DAPAGLIFLOZIN VIATRIS 5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al - kalend.bal.)

CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Účinok iných liekovnadapagliflozín

Dapagliflozín môže zvýšiť vylučovanie lítia obličkami a hladiny lítia v krvi môžu byť znížené. Sérová
koncentrácia lítia sa má po začatí liečby dapagliflozínom a po zmenách dávky sledovať častejšie. Odkážte pacienta k lekárovi predpisujúcemu lítium, aby sledoval koncentráciu lítia v sére.

Interakčné štúdie vykonané u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, naznačujú, že farmakokinetika dapagliflozínu sa nemení metformínom, pioglitazónom, sitagliptínom, glimepiridom, voglibózou, hydrochlorotiazidom, bumetanidom, valsartanom alebo simvastatínom.

Po súbežnom podaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávky sa neodporúča. Klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo
55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24-
hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávkovania sa neodporúča.

Účinok dapagliflozínu nainélieky

V interakčných štúdiách vykonaných u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom
užívania, dapagliflozín nezmenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu,
hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarínu, substrátu CYP2C9), alebo antikoagulačné vlastnosti warfarínu stanovené INR. Kombinácia jednej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrátu CYP3A4) vyústila do 19 % zvýšenia AUC simvastatínu a 31 % zvýšenia AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu
a kyseliny simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Interferencia s testom s 1,5-anhydroglucitolom (1,5-AG)

Monitorovanie glykemickej kontroly testom s 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania s 1,5-AG sú
nespoľahlivé pri hodnotení glykemickej kontroly u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na monitorovanie glykemickej kontroly sa odporúča použiť alternatívne metódy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na potkanoch
preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré sa zhoduje s druhým a tretím trimestrom ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Preto sa použitie dapagliflozínu počas druhého a tretieho trimestra gravidity
neodporúča.

Ak sa zistí gravidita, liečba dapagliflozínom sa má ukončiť.

D ojčenie

Nie je známe, či sa dapagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nie je možné vylúčiť. Dapagliflozín sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa nesledoval. U samcov a samíc potkanov dapagliflozín
v žiadnych testovaných dávkach nepreukázali účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dapagliflozin Viatris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní dapagliflozínu v kombinácii so sulfonylureou alebo inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Diabetesmellitus2.typu
V klinických štúdiách s diabetes mellitus 2. typu bolo viac ako 15 000 pacientov liečených
dapagliflozínom.

Primárne hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti sa vykonalo v súhrnnej vopred špecifikovanej analýze 13 krátkodobých (do 24 týždňov) placebom kontrolovaných štúdií s 2 360 jedincami liečenými dapagliflozínom 10 mg a s 2 295 jedincami dostávajúcimi placebo.

V štúdii s dapagliflozínom sledujúcej kardiovaskulárne účinky pri liečbe diabetes mellitus 2. typu (štúdia DECLARE, pozri časť 5.1) dostávalo 8 574 pacientov dapagliflozín 10 mg a 8 569 pacientov dostávalo placebo s mediánom času expozície 48 mesiacov. Celkovo bolo 30 623 pacientorokov expozície dapagliflozínu.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vo všetkých klinických štúdiách boli genitálne infekcie.

Srdcovézlyhávanie
V štúdii s dapagliflozínom sledujúcej kardiovaskulárne účinky liečby u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou (štúdia DAPA-HF) bolo 2 368 pacientov liečených 10 mg
dapagliflozínu a 2 368 pacientov dostávalo placebo s mediánom času expozície 18 mesiacov.
Populácia pacientov zahŕňala pacientov s diabetes mellitus 2. typu a pacientov bez diabetu,
a pacientov s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostný profil dapagliflozínu u pacientov so srdcovým zlyhávaním bol v súlade so známym bezpečnostným profilom dapagliflozínu.

Chronickáchorobaobličiek
V štúdii s dapagliflozínom sledujúcej renálne účinky liečby u pacientov s chronickou chorobou
obličiek (štúdia DAPA-CKD) bolo 2 149 pacientov liečených 10 mg dapagliflozínu a 2 149 pacientov dostávalo placebo s mediánom času expozície 27 mesiacov. Populácia pacientov zahŕňala pacientov
s diabetes mellitus 2. typu a pacientov bez diabetu, s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2
a albuminúriou (pomer albumínu/kreatinínu v moči [urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200
a ≤ 5 000 mg/g). V liečbe sa pokračovalo, ak eGFR poklesla k hladinám pod 25 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostný profil dapagliflozínu u pacientov s chronickou chorobou obličiek bol v súlade so známym bezpečnostným profilom dapagliflozínu.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v
sledovaní po uvedení lieku na trh. Pre žiadnu sa nezistila súvislosť s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov (system organ class,
SOC). Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie z placebom kontrolovaných klinických štúdiía a z postmarketingových skúseností

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté	Časté*	Menej časté**	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy		Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie*,b,c Infekcia močových ciest*,b,d	Plesňová infekcia**		Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)b,i
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia (keď sa použil so SU alebo inzulínom)b		Deplécia objemub,e Smäd**	Diabetická ketoacidóza (pri diabetes mellitus 2. typu)b,i,k
Poruchy nervového systému		Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu			Zápach** Sucho v ústach**
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážkaj			Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť chrbta*
Poruchy obličiek a močových ciest		Dyzúria Polyúria*,f	Noktúria**		Tubulointersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Vulvovaginálny pruritus** Genitálny pruritus**

T riedy orgánových systémov	Veľmi časté	Časté *	M enej časté **	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hematokritug Zníženie renálneho klírensu kreatinínu počas úvodnej liečbyb Dyslipidémiah	Zvýšenie kreatinínu v krvi počas úvodnej liečby**,b Zvýšenie močoviny v krvi** Zníženie hmotnosti**

a Tabuľka ukazuje až 24-týždňové (krátkodobé) údaje bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie.
b Ďalšie informácie pozri v súvisiacich odsekoch nižšie.
c Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú, napr. preferované termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, vaginálna infekcia, balanitída, genitálna plesňová infekcia, vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginitída, kandidová balanitída, genitálna kandidóza, genitálna infekcia, genitálna infekcia u mužov, infekcia penisu, vulvitída, bakteriálna vaginitída a absces vulvy.
d Infekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené v poradí hlásenej frekvencie:
infekcia močových ciest, cystitída, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, infekcie
urogenitálneho traktu, pyelonefritída, trigonitída, uretritída, infekcia obličiek a prostatitída.
e Deplécia objemu zahŕňa, napr. preferované termíny: dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia.
f Polyúria zahŕňa preferované termíny: polakizúria, polyúria, zvýšená tvorba moču.
g Priemerná zmena hematokritu oproti východiskovej hodnote bola 2,30 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti -
0,33 % pri placebe. Hodnoty hematokritu > 55 % boli hlásené u 1,3 % jedincov liečených dapagliflozínom
10 mg oproti 0,4 % u jedincov s placebom.
h Priemerná percentuálna zmena z východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg oproti placebu bola
v uvedenom poradí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL
cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.
i pozri časť 4.4
j Nežiaduca reakcia sa zistila po uvedení lieku na trh. Vyrážka zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené v poradí podľa frekvencie v klinických štúdiách: vyrážka, generalizovaná vyrážka, pruritická vyrážka,
makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka a erytematózna vyrážka.
V aktívne a placebom kontrolovaných klinických štúdiách (dapagliflozín, N = 5 936, celková kontrola,
N = 3 403), frekvencia vyrážky bola podobná pre dapagliflozín (1,4 %) a celkovú kontrolu (1,4 %), v uvedenom
poradí
k Hlásené v štúdii sledujúcej kardiovaskulárne účinky liečby u pacientov s diabetes 2. typu (DECLARE). Frekvencia je uvedená na základe ročného výskytu.
* Hlásené u ≥ 2 % jedincov a o ≥ 1 % častejšie a minimálne u ďalších 3 jedincov liečených s dapagliflozínom
10 mg v porovnaní s placebom.
** Hlásené skúšajúcim ako možno súvisiace, pravdepodobne súvisiace alebo súvisiace so skúmanou liečbou
a hlásené u ≥ 0,2 % jedincov a o ≥ 0,1 % častejšie a minimálne u viac ako u 3 jedincov liečených
dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Vulvovaginitída,balanitídaasúvisiacegenitálneinfekcie
V súhrnnej analýze z 13 bezpečnostných štúdií boli vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne
infekcie hlásené u 5,5 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo. Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná a jedinci odpovedali na začiatočnú
štandardnú liečbu a zriedkavo vyústili do ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli
častejšie u žien (8,4 % a 1,2 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí) a u jedincov
s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

V štúdii DECLARE boli počty pacientov so závažnými udalosťami genitálnych infekcií nízke
a vyvážené: 2 pacienti v skupine s dapagliflozínom a 2 v skupine s placebom.

