DARUNAVIR KRKA 800 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x800 mg (fľ.HDPE)

podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9
(napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových
expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportéry P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné použitie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktorémôžubyťovplyvnenédarunavirom  posilneným kobicistatom

Odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom s ohľadom na substráty CYP3A4, CYP2D6, P-
glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 sú adekvátne aj pre darunavir posilnený kobicistatom (pozri
kontraindikácie a odporúčania uvedené v časti vyššie). Kobicistat 150 mg podávaný s 800 mg
darunaviru jedenkrát denne zlepšuje farmakokinetické parametre darunaviru porovnateľným spôsobom ako ritonavir (pozri časť 5.2).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani
UGT1A1. Ďalšie informácie o kobicistate si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

Tabuľka interakcií

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Niekoľko interakčných štúdií (v tabuľke nižšie sú označené #) sa uskutočnilo s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s inými režimami dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky na súčasne užívané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť indikované klinické sledovanie bezpečnosti.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistat. Darunavir môže mať preto rôzne odporúčania pre súčasne podávané lieky v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistatom. Interakčné štúdie uvedené v tabuľke sa neuskutočnili s darunavirom posilneným kobicistatom. Odporúčania sú rovnaké, ak sa neuvádza inak. Ďalšie informácie o kobicistate si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľkách nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determined)). Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci (↔) 80-125 % rozpätia , pod ním (↓) alebo nad ním (↑).

V nižšie uvedenej tabuľke sa uvádza konkrétny liek na zlepšenie farmakokinetiky, keď sa odporúčania líšia. V prípade, že sú odporúčania rovnaké pre darunavir súčasne užívaný s nízkou dávkou
ritonaviru alebo s kobicistatom, používa sa označenie „posilnený darunavir“.


INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI

L ieky podľa terapeutických Interakcia

O dporúčania pri súbežnom

o blastí

Z m e na geometrického priemeru (%)

podávaní

ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
I nhibítory prenosu reťazcov integrázou
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11%




Posilnený darunavir a dolutegravir sa
môžu užívať bez úpravy dávky.

darunavir ↔*
* Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie
s historickými údajmi o farmakokinetike
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓17% darunavir Cmax ↔




















Raltegravir Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.




Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)






Keď sa darunavir podávaný súbežne s
nízkou dávkou ritonaviru (600/100 mg dvakrát denne) užíva spolu s elvitegravirom, dávka elvitegraviru má byť 150 mg jedenkrát denne. Darunavir súbežne podávaný s kobicistatom sa nemá užívať spolu s inými antiretrovirotikami, ktoré si vyžadujú farmakokinetickú podporu, pretože neboli stanovené odporúčania na dávkovanie takej kombinácie. Farmakokinetika a odporúčania pre dávkovanie pre iné dávky darunaviru alebo s elvitegravirom/kobicistatom neboli stanovené. Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru v iných dávkach ako
600/100 mg dvakrát denne a elvitegraviru sa preto neodporúča. Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a elvitegravirom za prítomnosti kobicistatu sa
neodporúča.
V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. Posilnený darunavir a raltegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.

Didanozín
400 mg jedenkrát denne





Tenofovir disoproxil fumarát
300 mg jedenkrát denne













Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín

didanozín AUC ↓ 9% didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔
tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24%
#darunavir AUC ↑ 21%
#darunavir Cmin ↑ 24%
#darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir v dôsledku efektu na MDR-1
transport v renálnych tubuloch)






Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s posilneným darunavirom nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.

Posilnený darunavir a didanozín sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití posilneného darunaviru s jedlom.
Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru v kombinácii
s tenofovirom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u
pacientov užívajúcich nefrotoxické
lieky.
Darunavir podávaný súbežne s kobicistatom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky tenofoviru, pozri časť 4.4.
Posilnený darunavir sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky. Darunavir podávaný súbežne s kobicistatom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky emtricitabínu alebo lamivudínu, pozri časť 4.4.

Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz
600 mg jedenkrát denne




















Etravirín
100 mg dvakrát denne






Nevirapín
200 mg dvakrát denne

efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31%
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz v dôsledku CYP3A inhibície)
(↓ darunavir v dôsledku CYP3A indukcie)













etravirín AUC ↓ 37% etravirín Cmin ↓ 49% etravirín Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

nevirapín AUC ↑ 27% nevirapín Cmin ↑ 47% nevirapín Cmax ↑ 18%
#darunavir: koncentrácie
sa zhodovali s údajmi z minulosti.

Pri súbežnom podávaní darunaviru a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity na centrálny nervový systém spojené so zvýšenou expozíciou efavirenzu. Efavirenz v kombinácii
s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii
s darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistatom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrátdennesa môže užívať bez úpravy dávky. Súbežné podávanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistatom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Súbežné podávanie darunaviru

(↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A) užívaného súbežne s kobicistatom sa
neodporúča (pozri časť 4.4).

Rilpivirín
150 mg jedenkrát denne

rilpivirín AUC ↑ 130% rilpivirín Cmin ↑ 178% rilpivirín Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Posilnený darunavir a rilpivirín sa
môže užívať bez úpravy dávky.

H I V Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru†

Atazanavir
300 mg jedenkrát denne


















Indinavir
800 mg dvakrát denne

atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
Atazanavir: porovnanie
atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne.
Darunavir: porovnanie
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom
300 mg jedenkrát denne.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir Cmin ↑ 125%

Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a
s atazanavirom sa môže užívať bez
úpravy dávky.
Darunavir podávaný súbežne
s kobicistatom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súbežného užívania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).







Pri intolerancii súbežného podávania darunaviru užívaného s nízkou

indinavir Cmax ↔
#darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru
800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne.
Darunavir: porovnanie
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát

dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na
600 mg dvakrát denne. Darunavir podávaný súbežne s kobicistatom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súbežného podávania inhibítora CYP3A4 (pozri

denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v časť 4.5).
kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.

Sakvinavir
1 000 mg dvakrát denne

#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42%
#darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%

Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir
1 000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1 000 mg dvakrát denne.

Neodporúča sa kombinovať darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom. Darunavir podávaný súbežne s kobicistatom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie
farmakokinetiky pomocou súbežného podávania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

H I V Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru †

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát denne





Lopinavir/ritonavir
533/133.3 mg dvakrát denne







CCR5 ANTAGONISTY
Maravirok
150 mg dvakrát denne

lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ na základe neštandardizovaných veľkostí
dávky


maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129%
koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti

Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súbežné použitie posilneného darunaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).










Keď sa maravirok podáva
s posilneným darunavirom, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.

A NTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV
Alfuzosín Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu.
(inhibícia CYP3A)



Súbežné podávanie posilneného darunaviru a alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

A NESTETIKÁ
Alfentanil Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je Súbežné použitie s posilneným sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže darunavirom môže vyžadovať

byť inhibovaný posilneným darunavirom

zníženie dávky alfentanilu a

sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.


LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ

Disopyramid Flekainid Mexiletín Propafenón

Amiodarón Bepridil Dronedarón
Lidokaín (podávaný systémovo)
Chinidín
Ranolazín
Digoxín
0,4 mg jednorazová dávka










ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín
500 mg dvakrát denne











ANTIKOAGULANCIÁ
Apixaban Dabigatran etexilát Rivaroxaban

Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík.
(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)










digoxín AUC ↑ 61% digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29%
(↑digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp)








klaritromycín AUC ↑ 57% klaritromycín Cmin ↑ 174% klaritromycín Cmax ↑ 26%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Pri podávaní s darunavirom/ritonavirom
neboli zistiteľné koncentrácie metabolitu
14-OH-klaritromycínu.
(↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície
CYP3A a možnej inhibície P-gp)


Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulancia.
(inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)

Pri súbežnom podávaní týchto antiarytmík a posilneného darunaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné.

Súbežné použitie posilneného darunaviru a amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, lidokaínu podávaného systémovo, chinidínu alebo
ranolazínu je kontraindikované (pozri
časť 4.3).
Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení posilneným darunavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.


Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s posilneným darunavirom. Odporúčanú dávku u pacientov s
poruchou funkcie obličiek si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností klaritromycínu.






Užívanie posilneného darunaviru a
týchto antikoagulancií sa neodporúča.

Warfarín Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní warfarínu a posilneného darunaviru môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.

Pri súbežnom podávaní warfarínu s posilneným darunavirom sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).

A NTIKONVULZÍVA
Fenobarbital



Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že



Darunavir užívaný s nízkou dávkou

Fenytoín

fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické ritonaviru sa nesmie používať v

Karbamazepín
200 mg twice daily

koncentrácie darunaviru a lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia enzýmov CYP450)


karbamazepín AUC ↑ 45% karbamazepín Cmin ↑ 54% karbamazepín Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔

kombinácii s týmito liečivami.
Užívanie týchto liekov
s darunavirom/kobicistatom je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa žiadna úprava dávky darunaviru/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať darunavir/ritonavir a karbamazepín sa

A NTIDEPRESÍVA
Paroxetín
20 mg jedenkrát denne





Sertralín
50 mg jedenkrát denne










Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón



ANTIDIABETIKÁ

darunavir Cmin ↓ 15%
darunavir Cmax ↔
















paroxetín AUC ↓ 39% paroxetín Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
sertralín AUC ↓ 49%
sertralín Cmin ↓ 49%
sertralín Cmax ↓ 44%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6%
#darunavir Cmax ↔

Na rozdiel od týchto údajov s darunavirom/ritonavirom, darunavir/kobicistat môže zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto antidepresív (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A).

Súbežné použitie posilneného darunaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva.
(inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)

majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s darunavirom/ritonavirom. Užívanie karbamazepínu
s darunavirom súbežne podávaným s kobicistatom je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Ak sa antidepresíva podávajú súbežne s posilneným darunavirom, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu posilneným darunavirom, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum.







Keď sa tieto antidepresíva podávajú s posilneným darunavirom, odporúča
sa klinické sledovanie a môže byť
potrebná úprava dávky antidepresíva.

Metformín Neskúmalo sa. Na základe teoretických úvah sa očakáva, že darunavir užívaný s kobicistatom zvýši plazmatické koncentrácie metformínu.
(inhibícia MATE1)


ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450)
Koncentrácia vorikonazolu sa môže zvýšiť alebo znížiť, keď sa podáva súbežne
s darunavirom užívaným spolu s kobicistatom.
(inhibícia enzýmov CYP450)

Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta a úprava dávky metformínu u pacientov užívajúcich darunavir spolu s kobicistatom.
(netýka sa darunaviru užívaného spolu s ritonavirom)


Vorikonazol sa nesmie používať spolu s posilneným darunavirom, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.

