antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín).
- Určité antimalariká s potenciálom predlžovania intervalu QT (napr. halofantrín, chinín, chlorochín, artesunát/amodiachín, dihydroartemisinín/piperachín).
- Cisaprid, droperidol, domperidón, bepridil, difemanil, probukol, levometadyl, metadón, vinkové alkaloidy, oxid arzenitý.

Hypoalbuminémia
V klinickej štúdii bola prítomnosť hypoalbuminémie u pacientov liečených delamanidom spojená so zvýšeným rizikom predĺženia intervalu QTc. Delamanid je kontraindikovaný u pacientov s hodnotou
albumínu < 2,8 g/dl (pozri časť 4.3). Pacientom, ktorí začnú užívať delamanid so sérovým albumínom < 3,4
g/dl alebo majú pokles sérového albumínu do tohto rozsahu počas liečby, treba veľmi často monitorovať
EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4
Spoločné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) bolo spojené s expozíciou metabolitu DM-6705 o 30 % vyššou, čo bolo spojené s predĺžením QTc. Ak je teda potrebné spoločné podávanie delamanidu s nejakým silným inhibítorom CYP3A4, odporúča sa veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.

Súbežné podávanie delamanidu s chinolónmi
Všetky predĺženia intervalu QTcF nad 60 ms súviseli so súbežným podávaním fluórochinolónov. Ak teda nemožno vytvoriť vhodný režim liečby MDR-TB bez súbežného podávania, odporúča sa veľmi časté
monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.

Poruchafunkciepečene
Deltyba sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.2 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní delamanidu v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a jeho používanie sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekovnadelamanid

Induktory cytochrómu P450 3A4
Klinické štúdie liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkoch naznačili, že súbežné užívanie silných induktorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (300 mg rifampicínu denne) s delamanidom (200 mg denne) po
dobu 15 dní znižuje expozíciu delamanidu až o 45 %. V prípade užívania slabého induktora efavirenzu
v dávke 600 mg denne po dobu 10 dní spolu so 100 mg delamanidu dvakrát denne nebolo pozorované žiadne klinicky relevantné zníženie expozície delamanidu.

Lieky proti HIV
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne
(100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom po dobu 10 dní (600 mg denne). Expozícia delamanidu zostala nezmenená (rozdiel < 25 %) pri liekoch proti HIV tenofovir dizoproxile a efavirenze, no mierne sa zvýšila pri kombinácii liekov proti HIV obsahujúcich lopinavir/ritonavir.

Účinky delamanidunainélieky

In vitro štúdie preukázali, že delamanid neinhibuje izoenzýmy CYP450.
Počas in vitro štúdii bolo preukázané, že delamanid a metabolity nemali žiadny účinok na transportéry
MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP v koncentráciách približne 5 až 20-násobne väčších než Cmax v rovnovážnom stave. Keďže koncentrácie v črevách však môžu byť potenciálne oveľa väčšie než tieto násobky Cmax, existuje potenciál, že delamanid bude na tieto transportéry mať vplyv.

Lieky proti tuberkulóze
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne
(200 mg denne) a v kombinácii s rifampicínom/izoniazidom/pyrazinamidom (300/720/1800 mg denne) alebo etambutolom (1100 mg denne) po dobu 15 dní. Expozícia súbežných antituberkulotík (rifampicín [R]/
izoniazid [H]/ pyrazinamid [Z]) nebola ovplyvnená. Spoločné podávanie s delamanidom výrazne zvýšilo
plazmové koncentrácie etambutolu v rovnovážnom stave o približne 25 %, klinická relevancia nie je známa.

Lieky proti HIV
Počas klinických štúdií liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne
(100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo

lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom (600 mg denne) po dobu
10 dní. Delamanid podávaný v kombinácii s liekmi proti HIV, tenofovir dizoproxilom, lopinavirom/ritonavirom a efavirenzom nemal vplyv na expozíciu týmto liekom.

Lieky s potenciálom predlžovania QTc
Pri používaní delamanidu u pacientov, ktorí už dostávajú lieky spojené s predĺžením intervalu QT, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 4.4). Spoločné podávanie moxifloxacínu a delamanidu u pacientov s MDR- TB nebolo predmetom štúdie. Moxifloxacín sa neodporúča používať u pacientov liečených delamanidom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
O používaní delamanidu u gravidných žien neexistujú žiadne alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Deltyba sa neodporúča podávať počas tehotenstva a ženám vo fertilnom veku, ak nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa delamanid alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie delamanidu a/alebo jeho metabolitov do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Odporúča sa, aby ženy počas užívania Deltyby nedojčili.