V štúdii DAPA-HF sa u žiadneho z pacientov v skupine s dapagliflozínom nehlásili závažné nežiaduce
udalosti genitálnych infekcií, pričom tieto sa hlásili u jedného pacienta v skupine s placebom. 7

(0,3 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom malo nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby v dôsledku genitálnych infekcií, pričom v skupine s placebom nemal tieto udalosti žiadny pacient.

V štúdii DAPA-CKD sa závažné nežiaduce udalosti genitálnych infekcií vyskytli u 3 (0,1 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom a nevyskytli sa u žiadneho pacienta v skupine s placebom. 3 (0,1 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom malo nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby v dôsledku genitálnych infekcií, pričom v skupine s placebom nemal tieto udalosti žiadny pacient.
Závažné nežiaduce udalosti genitálnych infekcií alebo nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby v dôsledku genitálnych infekcií sa nehlásili u žiadneho z pacientov bez diabetu.

Nekrotizujúcafasciitídaperinea(Fournierovagangréna)
U pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 vrátane dapagliflozínu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady Fournierovej gangrény (pozri časť 4.4).

V štúdii DECLARE zahŕňajúcej 17 160 pacientov s diabetes mellitus 2. typu s mediánom trvania expozície 48 mesiacov sa zaznamenalo celkovo 6 prípadov Fournierovej gangrény, jeden v skupine liečenej dapagliflozínom a 5 v skupine s placebom.

Hypoglykémia
Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od typu základnej liečby použitej v klinických štúdiách
diabetes mellitus.

V štúdiách s dapagliflozínom v monoterapii po pridaní k metformínu alebo po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu), frekvencia výskytu menej významných epizód hypoglykémie bola v liečených skupinách, vrátane placeba, podobná (< 5 %) až do 102 týždňov liečby. Vo všetkých štúdiách bol výskyt významných epizód hypoglykémie menej častý a v skupinách liečených
s dapagliflozínom alebo placebom porovnateľný. V štúdiách prídavnej liečby k sulfonylureea
prídavnej liečby k inzulínu bol výskyt hypoglykémie vyšší (pozri časť 4.5).

V štúdii prídavnej liečby ku glimepiridu boli v 24. a 48. týždni menej významné epizódy hypoglykémie hlásené častejšie v skupine liečenej s dapagliflozínom 10 mg a glimepiridom (6,0 % a 7,9 % v uvedenom poradí) ako v skupine s placebom a glimepiridom (2,1 % a 2,1 % v uvedenom poradí).

V štúdii prídavnej liečby k inzulínu boli významné epizódy hypoglykémie hlásené u 0,5 % a 1,0 %
jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg s inzulínom po 24 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí, a u
0,5 % jedincov v skupine liečenej placebom s inzulínom po 24 a 104 týždňoch. Po 24 a 104 týždňoch boli menej významné epizódy hypoglykémie hlásené v uvedenom poradí u 40,3 % a 53,1 % jedincov,
ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg s inzulínom a u 34,0 % a 41,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo
s inzulínom.

V štúdii prídavnej liečby k metformínu a sulfonylurey neboli hlásené žiadne významné epizódy hypoglykémie až do 24 týždňov. Menej významné epizódy hypoglykémie boli hlásené u 12,8 % jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg s metformínom a sulfonylureou a u 3,7 % jedincov, ktorí dostávali placebo s metformínom a sulfonylureou.

V štúdii DECLARE sa pri dapagliflozíne v porovnaní s placebom nepozorovalo zvýšené riziko významných epizód hypoglykémie. Významné epizódy hypoglykémie sa hlásili u 58 (0,7 %) pacientov liečených dapagliflozínom a u 83 (1,0 %) pacientov dostávajúcich placebo.

V štúdii DAPA-HF sa významné udalosti hypoglykémie hlásili u 4 (0,2 %) pacientov v liečebnej
skupine s dapagliflozínom aj v skupine s placebom a pozorovali sa iba u pacientov s diabetes mellitus
2. typu.

V štúdii DAPA-CKD sa významné udalosti hypoglykémie hlásili u 14 (0,7 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom a u 28 (1,3 %) pacientov v skupine s placebom a pozorovali sa iba u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu.

D eplécia objemu
V súhrnnej analýze z 13 bezpečnostných štúdií boli hlásené reakcie naznačujúce depléciu objemu
(vrátane hlásení dehydratácie, hypovolémie alebo hypotenzie) u 1,1 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,7 % jedincov užívajúcich placebo; závažné reakcie sa vyskytli u < 0,2 % jedincov a ich výskyt pri použití dapagliflozínu 10 mg a placeba bol vyrovnaný (pozri časť 4.4).

V štúdii DECLARE boli počty pacientov s udalosťami naznačujúcimi depléciu objemu vyrovnané medzi oboma liečebnými skupinami: 213 (2,5 %) v skupine s dapagliflozínom a 207 (2,4 %) v skupine s placebom. Závažné nežiaduce udalosti sa hlásili u 81 (0,9 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom
a u 70 (0,8 %) pacientov v skupine s placebom. Výskyt udalostí bol vo všeobecnosti vyrovnaný medzi oboma liečebnými skupinami vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, užívanie diuretík, krvný tlak a užívanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE-I)/blokátorov receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). U pacientov s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 na začiatku bolo v skupine
s dapagliflozínom 19 závažných nežiaducich udalostí naznačujúcich depléciu objemu a 13 udalostí
v skupine s placebom.

V štúdii DAPA-HF bolo 170 (7,2 %) pacientov s udalosťami naznačujúcimi depléciu objemu
v skupine s dapagliflozínom a 153 (6,5 %) v skupine s placebom. V skupine s dapagliflozínom bolo
menej pacientov so závažnými udalosťami príznakov naznačujúcich depléciu objemu (23 [1,0 %])
v porovnaní so skupinou s placebom (38 [1,6 %]). Výsledky boli podobné bez ohľadu na východiskový výskyt diabetu a východiskovú eGFR.

V štúdii DAPA-CKD bolo 120 (5,6 %) pacientov s udalosťami naznačujúcimi depléciu objemu
v skupine s dapagliflozínom a 84 (3,9 %) v skupine s placebom. V skupine s dapagliflozínom bolo 16 (0,7 %) pacientov so závažnými udalosťami príznakov naznačujúcich depléciu objemu a 15 (0,7 %)
pacientov v skupine s placebom.

Diabetickáketoacidózapridiabetesmellitus2.typu
V štúdii DECLARE s mediánom expozície 48 mesiacov boli udalosti DKA hlásené u 27 pacientov v skupine s dapagliflozínom 10 mg a u 12 pacientov v skupine s placebom. Udalosti sa vyskytli rovnomerne počas celého trvania štúdie. Z 27 pacientov s udalosťami DKA v skupine
s dapagliflozínom bolo 22 v čase udalosti súbežne liečených inzulínom. Spúšťacie faktory pre DKA sa v populácii s diabetes mellitus typu 2. očakávali (pozri časť 4.4).

V štúdii DAPA-HF sa udalosti DKA hlásili u 3 pacientov s diabetes mellitus 2. typu v skupine
s dapagliflozínom, pričom v skupine s placebom sa tieto udalosti nehlásili u žiadneho pacienta.