Ketokonazol
200 mg dvakrát denne

ketokonazol AUC ↑ 212% ketokonazol Cmin ↑ 868% ketokonazol Cmax ↑ 111%
#darunavir AUC ↑ 42%
#darunavir Cmin ↑ 73%

Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie, keď sa užíva v kombinácii s posilneným darunavirom. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka

Flukonazol
Posakonazol

#darunavir Cmax ↑ 21%
(inhibícia CYP3A)
Neskúmalo sa. Posilnený darunavir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika (inhibícia P-gp) a posakonazol alebo flukonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru.
(inhibícia CYP3A)


ketokonazolu nesmie presiahnuť 200
mg.
Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča
sa klinické sledovanie.

Itrakonazol Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa

itrakonazolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a itrakonazolu.
(inhibícia CYP3A)

klinické sledovanie, keď sa užíva v kombinácii s posilneným darunavirom. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.

Klotrimazol Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie Ak je nutné súbežné podávanie

A NTIURATIKÁ

klotrimazolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo klotrimazolu. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)

klotrimazolu, vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie.

Kolchicín Neskúmalo sa. Súbežné použitie kolchicínu Ak je potrebná liečba posilneným

a posilneného darunaviru môže zvýšiť
expozíciu kolchicínu.

darunavirom, odporúča sa u
pacientov s normálnou funkciou

A NTIMALARIKÁ

(inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu) obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je kolchicín s posilneným darunavirom kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Artemether/lumefantrín
80/480 mg, 6 dávok v 0., 8.,
24., 36., 48. a 60. hodine











ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín
Rifapentín












Rifabutin

artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18%
dihydroartemisinín AUC ↓ 18% dihydroartemisinín Cmin ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18% lumefantrín AUC ↑ 175% lumefantrín Cmin ↑ 126% lumefantrín Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔


Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania virologickej odpovede a rozvinutia rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s rifampicínom zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií.
rifabutin AUC** ↑ 55%
**

Kombinácia posilneného darunaviru a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.









Kombinácia rifapentínu a posilneného darunaviru sa neodporúča.
Súbežné podávanie rifampicínu a posilneného darunaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).







U pacientov užívajúcich kombináciu

150 mg jedenkrát každý

rifabutin Cmin

↑ ND

s darunavirom súbežne s ritonavirom

druhý deň rifabutin Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit)

Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú dennú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu
s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii.

(Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa darunavir užívaný spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa
zvýšenie systémovej expozície darunaviru.


je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu darunaviru/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky darunaviru/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o
75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň.

Súbežné podávanie darunaviru užívaného s kobicistatom a rifabutínu sa neodporúča.

A NTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín Everolimus



Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík.
(inhibícia CYP3A)



Pri súbežnom podávaní týchto liekov a posilneného darunaviru môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo môže zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi.
Pri súbežnom použití posilneného darunaviru a jedného z týchto liekov proti rakovine je potrebná opatrnosť.

I NHIBÍTORY AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Tikagrelor Neskúmalo sa. Súbežné podávanie s posilneným darunavirom môže viesť k značnému zvýšeniu expozície tikagreloru.





ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ
Kvetiapín Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík.
(inhibícia CYP3A)

Súbežné použitie everolimu
a posilneného darunaviru sa
neodporúča.


Súbežné podávanie posilneného darunaviru a tikagreloru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča.


Súbežné podávanie posilneného darunaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).

Perfenazín Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený Môže byť potrebné zníženie dávky

Risperidón Tioridazín Lurazidón Pimozid Sertindol


β-BLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol

darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík.
(inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp)





Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov.
(inhibícia CYP2D6)

týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s posilneným darunavirom. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a lurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.

B L OK ÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA

Amlodipín Diltiazem Felodipín Nikardipín Nifedipín Verapamil
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu,

Neskúmalo sa. Môže sa očakávať, že posilnený darunavir bude zvyšovať plazmatické koncentrácie blokátorov kalciového kanála.
(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)



Flutikazón: v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru
100 mg spolu s 50 μg flutikazónpropionátu

Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s posilneným darunavirom, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich účinkov.




Súbežné použitie posilneného darunaviru a kortikosteroidov, ktoré sú metabolizované CYP3A (napr. flutikazón propionát alebo iné

flutikazónu, mometazónu,

intranazálne (štyrikrát denne), sa významne inhalované alebo nazálne

prednizónu, triamcinolónu)

zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89

kortikosteroidy) môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej

%). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa supresie. Súbežné podávanie s

Dexametazón (podávaný systémovo)



ANTIENDOTELÍNY

flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe.
Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s posilneným darunavirom, čo vedie k zníženým koncentráciám kortizolu v sére.
Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)

kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky. Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, napr. beklometazón na intranazálne alebo inhalačné použitie.




Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s posilneným darunavirom.

Bosentan Neskúmalo sa. Súbežné použitie bosentanu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu. Očakáva sa, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo liečiva zlepšujúceho jeho farmakokinetiku. (indukcia CYP3A)

Ak sa podáva súbežne s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu.
Súbežné podávanie darunaviru užívaného s kobicistatom a bosentanu sa neodporúča.

A NTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
P r o teázové inhibítory NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir Posilnený darunavir môže zvýšiť expozíciu Súbežné použitie posilneného

Telaprevir
750 mg každých 8 hodín





Boceprevir
800 mg trikrát denne

grazopreviru.
(inhibícia CYP3A a OATP1B)


telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%
boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

darunaviru s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie posilneného darunaviru a telapreviru sa neodporúča.




Súbežné podávanie posilneného darunaviru a bocepreviru sa neodporúča.

Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔
Dávka simepreviru v tejto interakčnej
štúdii bola 50 mg, keď sa podával spolu s
darunavirom/ritonavirom, v porovnaní so
150 mg v skupine liečenej samotným
simeprevirom.

Súbežné podávanie posilneného darunaviru a simepreviru sa neodporúča.

R A STLINNÉ LIEČIVÁ
Ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum)



Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky.
(indukcia CYP450)



Posilnený darunavir sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť
4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny.
Expozícia darunaviru (a tiež
expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.

I NHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatín
Simvastatín







Atorvastatín
10 mg jedenkrát denne

Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s posilneným darunavirom.
(inhibícia CYP3A)



atorvastatín AUC ↑ 3-4 fold atorvastatín Cmin ↑ ≈5.5-10 fold atorvastatín Cmax ↑ ≈2 fold
#darunavir

Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie posilneného darunaviru s
lovastatínom a simvastatínom je preto
kontraindikované (pozri časť
4.3).
Ak je potrebné súbežné podávanie atorvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.

Pravastatín pravastatín AUC ↑ 81%¶ Ak je potrebné súbežné podávanie

40 mg jednorazová dávka pravastatín Cmin ND
pravastatín Cmax ↑ 63%
¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný
nárast

pravastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa
nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti..

Rosuvastatín
10 mg jedenkrát denne

rosuvastatín AUC ↑ 48%║
rosuvastatín Cmax ↑ 144%║
║ na základe publikovaných údajov

Ak je potrebné súbežné podávanie rosuvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa
nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.

A NTAGONISTY H 2 - R E CE P T OROV

Ranitidín
150 mg dvakrát denne


IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔


Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam.
(inhibícia CYP3A)

Posilnený darunavir a inhibítory H2- receptora sa môžu užívať bez úpravy dávky.


Pri súbežnom podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov.

Súbežné použitie everolimu a posilneného darunaviru sa neodporúča.

I NHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol Neskúmalo sa. Súbežné použitie



Súbežné použitie salmeterolu a

salmeterolu a posilneného darunaviru môže posilneného darunaviru sa

zvýšiť plazmatické koncentrácie
salmeterolu.

neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH

Metadon
individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne

R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%
darunavir/kobicistat môže, naopak, zvýšiť
plazmatické koncentrácie metadonu
(pozri SPC kobicistatu).

Na začiatku užívania spolu s posilneným darunavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak úprava dávky metadonu môže byť potrebná pri súbežnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.

Buprenorfín/naloxón 8/2 mg– buprenorfín AUC ↓ 11%

Klinický význam zvýšenia

16/4 mg jedenkrát denne

buprenorfín Cmin ↔ buprenorphine Cmax ↓ 8% norbuprenorfín AUC ↑ 46% norbuprenorfín Cmin ↑ 71% norbuprenorfín Cmax ↑ 36% naloxón AUC ↔
naloxón Cmin ND
naloxón Cmax ↔

farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s posilneným darunavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.

A NTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV

Etinylestradiol
Noretisterón
35 μg/1 mg jedenkrát denne

etinylestradiol AUC ↓ 44% etinylestradiol Cmin ↓ 62% etinylestradiol Cmax ↓ 32% noretisterón AUC ↓ 14%

Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s posilneným darunavirom sa odporúča zmeniť

noretisterón Cmin ↓ 30%
noretisterón Cmax ↔




FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)

resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.

Pri liečbe erektilnej
dysfunkcie

V štúdii skúmajúcej interakcie# sa
pozorovala porovnateľná systémová

Kombinácia avanafilu a posilneného darunaviru je kontraindikovaná (pozri

Avanafil

expozícia voči sildenafilu po jednorazovom časť 4.3).

Sildenafil

podaní samotného sildenafilu v dávke 100

Pri súbežnom použití iných

Tadalafil
Vardenafil

mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v inhibítorov PDE-5 na liečbu
dávke 25 mg v kombinácii s darunavirom a erektilnej dysfunkcie s posilneným

nízkou dávkou ritonaviru.

darunavirom je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súbežné použitie posilneného darunaviru a sildenafilu, vardenafilu alebo tadalafilu, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie
72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.

Pri liečbe pulmonálnej

Neskúmalo sa. Súbežné použitie sildenafilu Bezpečná a účinná dávka sildenafilu

arteriálnej hypertenzie
Sildenafil
Tadalafil

alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. (inhibícia CYP3A)

pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súbežné podávanie posilneného darunaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súbežné podávanie tadalafilu s posilneným darunavirom neodporúča.

I NHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

Omeprazol
20 mg jedenkrát denne



SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam
Midazolam (parenterálny) Zolpidem

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔



Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súbežné použitie s posilneným darunavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov.



Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súbežnom

Posilnený darunavir je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania.


Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík.

Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické

použití parenterálneho midazolamu s inými sledovanie a vhodnú lekársku
proteázovými inhibítormi naznačujú možné starostlivosť v prípade respiračného

Midazolam (perorálny) Triazolam

3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.

útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka.

Súbežné použitie posilneného darunaviru a triazolamu alebo perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3)

† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien
a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje o
zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie o vplyve na graviditu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Darunavir užívaný s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru sa má podávať gravidným ženám
len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.

Dojčenie

Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo
vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu. Matky majú byť poučené, aby za žiadnych okolností nedojčili počas liečby Darunavirom Krka kvôli možnosti prenosu HIV a možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch
nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Darunavir spolu s kobicistatom alebo s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby darunavirom užívaným s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť
4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Počas programu klinického vývoja (N=2 613 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu
s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňa. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, imunoreštitučný zápalový syndróm, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a

pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených pacientov, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne trvala priemerne 162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Počas klinickej štúdie fázy III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom (N = 313 doposiaľ neliečených a predtým liečených pacientov), 66,5 % osôb zaznamenalo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Liečba trvala priemerne 58,4 týždňa. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli diarea (28
%), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežiaduce reakcie sú diabetes melitus, precitlivenosť
(na liek), imunoreštitučný zápalový syndróm, vyrážka a vracanie.

Informácie o kobicistate si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny
frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie pozorované s darunavirom/ritonavirom v klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA
Kategória frekvencie
Infekcie a nákazy

Nežiaduca reakcia

menej časté herpes simplex
Poruchy krvi a lymfatického systému

menej časté
zriedkavé

Porucha imunitného systému

trombocytopénia, neutropénia, anémia, leukopénia
zvýšenie počtu eozinofilov

menej časté imunoreštitučný zápalový syndróm, precitlivenosť (na liek)
Poruchy endokrinného systému
menej časté hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho
štítnu žľazu v krvi

Po r u chy metabolizmu a výživy
časté
menej časté






Psychické poruchy



diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia
dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH (laktát dehydrogenázy) v krvi

časté insomnia
menej časté depresia, dezorientácia, úzkosť, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida
zriedkavé stav zmätenosti, zmeny nálady, nepokoj

Po r u chy nervového systému
časté bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty
menej časté letargia, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia
zriedkavé synkopa, konvulzia, ageuzia, porucha rytmu spánkovej fázy
Poruchy oka
menej časté konjunktiválna hyperémia, suché oči
zriedkavé porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté infarkt myokardu, angína pectoris, predĺžený QT
interval na EKG, tachykardia
zriedkavé akútny infarkt myokardu, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev
menej časté uncommon hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté dyspnoe, kašeľ, epistaxa, podráždenie hrdla
zriedkavé rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté diarea
časté vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, abdominálna distenzia, flatulencia
menej časté pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, napínanie na vracanie, sucho v ústach, bolesť brucha, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia
zriedkavé stomatitída, hemateméza, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté zvýšenie alanínaminotransferázy
menej časté hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus
menej časté angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, suchá koža, pigmentácia nechtov
zriedkavé DRESS, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, dermatitída, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma
neznáme toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

menej časté myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, artralgia, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
zriedkavé muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, stuhnutie kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria
zriedkavé znížený renálny klírens kreatinínu
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté erektilná dysfunkcia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté asténia, únava
menej časté pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť
zriedkavé triaška, abnormálne pocity, xeróza


Nežiaduce reakcie s darunavirom/kobicistatom u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA
Kategória frekvencie
Poruchy imunitného systému

Nežiaduca reakcia

časté precitlivenosť (na liek)
menej časté imunoreštitučný zápalový syndróm
Poruchy metabolizmu a výživy
časté anorexia, diabetes mellitus, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia
Psychické poruchy
časté neprirodzené sny
Poruchy nervového systému
veľmi časté bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté diarea, nauzea
časté vracanie, bolesti brucha, zväčšenie brucha, dyspepsia, flatulencia, zvýšená hladina pankreatických enzýmov
menej časté akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté zvýšená hladina hepatálnych enzýmov menej časté hepatitída*, cytolytická hepatitída* Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej, pruritickej vyrážky, generalizovanej vyrážky a alergickej dermatitídy)
časté angioedém, pruritus, urtikária
zriedkavé lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami*, Stevensov-Johnsonov syndróm*
neznáme toxická epidermálna nekrolýza*, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté myalgia
menej časté osteonekróza*

Po r u chy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté gynekomastia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté únava menej časté asténia Laboratórne a funkčné vyšetrenia
časté zvýšená hladina kreatinínu v krvi
* tieto nežiaduce reakcie na liek neboli hlásené v klinických štúdiách s darunavirom/kobicistatom, ale zaznamenali sa pri
liečbe darunavirom/ritonavirom a možno ich očakávať aj s darunavirom/kobicistatom.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka
V klinických štúdiách bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie
v časti 4.4. V štúdii s jednou skupinou, ktorá skúmala darunavir 800 mg jedenkrát denne v kombinácii
s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne a s iným antiretrovirotikami, 2,2 % pacientov ukončilo liečbu
kvôli vyrážke.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich darunavir/ritonavir + raltegravir v porovnaní s režimami obsahujúcimi darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady
zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48-týždňových údajov
o bezpečnosti z troch klinických štúdií fázy II. Boli hodnotené nasledovné populácie pacientov (pozri časť 5.1):
- 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17

rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí užívali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru
dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
- 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku od 3 do < 6
rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali
darunavir perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
- 12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do 17 rokov a s hmotnosťou
najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir tablety s
nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými liekmi. (pozri časť
5.1).

Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu
pozorovanému u dospelých.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a s liečbou súvisiaceho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním darunavirom užívaným s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do
1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania darunavirom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania darunavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Pri predávkovaní je možné zabezpečiť elimináciu nevstrebaného liečiva pomocou vyvolania vracania.

Aj podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri eliminácii nevstrebaného liečiva. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii liečiva z cirkulácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, proteázové inhibítory, ATC kód: J05AE10

Mechanizmus účinku

Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne
inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

A ntivírusová aktivita in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym
kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru
HIV-1 primárnych izolátov zo skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l.

Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej koncentrácie pre 50 % buniek od 87
μmol/l do > 100 μmol/l.

Rezistencia

Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho (> 3
roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad 400
nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči
darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín. Zníženú citlivosť vznikajúcich vírusov na darunavir v selekcii nie je možné vysvetliť vznikom týchto mutácií proteázy.

Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER
1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.

Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny v EC50 (FC) darunaviru súviselo s poklesom virologickej
odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC ≤
10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri
Klinické výsledky).

Vírusy izolované u pacientov s dávkou darunaviru/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.

Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov predtým neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.

Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS
192. týždeň

ODIN
48. týždeň

TITAN
48. týždeň

darunavir/ ritonavir
800/100 mg jedenkrát denne N=343

darunavir/ ritonavir
800/100 mg jedenkrát denne N=294

darunavir/ ritonavir
600/100 mg Dvakrát denne N=296

darunavir/ ritonavir
600/100 mg Dvakrát denne N=298

Celkový počet virologických zlyhanía, n (%)

55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)

Spontánne 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Pacienti nereagujúci na
liečbu

16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)

Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa
vyvinuli mutácieb v závere liečby, n/N

Primárne (významné)
mutácie PI

0/43 1/60 0/42 6/28

PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28
Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými fenotypmi, u ktorých sa
preukázala strata citlivosti na PI v závere v porovnaní so začiatkom liečby, n/N
PI
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25
a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400
kópií/ml)
b zoznamy IAS-USA

Skrížená rezistencia
Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3 309 klinických izolátov rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipraniviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.

V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI. V štúdii GS-US-216-130 sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými HIV PI.

Klinické výsledky
Vplyv farmakokinetického zosiľňovača na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru sa hodnotil v štúdii fázy I u zdravých osôb, ktorým sa podával darunavir 800 mg so 100 mg ritonaviru alebo s iným farmakokinetickým zosiľňovačom jedenkrát denne. Farmakokinetické parametre darunaviru boli v ustálenom stave porovnateľné, keď bol posilnený ritonavirom.

Dospelí pacienti

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne u
pacientov doposiaľ neliečených ART
Dôkaz účinnosti darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne je založený na analýze 192-
týždňových údajov z randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdie fázy III ARTEMIS u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí doposiaľ neboli liečení antiretrovírusovou liečbou
porovnávajúci darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne s lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg denne (užívané dvakrát denne, alebo jedenkrát denne). Obe skupiny používali fixný základný režim, ktorý pozostával z tenofovir disoproxil fumarátu 300 mg jedenkrát denne a emtricitabinu 200 mg
jedenkrát denne.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie
ARTEMIS:

ARTEMIS
Týždeň 48a Týždeň 96b

Outcomes darunavir/
ritonavir
800/100 mg

Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg

Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu)

darunavir/
ritonavir
800/100 mg

Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg

Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu)

HIV-1 RNA < 50
kópií/mlc
Všetci pacienti
S východiskovou
HIV-RNA <
100 000
S východiskovou
HIV-RNA ≥
100 000
S východiskovým počtom buniek CD4+ < 200
S východiskovým počtom buniek CD4+ ≥ 200

jedenkrát denne N=343


83,7% (287)
85,8% (194/226)


79,5% (93/117)


79,4% (112/141)


86,6% (175/202)

denne
N=346



78,3% (271)
84,5% (191/226)


66,7% (80/120)


70,3% (104/148)


84,3% (167/198)






5,3%
(-0,5; 11.2)d
1,3%
(-5,2; 7,9)d


12.8% (1,6; 24,1)d


9,2%
(-0,8; 19,2)d


2,3%
(-4,6; 9,2)d

jedenkrát denne N=343


79,0% (271)
80,5% (182/226)


76,1% (89/117)


78,7% (111/141)


79,2% (160/202)

denne
N=346



70,8% (245)
75,2% (170/226)


62,5% (75/120)


64,9% (96/148)


75,3% (149/198)






8,2% (1,7; 14,7)d
5,3%
(-2,3; 13,0)d


13,6% (1,9; 25,3)d


13,9% (3,5; 24,2)d


4,0%
(-4,3; 12,2)d

medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e

137 141 171 188

a Údaje založené na analýzach v 48. týždni b Údaje založené na analýzach v 96. týždni c Imputácie na základe algoritmu TLOVR
d Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
e Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena
rovná nule.