Fertilita
Deltyba nemala žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3). O účinkoch delamanidu na fertilitu u ľudí nie sú žiadne klinické údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že Deltyba má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ak pocítia akúkoľvek nežiaducu reakciu s potenciálnym vplyvom na schopnosť vykonávať tieto činnosti (veľmi častá je napr. bolesť hlavy a tremor).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky lieku u pacientov liečených pomocou delamanidu +
optimalizovaným základným režimom (Optimised Background Regimen [OBR]) (t. j. výskyt > 10 %) sú nevoľnosť (32,9 %), vracanie (29,9 %), bolesť hlavy (27,6 %), nespavosť (27,3 %), závraty (22,4 %), tinnitus (16,5 %), hypokaliémia (16,2 %), gastritída (15,0 %), znížená chuť do jedla (13,1 %) a asténia (11,3 %).'

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Zoznam nežiaducich účinkov liekov a frekvencií výskytu je založený na výsledkoch z 2 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní. Nežiaduce účinky lieku sú označené triedou orgánových
systémov a terminológiou používanou v databáze medicínskej terminológie MedDRA. Nežiaduce účinky
v rámci každej triedy orgánových systémov sú zaradené do kategórií frekvencie výskytu, ktoré zodpovedajú
veľmi častým (≥ 1/10), častým (≥ 1/100 až < 1/10), menej častým (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavým
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavým (< 1/10 000) a neznámym (nie je možné z dostupných údajov odhadnúť). V rámci každej skupiny frekvencie sú uvedené nepriaznivé účinky podľa klesajúcej závažnosti.

T abuľka: Nežiaduce účinky delamanidu

T rieda orgánových systémov	Menej časté	Č asté	V eľmi časté
Infekcie a nákazy	Herpes zoster Orofaryngeálna kandidóza Tinea versicolor*	-	-
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia Trombocytopénia	Anémia* Eozinofília*	Retikulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Dehydratácia Hypokalciémia Hypercholesterolémia	Hypertriglyceridémia	Hypokaliémia Znížená chuť do jedla Nadbytok kyseliny močovej v krvi*
Psychické poruchy	Agresivita Bludová porucha, paranoidná Panická porucha Porucha prispôsobenia sa a depresívna nálada Neuróza Dysfória Duševná porucha Porucha spánku Zvýšené libido*	Psychotická porucha Agitácia Úzkosť a úzkostná porucha Depresia a depresívna nálada Nepokoj	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Letargia Porucha rovnováhy Radikulárna bolesť Zlá kvalita spánku	Periférna neuropatia Ospanlivosť* Hypoestézia	Závraty* Bolesť hlavy Parestézia Tremor
Poruchy oka	Alergický zápal spojiviek*	Suché oči* Svetloplachosť
Poruchy ucha a labyrintu	-	Bolesť ucha	Hučanie v ušiach
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa Ventrikulárna extrasystola* Supraventrikulárna extrasystola	-	Palpitácie
Poruchy ciev	-	Hypertenzia Hypotenzia Hematóm* Návaly tepla*	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dýchavičnosť Kašeľ Orofaryngeálna bolesť Podráždené hrdlo Suché hrdlo* Rinorea*	Vykašliavanie krvi
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Sťažené prehĺtanie Orálna parestézia Citlivý žalúdok*	Gastritída* Zápcha* Bolesť brucha Bolesť v podbrušku Poruchy trávenia Žalúdočná nevoľnosť	Vracanie Hnačka* Nauzea Bolesť v hornej časti brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Porucha funkcie pečene	-	-

T rieda orgánových systémov	Menej časté	Č asté	V eľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia* Eozinofilná pustulárna folikulitída* Svrbenia celého tela* Kožná vyrážka	Dermatitída Žihľavka Svrbiaca vyrážka* Svrbenie* Makulopapulárna vyrážka* Vyrážka* Akné Nadmerné potenie	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Osteochondróza Svalová slabosť Bolesť kostrovej a svalovej sústavy* Pichanie v boku Bolesť končatín	Bolesť kĺbov* Bolesť svalov*
Poruchy obličiek a močových ciest	Zadržiavanie moču Problémy pri močení* Noktúria	Krv v moči*	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pocit horúčosti	Pyrexia* Bolesť na prsiach Celkový pocit choroby Pocit tlaku na prsiach* Periférny edém*	Celková slabosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Depresia segmentu ST na elektrokardiograme Zvýšená transamináza* Predĺženie čiastočného času aktivácie tromboplastínu* Zvýšená gamaglutamyltransferáza* Znížený kortizol v krvi Zvýšený krvný tlak	Zvýšený kortizol v krvi	Predĺženie QT na elektrokardiograme