V štúdii DAPA-CKD sa udalosti DKA nehlásili u žiadneho z pacientov v skupine s dapagliflozínom,
pričom v skupine s placebom sa tieto udalosti hlásili u 2 pacientov s diabetes mellitus 2. typu.

Infekciemočovýchciest
V súhrnnej analýze z 13 bezpečnostných štúdií boli infekcie močových ciest častejšie hlásené pri dapagliflozíne 10 mg v porovnaní s placebom (4,7 % oproti 3,5 % v uvedenom poradí; pozri časť 4.4). Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu
a zriedkavo vyústili do ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien a u
jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

V štúdii DECLARE boli závažné udalosti infekcií močových ciest hlásené menej často pri dapagliflozíne 10 mg v porovnaní s placebom, 79 (0,9 %) udalostí oproti 109 (1,3 %) v uvedenom poradí.

V štúdii DAPA-HF bolo 14 (0,6 %) pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami infekcií močových ciest v skupine s dapagliflozínom a 17 (0,7 %) v skupine s placebom. 5 (0,2 %) pacientov v skupine s dapagliflozínom aj v skupine s placebom malo nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby v dôsledku infekcií močových ciest.

V štúdii DAPA-CKD bolo 29 (1,3 %) pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami infekcií močových ciest v skupine s dapagliflozínom a 18 (0,8 %) v skupine s placebom. 8 (0,4 %) pacientov
v skupine s dapagliflozínom a 3 (0,1 %) pacienti v skupine s placebom mali nežiaduce udalosti vedúce
k ukončeniu liečby v dôsledku infekcií močových ciest. Počty pacientov bez diabetu, ktorí hlásili závažné nežiaduce udalosti infekcií močových ciest alebo nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby v dôsledku infekcií močových ciest, boli medzi liečebnými skupinami podobné (6 [0,9 %] oproti 4 [0,6 %] pre závažne nežiaduce udalosti a 1 [0,1 %] oproti 0 pre nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby, v skupinách s dapagliflozínom a placebom v uvedenom poradí).

Zvýšenýkreatinín
Nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšeného kreatinínu boli zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). V bezpečnostnom súhrne 13 štúdií bolo toto zoskupenie reakcií bolo hlásené u 3,2 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 1,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo.
U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) bolo toto zoskupenie reakcií hlásené u 1,3 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto reakcie boli častejšie u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % pri dapagliflozíne
10 mg oproti 9,3 % pri placebe).

Ďalšie hodnotenie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti týkajúce sa obličiek, preukázalo, že väčšina z nich mala zmeny sérového kreatinínu ≤ 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli zvyčajne prechodné počas kontinuálnej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

V štúdii DECLARE zahŕňajúcej starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR
nižšia ako 60 ml/min/1,73 m2) sa eGFR postupom času znižovala v oboch liečebných skupinách.
1. rok bola priemerná hodnota eGFR mierne nižšia a 4. rok bola priemerná hodnota eGFR mierne
vyššia v skupine s dapagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom.

V štúdii DAPA-HF sa eGFR v skupine s dapagliflozínom aj v skupine s placebom znižovala v priebehu času. Začiatočné zníženie priemernej eGFR v skupine s dapagliflozínom bolo -
4,3 ml/min/1,73 m2 a v skupine s placebom -1,1 ml/min/1,73 m2. Po 20 mesiacoch bola zmena eGFR oproti východiskovej hodnote podobná medzi liečebnými skupinami: -5,3 ml/min/1,73 m2 pre dapagliflozín a -4,5 ml/min/1,73 m2 pre placebo.

V štúdii DAPA-CKD sa eGFR v skupine s dapagliflozínom aj v skupine s placebom znižovala
v priebehu času. Začiatočné zníženie (14. deň) priemernej eGFR v skupine s dapagliflozínom bolo -
4,0 ml/min/1,73 m2 a v skupine s placebom -0,8 ml/min/1,73 m2. Po 28 mesiacoch bola zmena eGFR
oproti východiskovej hodnote -7,4 ml/min/1,73 m2 v skupine s dapagliflozínom a -8,6 ml/min/1,73 m2
v skupine s placebom.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil dapagliflozínu pozorovaný v klinickej štúdii u detí vo veku 10 rokov a starších
s diabetes mellitus 2. typu (pozri časť 5.1) bol podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v štúdiách u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nepreukázala sa toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do
500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez akýchkoľvek hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez akéhokoľvek klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických štúdiách s podávaním dávok jedenkrát denne až do 100 mg denne (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus 2. typu, bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri
placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych testov vrátane hodnôt elektrolytov v sére a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky.

V prípade predávkovania je v závislosti od klinického stavu pacienta potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu. Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa nesledovalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK01

Mechanizmus účinku

Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom SGLT2. Inhibícia SGLT2 dapagliflozínom znižuje reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu
v proximálnom tubule obličiek za súbežného zníženia reabsorpcie sodíka, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom a osmotickej diuréze. Dapagliflozín preto zvyšuje transport sodíka do distálneho tubulu, čo zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a znižuje intraglomerulárny tlak. V kombinácii
s osmotickou diurézou to vedie k zníženiu objemového preťaženia, zníženiu krvného tlaku a nižšiemu predpätiu (preload) a doťaženiu (afterload) srdca, čo môže mať priaznivé účinky na remodeláciu srdca a zachovanie funkcie obličiek. Ďalšie účinky zahŕňajú zvýšenie hematokritu a zníženie telesnej hmotnosti. Ako sa preukázalo v štúdiách DAPA-HF a DAPA-CKD, prínosy dapagliflozínu týkajúce sa srdca a obličiek nie sú výlučne závislé od účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi a nie sú
obmedzené len na pacientov s diabetom.

Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24-hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V dôsledku toho má dapagliflozín u osôb s normálnou hladinou glukózy v krvi nízku tendenciu spôsobovať hypoglykémiu. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA- β).

SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách. Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je > 1 400-násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.

Farmakodynamické účinky

Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu zaznamenalo
zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov
u jedincov s diabetes mellitus 2. typu sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy za deň (čo zodpovedá
280 kcal/deň). Sledovalo sa trvalé vylučovanie glukózy u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorým
sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky.

Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšený objem moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovalo približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére.

Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3 až -18,3 mikromolov/l (-0,87 až -
0,33 mg/dl).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Diabetesmellitus2.typu
Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality sú neoddeliteľnými súčasťami liečby diabetu 2. typu.

Na hodnotenie glykemickej účinnosti a bezpečnosti dapagliflozínu sa vykonalo štrnásť dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdií u 7 056 dospelých jedincov
s diabetom 2. typu; 4 737 jedincov bolo v týchto štúdiách liečených dapagliflozínom. Dĺžka liečby
bola v dvanástich štúdiách 24 týždňov, v 8 štúdiách s dlhodobým rozšírením bola v rozmedzí od 24 do
80 týždňov (až do celkového trvania štúdie 104 týždňov), v jednej štúdii bola 28 týždňov a v jednej štúdii bola 52 týždňov s dlhodobým rozšírením 52 a 104 týždňov (celkové trvanie štúdie 208 týždňov).
Priemerná dĺžka liečby diabetu bola v rozmedzí od 1,4 do 16,9 rokov. Päťdesiat percent (50 %) malo
miernu poruchu funkcie obličiek a 11 % malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek. Päťdesiatjeden percent (51 %) jedincov boli muži, 84 % belosi, 8 % aziati, 4 % černosi a 4 % príslušníci iných rás. Osemdesiatjeden percent (81 %) jedincov malo index telesnej hmotnosti (BMI)
≥ 27. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov
s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou.

Štúdia kardiovaskulárnych účinkov liečby (DECLARE) sa uskutočnila s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom u 17 160 pacientov s diabetes mellitus 2. typu s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením alebo bez neho, aby sa vyhodnotil účinok na kardiovaskulárne
a renálne udalosti.