V 48-týždňovej analýze sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu
darunavirom/ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA <
50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (OP, z angl. On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov 96-týždňovej liečby v štúdii ARTEMIS. Tieto výsledky boli zachované do 192. týždňa liečby v štúdii ARTEMIS.

Účinnosťdarunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne u
pacientovpredtýmliečenýchART
ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne a darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie genotypu rezistencie nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48 týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe skupiny použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

V ýsledky Darunavir/ritonavir

ODIN


darunavir/ritonavir


Rozdiel v liečbe

800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294

600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296

(95% CI rozdielu)

HIV-1 RNA < 50
kópií/mla
S východiskovou HIV-1

72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

RNA (kópie/ml)
< 100 000

77,6% (198/255)
35,9% (14/39)

73,2% (194/265)
51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)

≥ 100 000
S východiskovým
počtom buniek CD4+ (x
106/l)
≥ 100
< 100
S kmeňom HIV-1
Typ B Typ AE Typ C Inéc







75,1% (184/245)
57,1% (28/49)


70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)







72,5% (187/258)
60,5% (23/38)


64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)







2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)


6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)

priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR

108 112 -5d (-25; 16)

b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c  Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovede na liečbu darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART,
ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1
RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U
pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

Pediatrickí pacienti

Pediatrickí pacienti vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým
liečení ART
DIONE je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť
darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od
12 do menej ako 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo
pacienti dostávali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými látkami. Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.

DIONE
Výsledky v 48.týždni darunavir/ritonavir
N=12
HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 83,3% (10)

CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote b
Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti
východiskovej hodnoteb
≥ 1,0 log10 pokles vírusového zaťaženia v plazme
oproti východiskovej hodnote
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.

14


221


100%

b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena
rovná nule.

Pre ďalšie výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov liečených ART a pediatrických pacientov,
pozri Súhrn charakteristických vlastností liekov Darunavir Krka 600 mg tablety.

Gravidita a obdobie po pôrode
Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát denne alebo 800/100 mg jedenkrát denne) v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii s 34 gravidnými ženami (17 v každej skupine)
počas druhého a tretieho trimestra a po pôrode. Virologická odpoveď sa udržala počas trvania štúdie v
oboch skupinách. U detí narodených 29 pacientkám, ktoré zotrvali na antivirotickej liečbe až do pôrodu, sa nevyskytol prenos z matky na dieťa. Nevyskytli sa žiadne nové klinicky významné zistenia týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym profilom bezpečnosti darunaviru/ritonaviru u dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s kobicistatom alebo s ritonavirom sa skúmali u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1- kyslého
glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG, a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.

Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibujú CYP3A, v
dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Informácie o farmakokinetických vlastnostiach kobicistatu si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom v
nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 - 4
hodín.

Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke
600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).

Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti kobicistatu alebo nízkej dávky ritonaviru nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom. Z toho dôvodu sa tablety darunaviru musia užívať spolu s kobicistatom alebo s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD)
a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l
(stredný ± SD).

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa
metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom
systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina

rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita
nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky
darunaviru/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru
porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 12 pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART, ukázala, že dávka darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne viedla k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne. Z toho dôvodu sa rovnaké dávkovanie jedenkrát denne môže použiť u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg s predchádzajúcou liečbou bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 10 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 14 kg až < 20 kg preukázala, že dávky odvodené od hmotnosti viedli k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Farmakokinetické modelovanie a simulácia expozície darunaviru u pediatrických pacientov vo veku 3 až < 18 rokov navyše potvrdili expozície darunaviru, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách a umožnili určenie dávkovania darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí buď predtým nedostávali liečbu ART alebo u predtým liečených pediatrických pacientov bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV-1
RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V.

Starší ľudia
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí
od 18 do 75 rokov (n = 12, vek  65 rokov) (pozri as4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli
k dispozícii iba obmedzené údaje.

P ohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze
farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie
obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru u
pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku
darunavir užívaný s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernou (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B, n=8) poruchou funkcie pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a
100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba
darunavir užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku
darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Gravidita a obdobie po pôrode
Expozícia celkovému darunaviru a ritonaviru po užití darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu bola všeobecne
nižšia počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode. V prípade neviazaného (t.j. aktívneho)
darunaviru však boli farmakokinetické parametre menej znížené počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode z dôvodu zvýšenia neviazanej frakcie darunaviru počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode.


Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru
600/100 mg dvakrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode

Fa r m a k o k i netika celkového darunaviru (priemer ± SD)

Druhý trimester gravidity (n=11)a

T retí trimester gravidity (n=11)

O bdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=11)

Cmax, ng/ml 4 601 ± 1 125 5 111 ± 1 517 6 499 ± 2 411
AUC12h, ng.h/ml 38 950 ± 10 010 43 700 ± 16 400 55 300 ± 27 020
Cmin, ng/mlb 1 980 ± 839.9 2 498 ± 1 193 2 711 ± 2 268
a n=10 pre AUC12h
b vylúčením hodnoty Cmin pod LLOQ, n=10 pre obdobie po pôrode

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode

Fa r m a k o k i netika celkového darunaviru (priemer ± SD)

Druhý trimester gravidity
( n=16)

T retí trimester gravidity (n=14)

O bdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=15)

Cmax, ng/ml 4 988 ± 1 551 5 138 ± 1 243 7 445 ± 1 674
AUC24h, ng.h/ml 61 303 ± 16 232 60 439 ± 14 052 94 529 ± 28 572
Cmin, ng/mla 1 193 ± 509 1 098 ± 609 1 572 ± 1 108
a n=12 pre obdobie po pôrode, n=15 pre druhý trimester a n=14 pre tretí trimester

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne počas druhého trimestra gravidity
boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 28 %, 24 % a

17 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 19 %, 17 % nižšie a o 2 % vyššie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne počas druhého trimestra gravidity
boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 34 %, 34 % a
32 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli
hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 31 %, 35 % a 50 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie na zvieratách so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém, koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov súvisiacich s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.

Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii  na potkanoch bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru v dávkach do 1000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom spôsobil zníženie počtu mláďat, ktoré sa prejavilo úľakovou odpoveďou v 15. deň laktácie a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečivu u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení. U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) od 23. do
50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých
potkanov.

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou
do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1000 mg/kg a

potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo elimináciu hormónov štítnej žľazy,
ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných
dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7- až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia). Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch a mikronukleového testu u myší in vivo.



6. FARMAKOKINETICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Silikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza; koloidný bezvodý oxid kremičitý) Stearan horečnatý (E470b)

Obal tablety:

Poly(vinylalkohol) Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec (E553b)
Oxid železitý, žltý (E172) – len pre 400 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý, červený (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľašu uchovávajte pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou.

Pre podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

400 mg filmom obalené tablety:
Fľaša (HDPE), detský bezpečnostný PP uzáver  s vysúšadlom :
- 30 tabliet: 1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami
- 60 tabliet: 2 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
- 90 tabliet: 3 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
- 180 tabliet: 6 fliaš s 30 filmom obalenými tabletami.

800 mg filmom obalené tablety:
Fľaša (HDPE), PP uzáver odolný voči otvoreniu deťmi s vysúšadlom:
- 30 tabliet: 1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami
- 90 tabliet: 3 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

400 mg filmom obalené tablety:
30 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/001
60 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/002
90 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/003
180 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/004

800 mg filmom obalené tablety:
30 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/009
90 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Darunavir Krka 600 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tablet obsahuje 600 mg darunaviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Oranžovo hnedé bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazenou značkou S2 na jednej strane. Rozmer
tabliet: 19,5 x 10 mm.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Darunavir Krka podávaný súbežne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

Darunavir Krka 600 mg tablety sa môžu použiť na zabezpečenie vhodného režimu dávkovania (pozri
časť 4.2):
- Pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov predtým liečených antiretrovírusovou liečbou
(ART), vrátane tých s intenzívnou predchádzajúcou liečbou.
- Pri liečbe infekcie HIV-1 u detí a dospievajúcich od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg.

Pri rozhodovaní o začatí liečby darunavirom užívaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné dôkladne zvážiť liekovú anamnézu jednotlivého pacienta a schémy mutácií súvisiace s rôznymi agensami. Používanie darunaviru má byť odvodené od geno- a fenotypizácie (ak sú dostupné) a liečebnej anamnézy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby darunavirom treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa poradili so svojím lekárom.

Dávkovanie
Darunavir sa vždy musí podávať perorálne s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý posiľňuje jeho
farmakokinetiku, a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím liečby darunavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru..

Darunavir Krka 600 mg filmom obalené tablety sa nesmú žuť alebo drviť. Táto sila nie je vhodná pre dávkovanie nižšie ako 600 mg. Nie je možné dávkovať všetky pediatrické dávky týmto liekom. Dostupné sú iné sily tabliet a iné liekové formy darunaviru.

Dospelí pacienti liečení ART
Odporúčaný režim dávkovania je 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. Darunavir Krka 600 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 600 mg

dvakrát denne.

Dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom sa môže použiť u pacientov s predchádzajúcou liečbou antiretrovirotikami, ale bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM, z angl. darunavir-resistance associated mutations)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospelí pacienti predtým neliečení ART
Odporučené dávkovanie u pacientov predtým neliečených ART nájdete v Súhrne charakteristických
vlastností lieku Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety.

Pediatrickí pacienti (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg) predtým neliečení ART Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom.

Pediatrickí pacienti predtým liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg)
Dávka darunaviru a ritonaviru u pediatrických pacientov odvodená od ich hmotnosti sa uvádza
v tabuľke nižšie.


Odporúčaná dávka darunaviru a ritonavirua na liečbu predtým neliečených pediatrických pacientov (3 až
17 rokov)
Telesná hmotnosť (kg) Dávka (jedenkrát denne s jedlom)
≥ 15 kg až < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne
≥ 30 kg až < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne
≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne
a ritonavir perorálny roztok: 80 mg/ml

Pediatrickí pacienti liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg)
Zvyčajne sa odporúča darunavir dvakrát denne súčasne s ritonavirom a s jedlom.
Dávkovanie darunaviru a ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom sa môže použiť u pacientov s predchádzajúcou liečbou antiretrovirotikami, ale bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru
(DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+
≥ 100 buniek x 106/l.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

U pediatrických pacientov je odporúčaná dávka darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru odvodená od hmotnosti a nesmie presiahnuť odporúčanú dávku pre dospelých (600/100 mg dvakrát denne alebo
800/100 mg jedenkrát denne).