* Frekvencia výskytu týchto účinkov bola nižšia v prípade skupiny, ktorej bol podávaný delamanid spolu s OBR
v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo spolu s OBR.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Predĺženie intervalu QT EKG
U pacientov, ktorí dostávali 200 mg delamanidu v celkovej dennej dávke počas skúšaní fázy 2 a 3, bol priemerný nárast QTcF v porovnaní s placebom, oproti východiskovej hodnote v rozmedzí od 4,7 do 7,6 ms
počas 1 mesiaca a v rozmedzí od 5,3 ms do 12,1 ms počas 2 mesiacov. Výskyt intervalu QTcF > 500 ms bol
v rozmedzí od 0,6 % (1/161) do 2,1 % (7/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke, v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 1,2 % (2/170) u pacientov, ktorí dostávali
placebo + OBR, pričom výskyt zmeny QTcF od východiskovej hodnoty > 60 ms bol v rozmedzí od 3,1 %
(5/161) do 10,3 % (35/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 7,1 % (12/170) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Palpitácie
U pacientov, ktorí dostávali 100 mg delamanidu + OBR dvakrát denne bola frekvencia 8,1 % (častá frekvencia) v porovnaní s frekvenciou 6,3 % u pacientov, ktorí dostávali placebo + OBR dvakrát denne.

Pediatrickápopulácia
Na základe skúšania (pozri časť 5.1) u 37 pediatrických pacientov vo veku 0 až 17 rokov sa očakáva, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí je rovnaká ako u dospelých.

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúškach neboli pozorované žiadne prípady predávkovania delamanidom. Ďalšie klinické údaje však preukázali, že u pacientov, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne, čiže celkovo 400 mg delamanidu na deň, je celkový bezpečnostný profil porovnateľný s bezpečnostným profilom u pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku 100 mg dvakrát denne. Niektoré reakcie však boli pozorované pri vyššej frekvencii
a miera predĺženia QT sa zvýšila v závislosti od dávky. Liečba predávkovania musí zahŕňať okamžité opatrenia na odstránenie delamanidu zo zažívacieho traktu a podpornú starostlivosť podľa potreby. Musí sa
vykonávať časté monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antituberkulotiká a antileprotiká, antituberkulotiká ATC kód: J04AK06. Mechanizmusúčinku
Farmakologický účinok delamanidu zahŕňa inhibíciu syntézy komponentov mykobakteriálnych bunkových
stien, kyseliny metoxy-mykolovej a keto-mykolovej. V prípade identifikovaných metabolitov delamanidu neboli pozorované žiadne známky antimykobakteriálnej aktivity.

Aktivitaprotiurčitýmpatogénom
Delamanid nemá žiadnu aktivitu in vitro proti bakteriálnym druhom okrem mykobaktérií.

Rezistencia
Ako na mechanizmus na rezistenciu voči delamanidu u mykobaktérií sa poukazuje na mutáciu jedného z
5 génov  koenzýmu  F420. Frekvencie  spontánnej  rezistencie  na  delamanid  in vitro  boli  u mykobaktérií podobné ako v prípade izoniazidu a boli vyššie než v prípade rifampicínu. Počas liečby bol zaznamenaný
výskyt rezistencie voči delamanidu (pozri časť 4.4). Delamanid nevykazuje skríženú rezistenciu so žiadnym zo súčasne používaných liekov proti tuberkulóze.

Interpretačnékritériápritestovanícitlivosti
Keď sa na testovanie citlivosti na liek použije agarové médium 7H11, odporúčaný epidemiologický limit
(ECOFF) a interpretačné kritériá pri testovaní citlivosti pre delamanid sú: ECOFF: 0,016 mg/l
Klinický hraničný bod:  S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l
S = citlivý (susceptible); R = odolný (resistant)

Údajezklinickýchštúdií
Delamanid bol hodnotený v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach na liečbu
MDR-TB. Analýzy dvojmesačnej konverzie spúta (SCC) boli vykonané v populácii pacientov
v modifikovanom zámere liečby, ktorí boli s pozitívnym nálezom kultúry spúta pri začiatku liečby a ktorých izolát bol rezistentný voči izoniazidu aj rifampicínu, t. j. mali MDR-TB.