Kontrolaglykémie
Monoterapia
Na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti monoterapie dapagliflozínu sa u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu vykonala dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní 24 týždňov (s pridaním obdobia rozšírenia). Liečba dapagliflozínom jedenkrát denne sa
v porovnaní s placebom prejavila štatisticky významnými (p < 0,0001) poklesmi hodnôt HbA1c
(tabuľka 2).

V období rozšírenej štúdie sa pokles hodnôt HbA1c zachoval až do 102. týždňa (upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt -0,61 % pre dapagliflozín 10 mg a -0,17 % pre placebo).

T abuľka 2 Výsledky z 24. týždňa (LOCF a ) placebom kontrolovanej štúdie dapagliflozínu
v monoterapii

D apagliflozín

Monoterapia


Placebo

10 mg  N b 70 75
HbA1c (%)

V ýchodisková hodnota
( priemer)
Zmena od východiskovej
hodnotyc

8,01 7,79

-0,89 -0,23

Rozdiel oproti placebuc -0,66*
(95 % IS) (-0,96; -0,36)
Jedinci (%) dosahujúci:
HbA1c < 7 %

Upravený podľa východiskovej hodnoty
Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer)
Zmena od východiskovej
hodnotyc

50,8§ 31,6



94,13 88,77

-3,16 -2,19

Rozdiel oproti placebuc -0,97
(95 % IS) (-2,20; 0,25)
a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným
pacientom)
b Všetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
* p-hodnota < 0,0001 oproti placebu
§ Nie je hodnotený z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného testovania sekundárnych koncových ukazovateľov

Prídavná kombinovaná liečba
V 52-týždňovej aktívne kontrolovanej non-inferiórnej štúdii (s 52 a 104-týždňovým rozšíreným
obdobím) sa hodnotil dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu v porovnaní so sulfonylureou
(glipizid) v prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
> 6,5 % a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c
od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čo dokazuje non-inferioritu (tabuľka 3). V 104. týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,32 % pre dapagliflozín a -0,14 % pre glipizid. V 208. týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -
0,10 % pre dapagliflozín a 0,20 % pre glipizid. Po 52, 104 a 208 týždňoch zaznamenalo najmenej jednu epizódu hypoglykémie významne menej jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %,
4,3 % a 5,0 % v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47,0 %
a 50,0 % v uvedenom poradí). V 104. a 208. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 56,2 %
a 39,7 % pre skupinu liečených dapagliflozínom a 50,0 % a 34,6 % pre skupinu liečených glipizidom.

T abuľka 3 Výsledky z 52. týždňa (LOCF a ) aktívne kontrolovanej štúdie porovnávajúcej dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu

U kazovateľ Dapagliflozín + metformín Glipizid + metformín

N b	400	401
H bA1c (%)
V ýchodisková hodnota (priemer)	7,69	7,74

Zmena od východiskovej hodnotyc -0,52 -0,52

Rozdiel v porovnaní
s glipizidom + metformínc

0,00d

(95 % IS) (-0,11; -0,11)
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer) 88,44 87,60
Zmena od východiskovej hodnotyc -3,22 1,44

Rozdiel v porovnaní
s glipizidom + metformínc

-4,65*

(95 % IS) (-5,14; -4,17)
a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii
b Randomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po
základnom hodnotení účinnosti
c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
d Non-inferiórny s kombináciou glipizid + metformín
* (p-hodnota < 0,0001)

Dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu v porovnaní s podávaním placeba spôsobil štatisticky významný pokles HbA1c po 24 týždňoch (p < 0,0001; tabuľky 4, 5 a 6).

Pokles HbA1c zaznamenaný v 24. týždni zostal zachovaný v prídavných kombinovaných štúdiách
(glimepirid a inzulín) s údajmi zo 48. týždňa (glimepirid) a s údajmi až do 104. týždňa (inzulín).
V 48. týždni, keď sa pridal k sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) priemerná zmena
upravená podľa východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg a placebo bola -0,30 % a 0,38 %,
v uvedenom poradí. V prípade prídavnej štúdie k metformínu sa pokles HbA1c zachoval do 102. týždňa (priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty -0,78 % pre 10 mg a 0,02 % pre placebo). V 104. týždni pre inzulín (s pridaním alebo bez pridania ďalších perorálnych liekov na zníženie glukózy) bol pokles HbA1c -0,71 % a -0,06 % upravenej priemernej zmeny od východiskových hodnôt pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí. Po 48 a 104 týždňoch zostala dávka inzulínu s priemernou dávkou 76 IU/deň stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg. V skupine s placebom došlo k zvýšeniu priemeru 10,5 IU/deň a 18,3 IU/deň od východiskovej hodnoty (stredná priemerná dávka 84
a 92 IU/deň) po 48 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí. V 104. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 72,4 % pre skupinu liečených dapagliflozínom 10 mg a 54,8 % pre skupinu
s placebom.

T abuľka 4 Výsledky 24-týždňových (LOCF a ) placebom kontrolovaných štúdií dapagliflozínu
v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo sitagliptínom (s metformínom alebo bez metformínu)

P r í davná kombinácia

Metformín 1	DP P - 4 inhibítor (s i t agliptín 2) ± metformín1
D apagliflozín Placebo 10 mg	D apagliflozín Placebo 10 mg
N b 135 137	223 224
H bA1c (%) V ýchodisková hodnota (priemer) 7,92 8,11 Zmena od východiskovej hodnotyc -0,84 -0,30 Rozdiel oproti placebuc -0,54* (95 % IS) (-0,74; -0,34)	7,90 7,97 -0,45 0,004 -0,48* (-0,62; -0,34)
Jedinci (%) dosahujúci: H bA1c < 7 % Upravený podľa východiskovej hodnoty 40,6** 25,9
T elesná hmotnosť ( kg) Východisková hodnota (priemer) 86,28 87,74 Zmena od východiskovej hodnotyc -2,86 -0,89 Rozdiel oproti placebuc -1,97* (95 % IS) (-2,63; -1,31)	91,02 89,23 -2,14 0,26 -1,89*
	(

1 Metformín ≥ 1 500 mg/deň;
2 sitagliptín 100 mg/deň
a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným
pacientom)
b Všetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
* p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetikum
** p-hodnota < 0,05 oproti placebu + perorálne antidiabetikum

T abuľka 5 Výsledky 24-týždňových placebom kontrolovaných štúdií dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe so sulfonylureou (glimepirid) alebo metformín a sulfonylurea

P r í davná kombinácia

Sulfonylurea ( glimepirid1)	Sulfonylurea + metformín 2
D apagliflozín Placebo 10 mg	D apagliflozín Placebo 10 mg
N b 151 145	108 108
H bA1c (%) V ýchodisková hodnota ( priemer) 8,07 8,15 Zmena od východiskovej hodnotyc -0,82 -0,13 Rozdiel oproti placebuc -0,68* (95 % IS) (-0,86; -0,51)	8,08 8,24 -0,86 -0,17 -0,69* (-0,89; -0,49)
Jedinci (%) dosahujúci: H bA1c < 7 % (LOCF) d Upravený podľa východiskovej hodnoty 31,7* 13,0	31,8* 11,1
T elesná hmotnosť (kg) (LOCF) d Východisková hodnota (priemer) 80,56 80,94 Zmena od východiskovej hodnotyc -2,26 -0,72 Rozdiel oproti placebuc -1,54 (95 % IS) (-2,17; -0,92)	88,57 90,07 -2,65 -0,58 -2,07*
	(-2,79; -1,35)

1 glimepirid 4 mg/deň;
2 metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥ 1 500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky sulfonylurey po dobu najmenej 8 týždňov pred vstupom do štúdie
a Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a najmenej 1 po východiskovej hodnote merania účinnosti.
b Stĺpce 1 a 2, HbA1c analyzovaní LOCF (pozri odkaz d); stĺpce 3 a 4, HbA1c analyzovaní LRM (pozri odkaz e)
c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
d LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným
pacientom)
e LRM: Analýza longitudinálnych opakovaných meraní
* p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká

T abuľka 6 Výsledky z 24. týždňa (LOCF a ) placebom kontrolovanej štúdie dapagliflozínu
v kombinácii s inzulínom (samotným alebo s perorálnymi antidiabetikami)

U kazovateľ

D apagliflozín 10 mg
+ inzulín
± perorálne antidiabetiká 2

Placebo
+ inzulín
± perorálne antidiabetiká 2

N b 194 193
HbA1c (%)

V ýchodisková hodnota
( priemer)
Zmena od východiskovej
hodnotyc

8,58 8,46

-0,90 -0,30

Rozdiel oproti placebuc -0,60*
(95 % IS) (-0,74; -0,45)
Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej
hodnotyc

94,63 94,21

-1,67 0,02

Rozdiel oproti placebuc -1,68*
(95 % IS) (-2,19; -1,18)
Priemerná denná dávka
inzulínu (IU)1

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej
hodnotyc

77,96 73,96

-1,16 5,08

Rozdiel oproti placebuc -6,23*
(95 % IS) (-8,84; -3,63) Pacienti s priemerným znížením
dennej dávky inzulínu
najmenej o 10 % (%) 19,7** 11,0
a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred alebo v deň 1. titrácie inzulínu nahor,
v prípade potreby)
b Všetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty a použitého perorálneho antidiabetika
* p-hodnota < 0,0001 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
** p-hodnota < 0,05 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
1 Titrácia režimov inzulínu nahor (vrátane krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, strednodobo pôsobiaceho inzulínu
a bazálneho inzulínu) bola povolená iba v prípade, keď jedinci spĺňali stanovené kritéria pre koncentráciu glukózy v plazme nalačno.
2 Päťdesiat percent jedincov na začiatku dostávalo inzulín v monoterapii, 50 % užívalo 1 alebo 2 perorálne antidiabetiká pridané k inzulínu: Z tejto druhej skupiny 80 % jedincov užívalo metformín samotný, 12 % bolo liečených metformínom + sulfonylureou a zvyšným jedincom sa podávali iné perorálne antidiabetiká.

V kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi
V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu (5 mg alebo 10 mg) v kombinácii s metformínom trvajúcich 24 týždňov u pacientov doteraz neliečených
liekmi v porovnaní s liečbou jednozložkovými liekmi sa zúčastnilo celkovo 1 236 pacientov doteraz
neliečených liekmi s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 12 %).

Liečba dapagliflozínom 10 mg v kombinácii s metformínom (až do 2 000 mg denne) poskytla významné zlepšenia HbA1c v porovnaní s jednotlivými zložkami (tabuľka 7) a viedla k väčšiemu zníženiu plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom).

T abuľka 7 Výsledky v 24. týždni (LOCF a ) v aktívne kontrolovanej štúdii dapagliflozínu
v kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi

D apagliflozín
10 mg

D apagliflozín 10 mg Metformín

  U kazovateľ + metformín

N b H bA1c (%) V ýchodisková hodnota 211b 219b 208b ( priemer) 9,10 9,03 9,03 Zmena od východiskovej hodnotyc -1,98 -1,45 -1,44 Odlišnosť od dapagliflozínuc -0,53* (95 % IS) (-0,74; -0,32) Odlišnosť od metformínuc -0,54* -0,01 (95 % IS) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20)

a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným
pacientom)
b Všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobého dvojito zaslepeného skúšania.
c priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
* (p-hodnota < 0,0001

Kombinovaná liečba s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním
V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom sa porovnával dapagliflozín v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (agonista receptora GLP-1) so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním u osôb
s nedostatočnou glykemickou kontrolou samotným metformínom (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 2 %). Vo
všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote.
V liečebnej skupine s kombináciou 10 mg dapagliflozínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so
samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (tabuľka 8).

Tabuľka 8 Výsledky jednej 28-týždňovej klinickej štúdie s dapagliflozínom a exenatidom
s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s metformínom (intent to treat patients = zamerané na
liečbu pacientov)

D apagliflozín 10 mg QD
+
exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg QW

D apagliflozín
10 mg QD
+
placebo QW

E x enatid
s predĺženým uvoľňovaním
2 mg QW
+

  U kazovateľ placebo QD  N 228 230 227
HbA1c (%)
Východisková hodnota
(priemer) 9,29 9,25 9,26
Zmena oproti východiskovej
hodnotea -1,98 -1,39 -1,60
Priemerný rozdiel v zmene od

východiskovej hodnoty medzi kombináciou a jednotlivým liekom (95 % IS)

-0,59*
(-0,84; -0,34)

-0,38**
(-0,63; -0,13)

D apagliflozín 10 mg QD
+
exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg QW

D apagliflozín
10 mg QD
+
placebo QW

E x enatid
s predĺženým uvoľňovaním
2 mg QW
+

  U kazovateľ placebo QD
Os oby (%), ktoré dosiahli
  HbA1c < 7 % 44,7 19,1 26,9
T elesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota
(priemer) 92,12 90,87 89,12
Zmena oproti východiskovej
hodnotea -3,55 -2,22 -1,56
Priemerný rozdiel v zmene od

východiskovej hodnoty medzi kombináciou a jednotlivým liekom (95 % IS)

-1,33*
(-2,12, -0,55)

-2,00*
(-2,79; -1,20)

QD = jedenkrát denne, QW = jedenkrát týždenne, N = počet pacientov, IS = interval spoľahlivosti.
a Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares, LS priemery) a rozdiel(y) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM) vrátane liečby, regiónu, východiskovej hodnoty
HbA1c stratum (< 9,0 % alebo ≥ 9,0 %), týždňa a týždňa liečby s interakciami ako fixných faktorov
a východiskovej hodnoty ako kovariátu.
* p < 0,001, **p < 0,01.
P-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené pre multiplicitu.
Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku.

Koncentráciaglukózyvplazmenalačno
Liečba dapagliflozínom 10 mg v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa
prejavila štatisticky významným poklesom FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až -21,7 mg/dl]) oproti
placebu (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/dl]). Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v rozšírených štúdiách sa zachoval až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie FPG v 28. týždni: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), v porovnaní s -
2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pre samotný dapagliflozín (p < 0,001) a -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pre
samotný exenatid (p < 0,001).

V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles FPG v 24. týždni: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v porovnaní s 0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pre placebo (p = 0,001).

Glykémiapojedle
Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavná liečba ku glimepiridu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa. Liečba dapagliflozínom 10 mg po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) sa prejavila významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni v porovnaní
s ktorýmkoľvek liekom v monoterapii.

Telesnáhmotnosť
Dapagliflozín 10 mg v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavil štatisticky významným poklesom hmotnosti po 24 týždňoch (p < 0,0001, tabuľky 4 a 5). V dlhšie trvajúcich štúdiách boli tieto účinky trvalé. Po 48 týždňoch rozdiel pre dapagliflozín po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom
alebo bez metformínu) bol v porovnaní s placebom -2,22 kg. Po 102 týždňoch, rozdiel pre

dapagliflozín po pridaní k metformínu v porovnaní s placebom alebo po pridaní k inzulínu bol
v porovnaní s placebom -2,14 a -2,88 kg, v uvedenom poradí.

Dapagliflozín mal za následok ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanej non-
inferiorálnej štúdii štatisticky významné zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom po
52 týždňoch -4,65 kg (p < 0,0001, tabuľka 3), ktoré bolo trvalé po 104 a 208 týždňoch (-5,06 kg a -
4,38 kg v uvedenom poradí). Dapagliflozín 10 mg v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním preukázal signifikantne väčší pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s ktorýmkoľvek
liekom v monoterapii (tabuľka 8).