Odporúčaná dávka darunaviru a ritonavirua na liečbu predtým neliečených pediatrických
pacientov (3 až 17 rokov)

T elesná hmotnosť
( kg)

D ávka (jedenkrát denne s jedlom) Dávka (dvakrát denne s jedlom)

≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne
≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir jedenkrát denne
≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir jedenkrát denne
a ritonavir perorálny roztok: 80 mg/ml

375 mg darunavir /50 mg ritonavir dvakrát denne
450 mg darunavir /60 mg ritonavir dvakrát denne
600 mg darunavir /100 mg ritonavir dvakrát denne

U pediatrických pacientov predtým liečených ART sa odporúča testovanie genotypu HIV. Ak
testovanie genotypu HIV nie je k dispozícii, dávkovanie darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne sa

odporúča u pediatrických pacientov, ktorí predtým neužívali HIV proteázové inhibítory, a dávkovanie
dvakrát denne sa odporúča u pacientov, ktorí predtým užívali HIV proteázové inhibítory.

Odporúčanie pri vynechaní dávky
V prípade, že pacient zabudne užiť dávku darunaviru a/alebo ritonaviru do 6 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej
doby použitia uplynie viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo
zvyčajnom dávkovacom režime.

Toto usmernenie vyplynulo z 15 hodinového biologického polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 12 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené, a preto sa má darunavir používať v tejto
vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s ľahkou (Childova-Pughova Trieda A)
alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova Trieda B) poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má darunavir podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Ťažká porucha funkcie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného
profilu. Z toho dôvodu sa darunavir nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene
(Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a
5.2).

Pediatrická populácia

Darunavir/ritonavir sa nemá používať u detí s hmotnosťou menej ako 15 kg, pretože dávka pre túto populáciu nebola stanovená na dostatočnom počte pacientov (pozri časť 5.1). Darunavir/ritonavir sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.3).

Boli stanovené expozície darunaviru u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART a ktorí dostávali darunavir 800 mg jedenkrát denne a ukázalo sa, že sa nachádzali v rámci terapeutického rozsahu, ktorý bol stanovený u dospelých pacientov dostávajúcich darunavir 800 mg jedenkrát denne. Ako dôsledok vzhľadom na to, že darunavir jedenkrát denne bol tiež zaregistrovaný na použitie u dospelých s predchádzajúcou liečbou bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1
RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l, rovnaká indikácia darunaviru
jedenkrát denne sa vzťahuje na deti vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg s
predchádzajúcou liečbou.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Gravidita a obdobie po pôrode
Počas gravidity a po pôrode nie je potrebná úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Darunavir Krka sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.2).

Spôsob podávania

Pacientov treba poučiť, aby užívali darunavir s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh
jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

Použitie u pacientov s ťažkou (Childova-Pughova Trieda C) poruchou funkcie pečene.

Súbežné podávanie rifampicínu a darunaviru spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie rastlinných prípravkov obsahujúcich výťažok z ľubovníka bodkovaného
(Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria napr.:
- alfuzosín (antagonista alfa 1-adrenoreceptora)
- amiodarón, bepridil, dronedarón, chinidín, ranolazín, lidokaín (podávaný systémovo) (antiarytmiká/lieky proti angíne)
- astemizol, terfenadín (antihistaminiká)
- kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (liek proti dne) (pozri časť 4.5)
- námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)
- elbasvir/grazoprevir (antivirotikum priamo účinkujúce proti vírusu hepatitídy C)
- cisaprid (prokinetiká)
- lurazidón, pimozid, kvetiapín, sertindol (antipsychotiká/neuroleptiká) (pozri časť 4.5)
- triazolam, midazolam podávaný perorálne (sedatíva/hypnotiká) (pre upozornenie na midazolam
podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)
- sildenafil - keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil (inhibítory
PDE-5)
- simvastatín a lovastatín (inhibítory HMG-CoA reduktázy) (pozri časť 4.5)
- tikagrelor (inhibítor agregácie trombocytov) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

Darunavir sa musí vždy podávať perorálne s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru na posilnenie farmakokinetiky a v kombinácii s inými antiretrovirotikami (pozri časť 5.2).

Zvyšovanie dávky ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje
koncentrácie darunaviru a neodporúča sa.

Darunavir sa viaže prevažne na 1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie,
ktorú určuje saturácia väzby. Preto nemôže byť vylúčené, že lieky, ktoré sa vysoko viažu na 1-kyslý
glykoproteín, môžu byť vytesnené z väzby na tento proteín (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení ART  – dávkovanie jedenkrát denne

Darunavir užívaný v kombinácii s kobicistatom alebo nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne u
pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo

počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2). V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s optimalizovaným základným režimom (OBR) ako ≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Darunavir sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou
menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Gravidita
Darunavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko. Opatrnosť je potrebná u gravidných žien súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu ďalej znižovať expozíciu darunaviru (pozri časti 4.5 a 5.2).

Starší ľudia

Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní darunaviru u pacientov vo veku 65 rokov a
starších, pri podávaní darunaviru starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu
výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené
závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo (<
0,1 %) bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a Stevensov-
Johnsonov syndróm a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba darunavirom/ritonavirom sa má okamžite prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.
Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení
darunavirom/ritonavirom spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali
darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Darunavir sa má podávať opatrne pacientom so
známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita

Počas užívania darunaviru bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída,
cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) bola
hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s darunavirom/ritonavirom. Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby darunavirom/ritonavirom sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov so základným ochorením pečene - chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby darunavirom/ritonavirom.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir, treba okamžite zvážiť  prerušenie alebo

ukončenie liečby.

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť darunaviru nestanovovala, preto je darunavir u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa darunavir musí používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy
dávkovania. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo
peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy
dávkovania (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal dodatočný faktor VIII. Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o
lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú
silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy
metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Osteonekróza

Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov,
konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej
antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že
budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej
antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so
zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od
zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách
s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v
dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti
sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

L i ekové interakcie

Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s darunavirom v nižších dávkach ako sú odporúčané. Účinky
súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.
Efavirenz v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu
Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii
s darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát
denne.

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom
a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (P-gp; pozri časti 4.3 a 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Celkový účinok na zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom viedol približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Kobicistat 150 mg podávaný s 800 mg darunaviru jedenkrát denne zlepšuje farmakokinetické parametre darunaviru porovnateľným
spôsobom ako ritonavir (pozri časť 5.2). Z toho dôvodu sa darunavir môže používať len v kombinácii
s liekom, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časť 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových
expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportéry P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné použitie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických
koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súbežné
podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens

darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. indinavir, systémové azoly ako ketokonazol a klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú
uvedené v tabuľkách nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)). Smer šípky pri každom
farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického
priemeru, od ktorého je medzi (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑), z rozpätia, ktoré je v rozsahu 80-
125 %.

Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.


INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI

L ieky podľa terapeutických Interakcia

O dporúčania pri súbežnom

o blastí

Z m e na geometrického priemeru (%)

podávaní

ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
I nhibítory prenosu reťazcov integrázou
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*
* Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie s historickými údajmi o farmakokinetike
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓17% darunavir Cmax ↔














Raltegravir Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.




Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)




Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.



Keď sa darunavir podávaný súbežne s
nízkou dávkou ritonaviru (600/100 mg dvakrát denne) užíva spolu s elvitegravirom, dávka elvitegraviru má byť 150 mg jedenkrát denne.

Farmakokinetika a odporúčania pre dávkovanie pre iné dávky darunaviru alebo s elvitegravirom/kobicistatom neboli stanovené. Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru v iných dávkach ako
600/100 mg dvakrát denne a elvitegraviru sa preto neodporúča. Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a elvitegravirom za prítomnosti kobicistatu sa
neodporúča.
V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. Posilnený darunavir a raltegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.

Didanozín
400 mg jedenkrát denne

didanozín AUC ↓ 9% didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a didanozín sa môže užívať bez úpravy dávok.
Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití

Tenofovir disoproxil fumarát
300 mg jedenkrát denne



tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24%
#darunavir AUC ↑ 21%
#darunavir Cmin ↑ 24%
#darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir v dôsledku efektu na MDR-1
transport v renálnych tubuloch)

darunaviru/ritonaviru s jedlom.
Pri súbežnom podávaní darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s tenofovirom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.

Abakavir
Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín

Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty
eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s darunavir užívaným s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.

Darunavir užívaný s nízkou dávkou
ritonaviru sa môže užívať s týmito
NRTI bez úpravy dávky.

Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz
600 mg jedenkrát denne
















Etravirín
100 mg dvakrát denne





Nevirapín
200 mg dvakrát denne





Rilpivirín
150 mg jedenkrát denne

efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31%
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz v dôsledku CYP3A inhibície)
(↓ darunavir v dôsledku CYP3A indukcie)










etravirín AUC ↓ 37% etravirín Cmin ↓ 49% etravirín Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔
nevirapín AUC ↑ 27% nevirapín Cmin ↑ 47% nevirapín Cmax ↑ 18%
#darunavir: koncentrácie
sa zhodovali s údajmi z minulosti.
(↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)
rilpivirín AUC ↑ 130% rilpivirín Cmin ↑ 178% rilpivirín Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Pri súbežnom podávaní darunaviru a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity na centrálny nervový systém spojené so zvýšenou expozíciou efavirenzu. Efavirenz v kombinácii
s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii
s darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrátdenne sa môže užívať bez úpravy dávky.



Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.



Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a rilpivirín sa môže užívať bez úpravy dávky.

H I V Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru†

Atazanavir
300 mg jedenkrát denne

atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔

Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky.

Indinavir
800 mg dvakrát denne















Sakvinavir
1 000 mg dvakrát denne

#darunavir Cmax ↔ Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne.
Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom
300 mg jedenkrát denne.
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔
#darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru
800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne.
Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.
#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42%
#darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%
















Pri intolerancii súbežného podávania darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania
indinaviru z 800 mg dvakrát denne na
600 mg dvakrát denne.











Neodporúča sa kombinovať darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom.

Sakvinavir: porovnanie
sakvinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir
1 000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1 000 mg dvakrát denne.
HIV Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru†

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát denne





Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg dvakrát denne







CCR5 ANTAGONISTY

lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ na základe neštandardizovaných veľkostí
dávky

Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% Keď sa maravirok podáva

150 mg dvakrát denne maravirok Cmin ND
maravirok Cmax ↑ 129%
koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa
zhodovali s údajmi z minulosti
ANTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV
Alfuzosín Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu.
(inhibícia CYP3A)

s darunavirom užívaným s nízkou
dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť
150 mg dvakrát denne.



Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

A NESTETIKÁ
Alfentanil Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je Súbežné použitie s darunavir sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže užívaným s nízkou dávkou ritonaviru

byť inhibovaný darunavirom užívaným s
nízkou dávkou ritonaviru

môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.

L I E K Y PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ

Disopyramid Flekainid Mexiletín Propafenón

Amiodarón Bepridil Dronedarón
Lidokaín (podávaný systémovo)
Chinidín
Ranolazín



Digoxín
0,4 mg jednorazová dávka











ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín
500 mg dvakrát denne











ANTIKOAGULANCIÁ
Apixaban
Dabigatran etexilát

Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík.
(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)












digoxín AUC ↑ 61% digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29%
(↑digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp)









klaritromycín AUC ↑ 57% klaritromycín Cmin ↑ 174% klaritromycín Cmax ↑ 26%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Pri podávaní s darunavirom/ritonavirom
neboli zistiteľné koncentrácie metabolitu
14-OH-klaritromycínu.
(↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície
CYP3A a možnej inhibície P-gp)


Neskúmalo sa. Súbežné podávanie darunaviru a týchto antikoagulancií môže

Pri súbežnom podávaní týchto antiarytmík a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné.

Súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a amiodarónu, bepridilu,
dronedarónu, lidokaínu podávaného systémovo, chinidínu alebo
ranolazínu je kontraindikované (pozri
časť 4.3).
Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.


Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru.










Užívanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a týchto

Rivaroxaban zvýšiť koncentrácie antikoagulancia. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)
Warfarín Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní warfarínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.


ANTIKONVULZÍVA

antikoagulancií sa neodporúča.


Pri súbežnom podávaní warfarínu s darunavir užívaným s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).

Fenobarbital

Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že

Darunavir užívaný s nízkou dávkou

Fenytoín

fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické ritonaviru sa nesmie používať v

Karbamazepín
200 mg twice daily














ANTIDEPRESÍVA
Paroxetín
20 mg jedenkrát denne





Sertralín
50 mg jedenkrát denne










Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón


ANTIMYKOTIKÁ

koncentrácie darunaviru. (indukcia enzýmov CYP450)
karbamazepín AUC ↑ 45% karbamazepín Cmin ↑ 54% karbamazepín Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔











paroxetín AUC ↓ 39% paroxetín Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
sertralín AUC ↓ 49%
sertralín Cmin ↓ 49%
sertralín Cmax ↓ 44%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6%
#darunavir Cmax ↔

Súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva.
(inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)

kombinácii s týmito liečivami.


Neodporúča sa žiadna úprava dávky darunaviru/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať darunavir/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s darunavirom/ritonavirom.


Ak sa antidepresíva podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum.







Keď sa tieto antidepresíva podávajú s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva.

Vorikonazol Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450)

Vorikonazol sa nesmie používať spolu s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.

Ketokonazol
200 mg dvakrát denne

ketokonazol AUC ↑ 212%
ketokonazol Cmin ↑ 868%
ketokonazol Cmax ↑ 111%

Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa
klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka

#darunavir AUC ↑ 42%
#darunavir Cmin ↑ 73%
#darunavir Cmax ↑ 21%
(inhibícia CYP3A)
Posakonazol Neskúmalo sa. Darunavir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika (inhibícia P-gp) a posakonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru.
(inhibícia CYP3A)


ketokonazolu nesmie presiahnuť 200
mg.



Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča
sa klinické sledovanie.

Itrakonazol Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa

itrakonazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. Zároveň súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a itrakonazolu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu.
(inhibícia CYP3A)

klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.

Klotrimazol Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie Ak je nutné súbežné podávanie

A NTIURATIKÁ

klotrimazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)

klotrimazolu, vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie.

Kolchicín Neskúmalo sa. Súbežné použitie kolchicínu Ak je potrebné súbežné podávanie

A NTIMALARIKÁ
Artemether/lumefantrín
80/480 mg, 6 dávok v 0., 8.,
24., 36., 48. a 60. hodine











ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín
Rifapentín

a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu.










artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18%
dihydroartemisinín AUC ↓ 18%
dihydroartemisinín Cmin ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18% lumefantrín AUC ↑ 175% lumefantrín Cmin ↑ 126% lumefantrín Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔


Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania virologickej odpovede a rozvinutia

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa nemá súbežne podávať kolchicín
s darunavirom užívaným s nízkou
dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).


Kombinácia darunaviru a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.









Kombinácia rifapentínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča.

Súbežné podávanie rifampicínu a darunaviru užívaného s nízkou

rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri dávkou ritonaviru je

pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s

kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutin
150 mg jedenkrát každý
druhý deň

























'






ANTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín Everolimus

rifampicínom zistila vysoká frekvencia
pečeňových reakcií.
rifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin** ↑ ND rifabutin Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský
like + 25-O-desacetyl metabolit)

Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú dennú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu
s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii.

(Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa darunavir užívaný spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa
zvýšenie systémovej expozície darunaviru.


Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík.
(inhibícia CYP3A)




U pacientov užívajúcich tieto lieky súbežne je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo
sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov
infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu darunaviru/ritonaviru, toto zvýšenie
expozície darunaviru v prítomnosti
rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky darunaviru/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň.











Pri súbežnom podávaní týchto liekov a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo môže
zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi.
Pri súbežnom podávaní darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a jedného z týchto liekov proti rakovine je potrebná opatrnosť.

I NHIBÍTORY AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Tikagrelor Neskúmalo sa. Súbežné podávanie s posilneným darunavirom môže viesť k značnému zvýšeniu expozície tikagreloru.






ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ

Súbežné použitie everolimu
a darunaviru sa
neodporúča.


Súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a tikagreloru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča.

Kvetiapín V dôsledku inhibície CYP3A darunavirom  Súbežné podávanie darunaviru

Risperidón Tioridazín Lurazidón Pimozid Sertindol





β-BLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol

sa očakáva zvýšenie koncentrácií
antipsychotík/neuroleptík.





Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík.
(inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp)








Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov.
(inhibícia CYP2D6)

užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu
súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru.
Súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a lurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Pri súbežnom podávaní darunaviru s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.

B L OK ÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA

Amlodipín Diltiazem Felodipín

Nesledovalo sa. Môže sa očakávať, že darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bude zvyšovať plazmatické

Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa

Nikardipín

koncentrácie blokátorov kalciového kanála. klinické sledovanie liečebných a

Nifedipín
Verapamil
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu,

(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)



Flutikazón: v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru
100 mg spolu s 50 μg flutikazónpropionátu

nežiaducich účinkov.



Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a kortikosteroidov, ktoré sú metabolizované CYP3A (napr. flutikazón propionát alebo iné

flutikazónu, mometazónu,

intranazálne (štyrikrát denne), sa významne inhalované alebo nazálne

prednizónu, triamcinolónu)

zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89

kortikosteroidy) môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej

%). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa supresie. Súbežné podávanie s

Dexametazón (podávaný systémovo)




ANTIENDOTELÍNY

flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazónsúbežnom použití. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe.
Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s darunavirom s nízkou
dávkou ritonaviru, čo vedie k zníženým
koncentráciám kortizolu v sére.
Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)

kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky. Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, napr. beklometazón na intranazálne alebo inhalačné použitie.




Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru.

Bosentan Neskúmalo sa. Súbežné použitie bosentanu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu.

Ak sa podáva súbežne s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu.

A NTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
P r o teázové inhibítory NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru môže Súbežné použitie darunaviru s nízkou

Telaprevir
750 mg každých 8 hodín





Boceprevir
800 mg trikrát denne

zvýšiť expozíciu grazopreviru.
(inhibícia CYP3A a OATP1B)


telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%
boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

dávkou ritonaviru a s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru s telaprevirom sa neodporúča.




Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru s boceprevirom sa
neodporúča.

Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔
Dávka simepreviru v tejto interakčnej
štúdii bola 50 mg, keď sa podával spolu s
darunavirom/ritonavirom, v porovnaní so
150 mg v skupine liečenej samotným
simeprevirom.

Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a simepreviru sa neodporúča.

R A STLINNÉ LIEČIVÁ
Ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum)



Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru.
(indukcia CYP450)



Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.

I NHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatín
Simvastatín

Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru. (inhibícia CYP3A)

Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).

Atorvastatín atorvastatín AUC ↑ 3-4 fold Ak je potrebné súbežné podávanie

10 mg jedenkrát denne atorvastatín Cmin ↑ ≈5,5-10 fold atorvastatín Cmax ↑ ≈2 fold
#darunavir

atorvastatínu s darunavirom s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné
zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.

Pravastatín
40 mg jednorazová dávka






Rosuvastatín
10 mg jedenkrát denne

pravastatín AUC ↑ 81%¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63%
¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast



rosuvastatín AUC ↑ 48%║
rosuvastatín Cmax ↑ 144%║
║ na základe publikovaných údajova

Ak je potrebné súbežné podávanie pravastatínu s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti..
Ak je potrebné súbežné podávanie rosuvastatínu s darunavirom
užívaným s nízkou dávkou ritonaviru,
odporúča sa začať s najnižšou
možnou dávkou rosuvastatín a
titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.

A NTAGONISTY H 2 - R E CE P T OROV

Ranitidín
150 mg dvakrát denne



IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔



Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam. (inhibícia CYP3A)

Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a inhibítormi H2-receptora sa môže užívať bez úpravy dávky.


Pri súbežnom podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov.

Súbežné použitie everolimu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča.

I NHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol Neskúmalo sa. Súbežné použitie salmeterolu a posilneného darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.



Súbežné použitie salmeterolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k
zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH

Metadon
individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne

R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%

Na začiatku užívania spolu s darunavirom/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak zvýšené dávky metadonu môžu byť potrebné kvôli indukcii metabolizmu ritonavirom pri súbežnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.

Buprenorfín/naloxón 8/2 mg– buprenorfín AUC ↓ 11%

Klinický význam zvýšenia

16/4 mg jedenkrát denne

buprenorfín Cmin ↔

farmakokinetických parametrov

buprenorphine Cmax ↓ 8% norbuprenorfín AUC ↑ 46% norbuprenorfín Cmin ↑ 71% norbuprenorfín Cmax ↑ 36% naloxón AUC ↔
naloxón Cmin ND
naloxón Cmax ↔
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV

norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s darunavirom/ritonavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.