V prvom skúšaní (skúšanie 204), 64/141 (45,4 %) pacientov randomizovaných na podávanie delamanidu
100 mg dvakrát denne + OBR a 37/125 (29,6 %) pacientov randomizovaných na podávanie placeba (PLC) + OBR, dosiahli dvojmesačnú konverziu spúta (SCC) (t. j. zastavenie rastu Mycobacterium tuberculosis počas prvých 2 mesiacov a zachovanie tejto situácie počas ďalšieho 1 mesiaca) (p = 0,0083). Čas dosiahnutia SCC v skupine randomizovanej na 100 mg dvakrát denne bol kratší, ako v skupine randomizovanej na podávanie placeba + OBR (p = 0,0056).

V druhom skúšaní (skúšanie 213) bol delamanid podávaný perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne ako doplnková liečba k OBR počas 2 mesiacov a následne 200 mg raz denne počas 4 mesiacov. Priemerný čas do SCC bol 51 dní v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 57 dňami v skupine s PLC + OBR
(p = 0,0562 pomocou stratifikovanej upravenej Peto-Peto modifikácie Gehanovho Wilcoxonovho testu súčtu poradí). Pomer pacientov, ktorí dosiahli SCC (konverziu spúta) po 6-mesačnom období liečby, bol 87,6 %
(198/226) v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 86,1 % (87/101) v skupine s placebom +
OBR (p = 0,7131).
Všetky chýbajúce kultúry až do bodu SCC boli považované za pozitíve v primárnej analýze. Boli vykonané dve analýzy citlivosti – analýza LOCF (posledné dokumentované vyšetrenie) a analýza pomocou metodiky
„bookending“ (t.j. aby bol výsledok považovaný za negatívny, museli byť predchádzajúce aj nasledujúce kultúry negatívne, v opačnom prípade sa výsledok považuje za pozitívny). Obidve analýzy preukázali o 13 dní kratší priemerný čas dosiahnutia SCC v skupine s delamanidom + OBR (p = 0,0281 pre LOCF a
p = 0,0052 pre „bookending“).

Rezistencia voči delamanidu (definovaná ako MIC ≥ 0,2 µg/ml) bola pozorovaná pri východiskovej hodnote u 2 z 316 pacientov v skúšaní 204 a u 2 z 511 pacientov v skúšaní 213 (4 z 827 pacientov [0,48 %]). Rezistencia voči delamanidu sa vytvorila u 4 z 341 pacientov (1,2 %) randomizovaných na podávanie delamanidu počas 6 mesiacov v skúšaní 213. Štyria uvedení pacienti dostávali iba dva ďalšie lieky okrem delamanidu.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť delamanidu v kombinácii so základným režimom (ZR) sa hodnotili v skúšaní 242-12 -232 (10-dňová farmakokinetika), po ktorom nasledovalo skúšanie -233 (farmakokinetika,
účinnosť a bezpečnosť), obidveboliotvorenéskúšaniasjednýmramenom, ktoré zahŕňali 37 pacientov s
priemerným vekom 4,55 rokov (rozsah 0,78 až 17,60 rokov), 25 (67,6 %) boli aziati a 19 (51,4 %) boli ženského pohlavia.
Pediatrický pacienti boli zaradení do štyroch skupín:
Skupina 1: 12 až 17 rokov (7 pacientov), skupina 2: 6 až 11 rokov (6 pacientov), skupina 3: 3 až 5 rokov
(12 pacientov) a skupina 4: 0 až 2 roky (12 pacientov). Celková priemerná telesná hmotnosť účastníkov na začiatku skúšania bola 19,5 kg a v skupinách bola priemerná telesná hmotnosť nasledovná: skupina 1:
38,4 kg, skupina 2: 25,1 kg, skupina 3: 14,8 kg a skupina 4: 10,3 kg.