Na hodnotenie podielu aktívnej telesnej hmoty sa použila počas 24 týždňovej štúdie
u 182 diabetických pacientov duálna RTG absorpciometria (DXA), ktorá dokázala pre dapagliflozín
10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformínom zníženie telesnej hmotnosti
a množstva telesného tuku na základe merania pomocou DXA skôr, než straty beztukového tkaniva
a tekutín. Liečba s dapagliflozínom a metformínom v porovnaní s liečbou s placebom a metformínom
ukázala numerický pokles viscerálneho adipózneho tkaniva v podštúdii so zobrazovaním magnetickou rezonanciou.

Krvnýtlak
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií, v 24. týždni bola zaznamenaná zmena krvného tlaku oproti východiskovej hodnote pri liečbe dapagliflozínom 10 mg: systolického -3,7 mmHg a diastolického -1,8 mmHg v porovnaní so zmenou krvného tlaku oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom: systolického -0,5 mmHg a diastolického -0,5 mmHg. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie systolického krvného tlaku v 28. týždni (-4,3 mmHg)
v porovnaní so samotným dapagliflozínom (-1,8 mmHg, p < 0,05) a samotným exenatidom
s predĺženým uvoľňovaním (-1,2 mmHg, p < 0,01).

V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg
alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu
a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí.

V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles systolického krvného tlaku v sede v 24. týždni: -4,8 mmHg v porovnaní s -1,7 mmHg pre placebo (p < 0,05).

KontrolaglykémieupacientovsostrednezávažnouporuchoufunkcieobličiekCKD3A(eGFR≥45až
< 60 ml/min/1,73m2)
Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila v štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2 s neadekvátnou glykemickou kontrolou pri zvyčajnej liečbe. Liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 9).

T abuľka 9 Výsledky placebom kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom v 24. týždni
u diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2

D apagliflozín a
10 mg

Placebo a

N b 159 161
HbA1c (%)
Východisková hodnota
(priemer) 8,35 8,03
Zmena oproti východiskovej
hodnoteb -0,37 -0,03
Rozdiel oproti placebub -0,34*
(95 % IS) (-0,53; -0,15)
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota

(priemer) 92,51 88,30 Rozdiel v percentuálnej zmene od východiskovej hodnotyc -3,42 -2,02 Rozdiel v percentuálnej zmene oproti placebuc -1,43* (95 % IS) (-2,15; -0,69)

a Metformín alebo metformíniumchlorid boli súčasťou bežnej liečby u 69,4 % pacientov s dapagliflozínom a u
64,0 % s placebom.
b Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
c Odvodené od priemeru najmenších štvorcov upraveného na východiskovú hodnotu
* p < 0,001

PacientisvýchodiskovouhodnotouHbA1c≥  9 %
Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % sa pri liečbe dapagliflozínom 10 mg v 24. týždni zaznamenalo štatisticky významné zníženie HbA1c v monoterapii (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -2,04 % a 0,19 % pre dapagliflozín 10 mg
a placebo, v uvedenom poradí) a v prídavnej liečbe k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -1,32 % a -0,53 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí).

Kardiovaskulárnearenálneúčinkyliečby
Štúdia DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia navrhnutá na zistenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne udalosti po pridaní
k aktuálnej liečbe. Všetci pacienti mali diabetes mellitus 2. typu a minimálne dva ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vek ≥ 55 rokov u mužov, alebo ≥ 60 rokov u žien a jeden alebo
viac z nasledujúcich: dyslipidémia, hypertenzia alebo fajčenie v súčasnosti) alebo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie.

6 974 (40,6 %) zo 17 160 randomizovaných pacientov malo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie a 10 186 (59,4 %) nemalo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie, 8 582 pacientov bolo randomizovaných na dapagliflozín 10 mg a 8 578 na placebo s mediánom sledovania 4,2 rokov.

Priemerný vek populácie v štúdii bol 63,9 rokov, 37,4 % boli ženy. Celkovo 22,4 % malo diabetes
≤ 5 rokov, priemerná dĺžka trvania diabetu bola 11,9 rokov. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,3 % a priemerný BMI bol 32,1 kg/m2.

Na začiatku malo 10,0 % pacientov srdcové zlyhávanie v anamnéze. Priemerná eGFR bola
85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4 % pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, a 30,3 % pacientov malo
mikro- alebo makroalbuminúriu (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g alebo > 300 mg/g, v uvedenom poradí).

Väčšina pacientov (98 %) na začiatku užívala jedno alebo viac antidiabetík, vrátane metformínu
(82 %), inzulínu (41 %) a sulfonylurey (43 %).

Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli čas do prvého výskytu príhody zloženej zo smrti
z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (MACE)
a čas do prvého výskytu príhody zloženej z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti
z kardiovaskulárnych príčin. Sekundárne cieľové ukazovatele boli združený cieľový ukazovateľ funkcie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin.

Významné kardiovaskulárne udalosti
Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal non-inferioritu pre ukazovateľ zložený zo
smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody
(jednostranná p-hodnota < 0,001).

Srdcové zlyhávanie alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin
Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii ukazovateľa zloženého
z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 1). Rozdiel v liečebnom účinku bol ovplyvnený hospitalizáciou z dôvodu srdcového zlyhávania a žiaden rozdiel sa nepozoroval pri smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 2).

Prevaha prínosu liečby dapagliflozínom v porovnaní s placebom sa pozorovala u pacientov
s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením aj u pacientov bez neho, u pacientov so srdcovým zlyhávaním aj u pacientov bez neho na začiatku liečby a bol konzistentný vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, funkciu obličiek (eGFR) a región.

Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin


Liečebná skupina
Dapagliflozín
Placebo















Dapagliflozín oproti placebu

(95 % IS): 0.83 (0.73, 0.95)

Pacienti v riziku
Dapagliflozín: Placebo:

Mesiace od randomizácie

Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia.
HR = pomer rizika, IS = interval spoľahlivosti.

Výsledky primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov sú zobrazené na obrázku 2. Lepší účinok dapagliflozínu v porovnaní s placebom nebol preukázaný pre MACE (p = 0,172). Združený cieľový ukazovateľ renálnych funkcií a úmrtnosti zo všetkých príčin preto nebol súčasťou testovania na potvrdenie výsledkov.

O brázok 2: Účinky liečby na primárne združené cieľové ukazovatele a ich komponenty a na
s ekundárne cieľové ukazovatele a komponenty

Dapagliflozín
n (%)
( N = 8 582)

P lacebo
n (%) (N=8578)

P o m e r rizika
( 95 % IS)

p - h odnota

Primárne ukazovatele

Z l ožené z hospitalizácie pre srdcové
z lyhávanie/kardiovaskulárnu smrť


417 (4.9)


496 (5.8)


0.83 (0.73), 0.95


0.005

Z l ožené z kardiovaskulárnej smrti/infarktu myokardu/ischemickej cievnej mozgovej príhody


756 (8.8)


803 (9.4)


0.93 (0.84, 1.03)


0.172

Komponenty združených ukazovateľov

Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie
Kardiovaskulárna smrť
Infarkt myokardu
Ischemická cievna mozgová príhoda

Sekundárne cieľové ukazovatele



212 (2.5)
245 (2.9)
393 (4.6)
235 (2.7)



286 (3.6)
249 (2.9)
441 (5.1)
231 (2.7)



0.73 (0.61, 0.88)
0.98 (0.82, 1.17)
0.89 (0.77, 1.01)
1.01 (0.84, 1.21)



<0.001
0.830
0.080
0.916

Z d r u ž e n ý ukazovateľ funkcie obličiek
Renálne komponenty: Pretrvávajúce zníženie eGFR
Ochorenie obličiek v terminálnom
štádiu
Renálna smrť
Úmrtnosť zo všetkých príčin


370 (4.3)

120 (1.4)
6 (<0.1)
6 (<0.1)

529 (6.2)


480 (5.6)

221 (2.6)
19 (0.2)
10 (0.1)

570 (6.6)


0.76 (0.67, 0.87)

0.54 (0.43, 0.67)
0.31 (0.13, 0.79)
0.60 (0.22, 1.65)

0.93 (0.82, 1.04)


<0.001

<0.001
0.013
0.324

0.198

V prospech dapagliflozínu V prospech placeba

0.2 0.4 0.6  0.8  1 1.2  1.6


Združený cieľový ukazovateľ renálnych funkcií definovaný ako: potvrdený pokles eGFR ≥ 40 % na eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 a/alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (dialýza ≥ 90 dní alebo transplantácia
obličky, potvrdené pretrvávanie eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) a/alebo smrť z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin.
p-hodnoty sú dvojstranné. p-hodnoty pre sekundárny cieľový ukazovateľ a pre jednotlivé komponenty sú nominálne. Čas do prvej udalosti bol analyzovaný použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu
a nezohľadňuje počet udalostí v združenom cieľovom ukazovateli.
IS = interval spoľahlivosti.