Etinylestradiol
Noretisterón
35 μg/1 mg jedenkrát denne

etinylestradiol AUC ↓ 44% etinylestradiol Cmin ↓ 62% etinylestradiol Cmax ↓ 32% noretisterón AUC ↓ 14% noretisterón Cmin ↓ 30% noretisterón Cmax ↔

Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s darunavirom a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok
užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.

F OSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)

Pri liečbe erektilnej
dysfunkcie

V štúdii skúmajúcej interakcie# sa
pozorovala porovnateľná systémová

Kombinácia avanafilu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je

Avanafil

expozícia voči sildenafilu po jednorazovom kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Sildenafil

podaní samotného sildenafilu v dávke 100

Pri súbežnom použití iných

Tadalafil
Vardenafil

mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v inhibítorov PDE-5 na liečbu
dávke 25 mg v kombinácii s darunavirom a erektilnej dysfunkcie s darunavirom,

nízkou dávkou ritonaviru.

užívaným s nízkou dávkou ritonaviru je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súbežné použitie darunaviru a nízkej dávky ritonaviru
a sildenafilu, vardenafilu alebo tadalafilu, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu
nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie
72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.

Pri liečbe pulmonálnej

Neskúmalo sa. Súbežné použitie sildenafilu Bezpečná a účinná dávka sildenafilu

arteriálnej hypertenzie
Sildenafil
Tadalafil

alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu.
(inhibícia CYP3A)

pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súbežnom podávaní darunaviru a nízkej
dávky ritonaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a
synkopy). Preto je súbežné podávanie
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej
hypertenzie sa súbežné podávanie tadalafilu s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru neodporúča.

I NHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

Omeprazol
20 mg jedenkrát denne

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam
Midazolam (parenterálny) Zolpidem

Midazolam









Midazolam (perorálny) Triazolam




Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súbežné použitie s darunavirom/ritonavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov.

Na základe údajov o iných inhibítoroch CYP3A sa očakáva, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú výrazne vyššie, keď sa midazolam podáva perorálne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru.

Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súbežnom použitíparenterálneho midazolamu s inými

nutnosti úpravy dávkovania.


Pri súbežnom podávaní darunaviru s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík. Súbežné použitie darunaviru užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a triazolamu je kontraindikované.

Užívanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované (pozri časť 4.3); pričom sa odporúča opatrnosť pri súbežnom použití darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru a parenterálneho midazolamu.

Ak sa parenterálny midazolam

proteázovými inhibítormi naznačujú možné podáva súbežne s darunavirom

3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.

užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka.

† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien
a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje o
zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie o vplyve na graviditu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Darunavir užívaný s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru sa má podávať gravidným ženám
len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.

Dojčenie

Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo
vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1 000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu. Matky majú byť poučené, aby za žiadnych okolností nedojčili počas liečby Darunavirom Krka kvôli
možnosti prenosu HIV a možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch
nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Darunavir spolu s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Počas programu klinického vývoja (N=2 613 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu
s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňa. Najčastejšími nežiaducimi
reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt
myokardu, imunoreštitučný zápalový syndróm, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a
pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených pacientov, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg denne trvala priemerne
162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny
frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie pozorované s darunavirom/ritonavirom v klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA
Kategória frekvencie
Infekcie a nákazy

Nežiaduca reakcia

menej časté herpes simplex
Poruchy krvi a lymfatického systému

menej časté
zriedkavé

Porucha imunitného systému

trombocytopénia, neutropénia, anémia, leukopénia
zvýšenie počtu eozinofilov

menej časté imunoreštitučný zápalový syndróm, precitlivenosť (na
liek)
Poruchy endokrinného systému
menej časté hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho
štítnu žľazu v krvi
Poruchy metabolizmu a výživy

časté
menej časté







Psychické poruchy

diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia
dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH (laktát dehydrogenázy) v krvi

časté insomnia
menej časté depresia, dezorientácia, úzkosť, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida
zriedkavé stav zmätenosti, zmeny nálady, nepokoj
Poruchy nervového systému
časté bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty
menej časté letargia, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia
zriedkavé synkopa, konvulzia, ageuzia, porucha rytmu spánkovej fázy
Poruchy oka
menej časté konjunktiválna hyperémia, suché oči
zriedkavé porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté infarkt myokardu, angína pectoris, predĺžený QT
interval na EKG, tachykardia
zriedkavé akútny infarkt myokardu, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev
menej časté uncommon hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté dyspnoe, kašeľ, epistaxa, podráždenie hrdla
zriedkavé rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté diarea
časté vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, abdominálna distenzia, flatulencia
menej časté pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, napínanie na vracanie, sucho v ústach, bolesť brucha, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia
zriedkavé stomatitída, hemateméza, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté zvýšenie alanínaminotransferázy
menej časté hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus
menej časté angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, suchá koža, pigmentácia nechtov
zriedkavé DRESS, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, dermatitída, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma
neznáme toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
menej časté myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, artralgia, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
zriedkavé muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, stuhnutie kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria
zriedkavé znížený renálny klírens kreatinínu
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté erektilná dysfunkcia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté asténia, únava
menej časté pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť
zriedkavé triaška, abnormálne pocity, xeróza


Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka
V klinických štúdiách bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie
v časti 4.4.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich darunavir + raltegravir v porovnaní s režimami obsahujúcimi darunavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny
kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi,
pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe

(CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady
zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48-týždňových údajov o bezpečnosti z troch klinických štúdií fázy II. Boli hodnotené nasledovné populácie pacientov (pozri
časť 5.1):
- 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17
rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí užívali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru
dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
- 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku od 3 do < 6
rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali
darunavir perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
- 12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do 17 rokov a s hmotnosťou
najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir tablety s
nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými liekmi. (pozri časť
5.1).

Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu
pozorovanému u dospelých.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a s liečbou súvisiaceho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním darunavirom užívaným s kobicistatom alebo s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do
1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania darunavirom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania darunavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Pri predávkovaní je možné zabezpečiť elimináciu nevstrebaného liečiva pomocou vyvolania vracania.

Aj podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri eliminácii nevstrebaného liečiva. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii liečiva z cirkulácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, proteázové inhibítory, ATC kód: J05AE10

Mechanizmus účinku

Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne
inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

Antivírusová aktivita in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym
kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l.

Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej koncentrácie pre 50 % buniek od 87
μmol/l do > 100 μmol/l.

Rezistencia

Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho (> 3
roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad 400
nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči
darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín. Zníženú citlivosť vznikajúcich vírusov na darunavir v selekcii nie je možné vysvetliť vznikom týchto mutácií proteázy.

Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER
1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.

Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny v EC50 (FC) darunaviru súviselo s poklesom virologickej
odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC ≤
10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri
Klinické výsledky).

Vírusy izolované u pacientov s dávkou darunaviru/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.

Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov predtým neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.

Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom
zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.



ARTEMIS ODIN TITAN

darunavir/ ritonavir
800/100 mg jedenkrát denne N=343

darunavir/ ritonavir
800/100 mg jedenkrát denne N=294

darunavir/ ritonavir
600/100 mg Dvakrát denne N=296

darunavir/ ritonavir
600/100 mg Dvakrát denne N=298

Celkový počet virologických zlyhanía, n (%)

55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)

Spontánne 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Pacienti nereagujúci na
liečbu

16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)

Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa
vyvinuli mutácieb v závere liečby, n/N

Primárne (významné)
mutácie PI

0/43 1/60 0/42 6/28

PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28
Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými fenotypmi, u ktorých sa
preukázala strata citlivosti na PI v závere v porovnaní so začiatkom liečby, n/N
PI
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25
a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400
kópií/ml)
b zoznamy IAS-USA

Skrížená rezistencia
Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3 309 klinických izolátov
rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipranaviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.

V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI.

Klinické výsledky

Dospelí pacienti
Výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov doposiaľ neliečených ART, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety.

Účinnosťdarunaviru600mgdvakrátdenne  užívaného so 100 mg ritonaviru dvakrát denneu pacientovpredtýmliečenýchART
Údaje o účinnosti kombinácie darunavir a ritonavir (600/100 mg dvakrát denne) u pacientov predtým liečených ART sú založené na analýze 96 týždňovej štúdie fázy III TITAN u pacientov predtým
liečených ART, ktorí ešte neužívali lopinavir, na analýze 48 týždňovej štúdie fázy III ODIN u

pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAM a na analýze údajov z 96 týždňov trvajúcich štúdií
fázy IIb POWER 1 a 2 u pacientov predtým liečených ART s vysokou rezistenciou na
PI.

TITAN je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir podávaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) verzus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát denne) u dospelých pacientov predtým liečených ART infikovaných HIV-1, ktorí ešte neužívali lopinavir. Obe skupiny používali optimalizovaný základný režim (OBR, z angl. Optimised Background Regimen), ktorý pozostával z minimálne 2 antiretrovirotík (NRTI s alebo bez NNRTI).

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN.

Výsledky darunavir/ritonavir
600/100 mg dvakrát denne + OBR
N=298

TITAN
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát denne + OBR
N=297


Rozdiel v liečbe
(95% CI rozdielu)

HIV-1 RNA < 50
kópií/mla
CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)c

70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b


88 81

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c NC=F

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 400 a < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdii TITAN, pričom v 96. týždni malo 60,4 % pacientov v skupine s darunavirom/ritonavirom HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s 55,2 % pacientov v skupine s lopinavirom/ritonavirom [rozdiel: 5,2 %, 95 % CI (-2,8; 13,1)].

ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne adarunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie genotypu rezistencie nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48 týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe skupiny použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

V ýsledky Darunavir/ritonavir
800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294

ODIN
darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296


Rozdiel v liečbe
(95% CI rozdielu)

HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
S východiskovou HIV-1
RNA (kópie/ml)

< 100 000
≥ 100 000
S východiskovým počtom
buniek CD4+ (x 106/l)
≥ 100
< 100

77,6% (198/255)
35,9% (14/39)



75,1% (184/245)
57,1% (28/49)

73,2% (194/265)
51,6% (16/31)



72,5% (187/258)
60,5% (23/38)

4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)



2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)

S kmeňom HIV-1 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ B Typ AE Typ C Inéc

90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)

91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)

-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)

priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR

108 112 -5d (-25; 16)

b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c  Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1
RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U
pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

POWER 1 a POWER 2 sú randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce darunavir užívaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s kontrolnou skupinou užívajúcou inhibítor proteáz vybraný skúšajúcim u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým absolvovali viac ako jeden neúspešný liečebný režim zahŕňajúci inhibítor proteáz (PI). V oboch štúdiách bol použitý OBR zahŕňajúci aspoň 2 NRTI s enfuvirtidom (ENF) alebo bez neho.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo zlúčených štúdií POWER 1 a POWER 2.