Pacienti mali potvrdenú alebo pravdepodobnú infekciu MDR-TB a mali dokončiť 26 týždňov liečby delamanidom + OBR, po ktorej nasledovala OBR iba v súlade s odporúčaním WHO. Pacienti
v skupinách 1a 2 dostávali filmom obalené tablety. Dávka delamanidu v skupine 1 bola 100 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne v skupine 2. Tieto podávané dávky boli vyššie ako v súčasnosti odporúčané
dávky na základe hmotnosti u detskej populácie. Pacienti v skupinách 3 a 4 dostávali dispergovateľné tablety. Táto pediatrická formulácia nie je bio-ekvivalentná s filmom obalenými tabletami. Pacienti
v skupine 3 dostávali 25 mg dvakrát denne a pacienti v skupine 4 dostávali podľa telesnej hmotnosti dávky
medzi 10 mg dvakrát denne a 5 mg raz denne. Dávky podávané v skupine 4 boli nižšie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie.
Populačná FK analýza sa uskutočnila na základe údajov z 2 pediatrických skúšaní s cieľom určiť dávky u pediatrických účastníkov, ktoré by poskytli expozície delamanidu podobné tým, ktoré sa pozorovali
u dospelých účastníkov s MDR-TB. Údaje u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg boli príliš
obmedzené na stanovenie dávok pre túto populáciu pacientov.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť delamanidu po perorálnom podaní sa zlepšuje pri podávaní so štandardným jedlom, približne 2,7-násobne v porovnaní so stavmi nalačno. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne 5 hodín po podaní dávky, bez ohľadu na príjem potravy.

L i nearita/nelinearita
Expozícia plazmy voči delamanidu sa zvyšuje menej než úmerne so zvyšujúcou sa dávkou.

Distribúcia
Delamanid sa vysoko viaže na všetky plazmatické proteíny s väzbou na všetky proteíny ≥ 99,5 %. Delamanid má vysoký zdanlivý objem distribúcie (V/F 2 100 l).

Biotransformácia
Delamanid sa metabolizuje v plazme predovšetkým pomocou albumínu a v menšom rozsahu pomocou
CYP3A4. Kompletný metabolický profil delamanidu zatiaľ nebol objasnený a existuje potenciál liekových interakcií s inými spoločne podávanými liekmi, ak budú objavené významné neznáme metabolity. Zistené metabolity nevykazujú antimykobakteriálnu aktivitu, ale niektoré prispievajú k predlžovaniu QTc, hlavne
DM-6705. Koncentrácie zistených metabolitov sa postupne zvyšujú na rovnovážny stav po 6 až 10 týždňoch.

Eliminácia
Delamanid mizne z plazmy po t1/2, ktorý zodpovedá 30 až 38 hodinám. Delamanid sa nevylučuje v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Počas liečby odporúčanými dávkami delamanidu sa u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou aspoň
10 kg (pozri časť 4.2) získali podobné plazmatické expozície ako u dospelých.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V moči sa vyskytuje menej než 5 % perorálnej dávky delamanidu. Zdá sa, že mierne porucha funkcie obličiek (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) nemá vplyv na expozíciu voči delamanidu. Preto u pacientov
s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, či sa delamanid a metabolity budú vo veľkom množstve odstraňovať hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky v prípade pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepovažuje za potrebnú. Delamanid sa u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Klinických skúšok sa nezúčastnili žiadni pacienti vo veku ≥ 65 rokov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Delamanid a/alebo jeho metabolity majú potenciál ovplyvniť srdcovú repolarizáciu zablokovaním draslíkových kanálov hERG. U psov boli počas štúdií toxicity s opakovanou dávkou pozorované penové makrofágy v lymfatickom tkanive rôznych orgánov. Tento nález sa ukázal ako čiastočne reverzibilný; klinická relevancia tohto nálezu nie je známa. Štúdie toxicity s opakovanou dávkou na králikoch odhalili inhibičný účinok delamanidu a/alebo jeho metabolitov na zrážanlivosť krvi závislú od vitamínu K. V reprodukčných štúdiách na králikoch bola pozorovaná embryo-fetálna toxicita pri matersky toxických dávkach. Farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie delamanidu/metabolitov do materského mlieka. U dojčiacich potkanov bol Cmax pre delamanid v materskom mlieku 4-násobne vyšší než v krvi. V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky zistenia súvisiace s delamanidom konzistentné so zisteniami u dospelých zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza ftalát povidón (K-25)
all-rac-α-Tokoferol manitol
krospovidón sukralóza
oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný čerešňový mikrón OT-22685
stearát vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dvojitý hliníkový blister:
48 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21
80636 Mníchov
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/875/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríla 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<{MM/RRRR}>

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.