Nefropatia
Dapagliflozín znížil výskyt udalostí ukazovateľa zloženého z potvrdeného pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin.
Rozdiel medzi skupinami bol ovplyvnený znížením v počte udalostí jednotlivých renálnych
komponentov; pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť
z renálnych príčin (obrázok 2).

Pomer rizika (hazard ratio, HR) pre čas do nefropatie (pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin) bol 0,53 (95 % IS 0,43; 0,66) pre dapagliflozín oproti placebu.

Dapagliflozín okrem toho znížil aj nový nástup pretrvávajúcej albuminúrie (HR 0,79 [95 % IS 0,72;
0,87]) a viedol k väčšej regresii makroalbuminúrie (HR 1,82 [95 % IS 1,51; 2,20]) v porovnaní
s placebom.

Srdcové zlyhávanie

Štúdia DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) bola
medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia
u pacientov so srdcovým zlyhávaním (funkčná trieda II-IV podľa NYHA klasifikácie [New York
Heart Association]) so zníženou ejekčnou frakciou (ejekčná frakcia ľavej komory [left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40 %) navrhnutá na stanovenie účinku dapagliflozínu v porovnaní

s placebom, po pridaní k základnej štandardnej liečbe, na výskyt smrti z kardiovaskulárnych príčin
a zhoršenia srdcového zlyhávania.

2 373 zo 4 744 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s 10 mg dapagliflozínu a 2 371 do
skupiny s placebom a boli sledovaní počas mediánu 18 mesiacov. Priemerný vek populácie štúdie bol
66 rokov, 77 % bolo mužov.

Na začiatku štúdie malo 67,5 % pacientov srdcové zlyhávanie triedy NYHA II, 31,6 % triedy NYHA III a 0,9 % triedy NYHA IV, medián LVEF bol 32 %. 56 % prípadov srdcového zlyhávania bolo ischemických, 36 % bolo neischemických a 8 % bolo neznámej etiológie. V každej liečebnej skupine malo 42 % pacientov anamnézu diabetes mellitus 2. typu a ďalšie 3 % pacientov v každej skupine boli klasifikované ako pacienti s diabetes mellitus 2. typu na základe HbA1c ≥ 6,5 % pri vstupe do štúdie
aj pri randomizácii. Pacienti sa liečili štandardnou liečbou; 94 % pacientov bolo liečených ACE-I,
ARB alebo kombináciou inhibítora receptorov pre angiotenzín a inhibítora neprilyzínu (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI; 11 %), 96 % betablokátorom, 71 % antagonistom mineralokortikoidných receptorov (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), 93 % diuretikom
a 26 % malo implantovateľné zariadenie (s funkciou defibrilátora).

Do štúdie boli zahrnutí pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pri vstupe do štúdie. Priemerná eGFR
bola 66 ml/min/1,73 m2, 41 % pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 15 % malo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Smrťzkardiovaskulárnychpríčinazhoršeniesrdcovéhozlyhávania
Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie (HR 0,74 [95 % IS: 0,65; 0,85], p < 0,0001). Účinok bol pozorovaný včasne a pretrvával počas celého trvania štúdie (obrázok 3).'

O brázok 3: Čas do prvého výskytu združeného ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin,
hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie






Placebo



Dapagliflozín















Dapagliflozín oproti placebo

HR (95% CI): 0.74 (0.65, 0.85) p-hodnota: <0.0001

Pacienti v riziku
Dapagliflozín: Placebo:

Mesiace od randomizácie

Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky perorálnych diuretík).
Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia.

Všetky tri komponenty primárneho združeného cieľového ukazovateľa individuálne prispeli k účinku liečby (obrázok 4). Vyskytlo sa niekoľko urgentných návštev lekára pre srdcové zlyhávanie.

O brázok 4: Účinky liečby na primárny združený cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a na
úmrtnosť zo všetkých príčin

Charakteristiky (95 % IS) Osoby s výskytom
udalosti (miera udalosti)

Pomer rizika
(95 % IS)

p-hodnota

Združený ukazovateľ kardiovaskulárnej smrti, hospitalizácie pre srdcové
zlyhávanie alebo urgentnej návštevy
lekára pre srdcové zlyhávanie


Dapagliflozín
(N=2373)

386 (11.6)


Placebo
(N=2371)

502 (15.6)





0.74 (0.65, 0.85)





<0.0001

231 (6.9) 318 (9.8) 0.70 (0.59, 0.83) <0.0001 10 (0.3) 23 (0.7) 0.43 (0.20, 0.90) 0.0213 227 (6.5) 273 (7.9) 0.82 (0.69, 0.98) 0.0294 276 (7.9) 329 (9.5) 0.83 (0.71, 0.97) 0.0217 0.8 1  1.25 2

Hospitalizácia pre srdcové
zlyhávanie



Urgentná návšteva lekára
pre srdcové zlyhávanie



Kardiovaskulárna smrť




Úmrtnosť zo všetkých príčin




0.5

V prospech dapagliflozínu V prospech placeba


Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske
vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky
perorálnych diuretík).
Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu
a nezohľadňuje počet udalostí v združenom cieľovom ukazovateli.
Miery udalostí sú uvedené ako počet osôb s výskytom udalosti na 100 pacientorokov sledovania.
p-hodnoty pre jednotlivé komponenty a úmrtnosť zo všetkých príčin sú nominálne.

Dapagliflozín tiež znížil celkový počet hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (prvej a opakujúcich sa) a smrti z kardiovaskulárnych príčin; v skupine s dapagliflozínom bolo 567 udalostí oproti 742 udalostiam v skupine s placebom (pomer miery výskytu udalostí [Rate Ratio] 0,75 [95 % IS: 0,65;
0,88], p = 0,0002).

Prínos liečby dapagliflozínom sa pozoroval u pacientov so srdcovým zlyhávaním s prítomným diabetes mellitus 2. typu alebo bez neho. Dapagliflozín znížil primárny združený cieľový ukazovateľ výskytu smrti z kardiovaskulárnych príčin a zhoršenia srdcového zlyhávania s HR 0,75 (95 % IS:
0,63; 0,90) u pacientov s diabetom a s HR 0,73 (95 % IS: 0,60; 0,88) u pacientov bez diabetu.

Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu na primárny cieľový ukazovateľ bol tiež konzistentný naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami zahŕňajúcimi súbežnú liečbu srdcového zlyhávania, funkciu obličiek (eGFR), vek, pohlavie a región.

Výsledkyhlásenépacientmi– príznakysrdcovéhozlyhávania
Účinok liečby dapagliflozínom na príznaky srdcového zlyhávania sa hodnotil pomocou celkového skóre príznakov dotazníka KCCQ-TSS (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), ktorý kvantifikuje frekvenciu a závažnosť príznakov srdcového zlyhávania

zahŕňajúcich únavu, periférny edém, dyspnoe a ortopnoe. Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav.

Liečba dapagliflozínom viedla k štatisticky významnému a klinicky významnému prínosu týkajúcemu sa príznakov srdcového zlyhávania oproti placebu na základe stanovenia zmeny KCCQ-TSS
v 8. mesiaci oproti východiskovej hodnote (pomer výhier [Win Ratio] 1,18 [95 % IS: 1,11; 1,26], p < 0,0001). K výsledkom prispela frekvencia príznaku aj záťaž spôsobená príznakom. Prínos sa pozoroval v zlepšení príznakov srdcového zlyhávania aj v prevencii zhoršenia príznakov srdcového
zlyhávania.