Spoločné údaje získané v štúdiách POWER 1 a POWER 2
48.týždeň 96.týždeň

V ýsledky darunavir /
ritonavir 600/100 mg dvakrát denne n=131

Kontrola n=124

Rozdiel medzi
liečbami

darunavir / ritonavir 600/100 mg dvakrát
denne n=131

Kontrola n=124

Rozdiel medzi
liečbami

HIV RNA < 50
kópií/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)b

103 17 86
(57; 114)c

133 15 118 (83,9; 153,4)c

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).
c 95 % interval spoľahlivosti.

Analýza údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdiách POWER preukázala zachovanú
antiretrovírusovú účinnosť a imunologický benefit.

Z 59 pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou supresiou vírusu (< 50 kópií/ml) v 48. týždni, 47 pacientov (80 % respondérov na liečbu v 48. týždni) naďalej reagovalo na liečbu v 96. týždni. Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok

Východiskový genotyp a FC darunaviru (zmena citlivosti vzhľadom k referenčnej hodnote) sa ukázal ako prediktívny faktor virologického výsledku.

Podiel (%) pacientov s odpoveďou (HIV-1 RNA < 50 kópii/ml v týždni 24) na darunavir užívaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) u východiskového genotypua a východiskovej FC darunaviru pri užívaní enfuvirtidu (ENF): podľa analýz liečby štúdií POWER a DUET.

Odpoveď (HIV-1

Počet východiskových mutáciía Východisková DRV FCb

RNA < 50 kópií/ml v
24. týždni) %, n/N

Všetky
rozpätia

0-2 3 ≥ 4 Všetky rozpätia

≤ 10 10-40 > 40

Všetci pacienti 45%
455/1,014

54%
359/660

39%
67/172

12%
20/171

45%
455/1,014

55%
364/659

29%
59/203

8%
9/118

Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENFc
Pacienti s de novo
ENFd


39%
290/741

60%
165/273


50%
238/477

66%
121/183


29%
35/120

62%
32/52


7%
10/135

28%
10/36


39%
290/741

60%
165/273


51%
244/477

66%
120/182


17%
25/147

61%
34/56


5%
5/94

17%
4/24

a Počet mutácií zo zoznamu mutácií spojených so znížením odpovede na kombináciu darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V alebo L89V)
b násobná zmena v EC50
c “Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENF”, t.j. pacienti, ktorí neužívali ENF alebo tí, ktorí ENF užívali, ale nie prvýkrát.
d “Pacienti s de novo ENF”, t.j. pacienti, ktorí užívali ENF prvýkrát.

Pediatrickí pacienti
Výsledky klinických štúdií u pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov, ktorí neboli predtým
liečení ART, nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku darunavir 400 mg a 800 mg tablety.

Pediatrickípacientiod6do<18rokovashmotnosťounajmenej20kgpredtýmliečeníARTDELPHI je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg. Títo pacienti užívali darunavir/ritonavir dvakrát denne spolu s inými antiretrovírusovými látkami (pre odporúčané dávkovanie v závislosti od hmotnosti pacienta pozri časť 4.2). Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.
V tejto štúdii bolo pacientom so zvýšeným rizikom prerušenia liečby z dôvodu intolerancie perorálneho roztoku ritonaviru (napr. averzia voči chuti) umožnené prejsť na užívanie kapsúl. Zo 44 pacientov užívajúcich perorálny roztok ritonaviru, 27 prešlo na užívanie 100 mg kapsúl a prekročilo dávku ritonaviru odvodenú od hmotnosti bez zmien v sledovanej bezpečnosti.

DELPHI
Výsledky po 48. týždni darunavir/ritonavir
N=80
HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 47.5% (38)

Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti
východiskovej hodnoteb
a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.

147

b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena
rovná nule.

Podľa cenzurovaného TLOVR algoritmu pre nevirologické zlyhanie u 24 (30,0 %) pacientov došlo k virologickému zlyhaniu, z nich u 17 (21,3 %) pacientov sa objavil rebound fenomén a 7 (8,8 %) pacientov neodpovedalo na liečbu.

Pediatrickípacientivoveku3až<6rokovpredtýmliečeníART

U 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg bola farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť darunaviru/ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami hodnotená v otvorenej štúdii fázy II ARIEL. Pacienti dostávali dávku dvakrát denne v závislosti od ich hmotnosti, pacienti s hmotnosťou 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denne a pacienti s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denne Virologická odpoveď, definovaná ako percento pacientov s potvrdenou plazmatickou hladinou < 50
HIV-1 RNA kópií/ml, bola v 48. týždni hodnotená u 16 pediatrických pacientov s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg a u 5 pediatrických pacientov s hmotnosťou 10 kg až < 15 kg dostávajúcich
darunaviru/ritonavir v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. (pozri časť 4.2 pre
odporúčanie dávkovania podľa telesnej hmotnosti).

ARIEL
Výsledky po 48. týždni darunavir /ritonavir

10 kg to < 15 kg
N=5

15 kg to < 20 kg
N=16

HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnoteb
Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR. b NC=F

4 4


16 241

Dostupné sú obmedzené údaje o účinnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 15 kg,
a preto neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Gravidita a obdobie po pôrode
Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát denne alebo 800/100 mg jedenkrát denne) v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii s 34 gravidnými ženami (17 v každej skupine)
počas druhého a tretieho trimestra a po pôrode. Virologická odpoveď sa udržala počas trvania štúdie v
oboch skupinách. U detí narodených 29 pacientkám, ktoré zotrvali na antivirotickej liečbe až do pôrodu, sa nevyskytol prenos z matky na dieťa. Nevyskytli sa žiadne nové klinicky významné zistenia
týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym profilom bezpečnosti darunaviru/ritonaviru u
dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom sa skúmali u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1- kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG, a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.

Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Ritonavir inhibujú CYP3A, v dôsledku
čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom v
nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 - 4
hodín.

Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke
600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila

približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).

Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízko-dávkovaného ritonaviru o 30 % nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom.. Z toho dôvodu sa tablety darunaviru musia užívať spolu s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD) a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l (stredný ± SD).

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa
metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom
systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky darunaviru/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 12 pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART, ukázala, že dávka darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne viedla k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne. Z toho dôvodu sa rovnaké dávkovanie jedenkrát denne môže použiť u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg s predchádzajúcou liečbou bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 10 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 14 kg až < 20 kg preukázala, že dávky odvodené od hmotnosti viedli k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Farmakokinetické modelovanie a simulácia expozície darunaviru u pediatrických pacientov vo veku 3 až < 18 rokov navyše potvrdili expozície darunaviru, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách a umožnili určenie dávkovania darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí buď predtým nedostávali liečbu ART alebo u predtým liečených pediatrických pacientov bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV-1
RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V.

Starší ľudia
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí
od 18 do 75 rokov (n = 12, vek  65rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli
k dispozícii iba obmedzené údaje.

Pohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze
farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie
obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku
darunavir užívaný s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernou (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B, n=8) poruchou funkcie pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a
100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba
darunavir užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Gravidita a obdobie po pôrode
Expozícia celkovému darunaviru a ritonaviru po užití darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu bola všeobecne
nižšia počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode. V prípade neviazaného (t.j. aktívneho)
darunaviru však boli farmakokinetické parametre menej znížené počas gravidity v porovnaní s
obdobím po pôrode z dôvodu zvýšenia neviazanej frakcie darunaviru počas gravidity v porovnaní s
obdobím po pôrode.


Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode

Fa r m a k o k i netika celkového darunaviru (priemer ± SD)

Druhý trimester gravidity (n=11)a

T retí trimester gravidity (n=11)

O bdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=11)

Cmax, ng/ml 4 601 ± 1 125 5 111 ± 1 517 6 499 ± 2 411
AUC12h, ng.h/ml 38 950 ± 10 010 43 700 ± 16 400 55 300 ± 27 020
Cmin, ng/mlb 1 980 ± 839,9 2 498 ± 1 193 2 711 ± 2 268
a n=10 pre AUC12h
b vylúčením hodnoty Cmin pod LLOQ, n=10 pre obdobie po pôrode

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode

Fa r m a k o k i netika celkového darunaviru (priemer ± SD)

Druhý trimester gravidity
( n=16)

T retí trimester gravidity (n=14)

O bdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=15)

Cmax, ng/ml 4 988 ± 1 551 5 138 ± 1 243 7 445 ± 1 674
AUC24h, ng.h/ml 61 303 ± 16 232 60 439 ± 14 052 94 529 ± 28 572
Cmin, ng/mla 1 193 ± 509 1 098 ± 609 1 572 ± 1 108
a n=12 pre obdobie po pôrode, n=15 pre druhý trimester a n=14 pre tretí trimester

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne počas druhého trimestra gravidity
boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 28 %, 24 % a
17 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli
hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 19 %, 17 % nižšie a o 2 % vyššie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne počas druhého trimestra gravidity
boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 34 %, 34 % a
32 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 31 %, 35 % a 50 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie na zvieratách so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém, koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov súvisiaci s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.

Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii  na potkanoch bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru v dávkach do 1000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k

miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom spôsobil zníženie počtu mláďat, ktoré sa prejavilo úľakovou odpoveďou v 15. deň laktácie a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečivu u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení. U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) od 23. do
50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých
potkanov.

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo elimináciu hormónov štítnej žľazy,
ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7- až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia). Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch a mikronukleového testu u myší in vivo.



6. FARMAKOKINETICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Silikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza; koloidný bezvodý oxid kremičitý) Stearan horečnatý (E470b)

Obal tablety:

Poly(vinylalkohol) Makrogol
Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E553b)
Oxid železitý, žltý (E172) Oxid železitý, červený (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľašu uchovávajte pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou.

Pre podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša (HDPE), detský bezpečnostný PP uzáver s vysúšadlom :
- 30 tabliet: 1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami
- 60 tabliet: 2 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
- 90 tabliet: 3 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
- 180 tabliet: 6 fliaš s 30 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

30 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/005
60 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/006
90 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/007
180 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1249/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.