V analýze respondentov bol podiel pacientov s klinicky významným zlepšením skóre KCCQ-TSS
v 8. mesiaci oproti východiskovej hodnote, definovaným ako zlepšenie o 5 bodov alebo viac, vyšší v liečebnej skupine s dapagliflozínom v porovnaní s placebom. Podiel pacientov s klinicky
významným zhoršením, definovaným ako zhoršenie o 5 bodov alebo viac, bol nižší v liečebnej
skupine s dapagliflozínom v porovnaní s placebom. Prínosy pozorované pri dapagliflozíne pretrvali aj pri uplatnení konzervatívnejších limitov pre väčšiu klinicky významnú zmenu (tabuľka 10).

Tabuľka 10 Počet a percentuálny podiel pacientov s klinicky významným zlepšením a zhoršením
skóre KCCQ-TSS v 8. mesiaci

Z m ena v 8. mesiaci oproti
východiskovej hodnote:

D apagliflozín
10 mg

Placebo
n a = 2 062

n a   = 2 086

Zlepšenie n (%)
so zlepšením b

n (%)
so zlepšením b

Miera pravdepodobnosti c

p- hodnota f

(95%   I S)

≥ 5 bodov 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 (1,06; 1,22) ≥ 10 bodov 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 (1,05; 1,22) ≥ 15 bodov 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 (1,01; 1,19) Zhoršenie n (%) n (%) Miera p- so zhoršením d so zhoršením d pravdepodobnosti c hodnota f ( 95 % IS) ≥ 5 bodov 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 < 0,0001 (0,78; 0,89) ≥ 10 bodov 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 < 0,0001 (0,79; 0,92)

a Počet pacientov so sledovaným skóre KCCQ-TSS alebo pacientov, ktorí umreli pred 8. mesiacom.
b Počet pacientov s pozorovaným zlepšením oproti východiskovej hodnote minimálne o 5, 10 alebo 15 bodov. Pacienti, ktorí umreli pred daným časovým bodom, sa započítavajú ako pacienti bez zlepšenia.
c Pre zlepšenie je miera pravdepodobnosti > 1 v prospech dapagliflozínu v dávke 10 mg.
d Počet pacientov s pozorovaným zhoršením oproti východiskovej hodnote minimálne o 5 alebo 10 bodov. Pacienti, ktorí umreli pred daným časovým bodom, sa započítavajú ako pacienti so zhoršením.
e Pre zhoršenie je miera pravdepodobnosti < 1 v prospech dapagliflozínu v dávke 10 mg.
f p-hodnoty sú nominálne.

Nefropatia
Vyskytlo sa niekoľko udalostí renálneho združeného cieľového ukazovateľa (potvrdené trvalé ≥ 50 %
zníženie eGFR, ESKD alebo smrť z renálnych príčin); výskyt bol 1,2 % v skupine s dapagliflozínom a 1,6 % v skupine s placebom.

C hronická choroba obličiek

Štúdia DAPA-CKD (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and
Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease) bola medzinárodná,
multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov
s chronickou chorobou obličiek (chronic kidney disease, CKD) s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2
a albuminúriou (UACR ≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g) navrhnutá na stanovenie účinku dapagliflozínu
v porovnaní s placebom, po pridaní k základnej štandardnej liečbe, na výskyt združeného cieľového ukazovateľa pozostávajúceho z ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom
štádiu (end stage kidney disease, ESKD) (definované ako pretrvávajúca hodnota eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2, chronická dialyzačná liečba alebo transplantácia obličiek), smrti
z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin.

2 152 zo 4 304 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s 10 mg dapagliflozínu a 2 152 do skupiny s placebom a boli sledovaní počas mediánu 28,5 mesiacov. V liečbe sa pokračovalo, ak počas štúdie eGFR poklesla k hladinám pod 25 ml/min/1,73 m2 a liečba mohla pokračovať v prípadoch, keď bola potrebná dialýza.

Priemerný vek populácie štúdie bol 61,8 rokov, 66,9 % bolo mužov. Na začiatku štúdie bola
priemerná eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a medián UACR bol 949,3 mg/g, 44,1 % pacientov malo eGFR
30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % pacientov malo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientov malo diabetes mellitus 2. typu. Pacienti sa liečili štandardnou liečbou (standard of care, SOC); 97,0 % pacientov bolo liečených inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEi) alebo blokátorom
receptorov pre angiotenzín (ARB).

Štúdia bola z dôvodu účinnosti ukončená predčasne pred plánovanou analýzou na základe odporúčania nezávislej komisie pre monitorovanie údajov. Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosiahnutia terminálneho štádia ochorenia obličiek, smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin. Na základe Kaplanovej-Meierovej krivky času do prvého výskytu primárneho združeného cieľového ukazovateľa bol liečebný účinok viditeľný so začiatkom v 4. mesiaci a pretrvával až do konca štúdie (obrázok 5).

O brázok 5: Čas do prvého výskytu primárneho združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin



Placebo





Dapagliflozín











(95 % IS): 0.61 (0.51, 0.72) p-hodnota: <0.0001

Pacienti v riziku
Dapagliflozín: Placebo:

Mesiace od randomizácie

Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia.

Všetky štyri komponenty primárneho združeného cieľového ukazovateľa individuálne prispeli
k účinku liečby. Dapagliflozín tiež znížil výskyt združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu alebo smrti z renálnych príčin a združeného
cieľového ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin a hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie
Liečba dapagliflozínom zlepšila celkové prežívanie u pacientov s chronickou chorobou obličiek za významného zníženia úmrtnosti zo všetkých príčin (obrázok 6).

O brázok 6: Účinky liečby na primárne a sekundárne združené cieľové ukazovatele, ich
i ndividuálne komponenty a na úmrtnosť zo všetkých príčin

Charakteristiky (95 % IS) Osoby s výskytom
udalosti (miera udalosti)
Dapagliflozín Placebo
(N=2152) (N=2152)

(95 % IS) p-hodnota

P rimárny cieľový

u k a zovateľ

Z d r u že n ý ukazovateľ ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, kardiovaskulárnej alebo renálnej smrti

Sekundárne cieľové ukazovatele





197 (4.6)





312 (7.5)





0.61 (0.5, 0.72)





<0.0001

Z d r u že n ý ukazovateľ ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu alebo renálnej smrti



142 (3.3)



243 (5.8)



0.56 (0.45, 0.68)  <0.0001

Združený ukazovateľ
k a r d i o v a s ku l á r n e j smrti
a lebo hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie


100 (2.2)


138 (3.0)

101 (2.2) 146 (3.1) 0.69 (0.53, 0.88) 112 (2.6) 201 (4.8) 0.53 (0.42, 0.67) 109 (2.5) 161 (3.8) 0.64 (0.50, 0.82) 84 (1.9) 120 (2.8) 0.67 (0.51, 0.88) 68 (1.5) 99 (2.2) 0.66 (0.48, 0.90) 3 (0.1) 8 (0.2) 65 (1.4) 80 (1.7) 0.81 (0.58, 1.12) 2 (0.0) 6 (0.1) 37 (0.8) 71 (1.6) 0.51 (0.34, 0.76) 0.7 1  1.2

0.71 (0.55, 0.92)

Ú m r tn o sť zo všetkých príčin


K o m p o n e n ty združených
u k a z o v a teľov


≥ 50 % trvalý pokles
eGFR
Ochorenie obličiek v
terminálnom štádiu
Pretrvávajúca hodnota eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2
Chronická dialyzačná liečba
Transplantácia obličiek


Kardiovaskulárna smrť

Renálna smrť
Hospitalizácia pre
srdcové zlyhávanie

0.34
V prospech dapagliflozínu V prospech placeba

Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu
a nezohľadňuje počet udalostí v združenom cieľovom ukazovateli.
Miery udalostí sú uvedené ako počet osôb s výskytom udalosti na 100 pacientorokov sledovania.
Odhady pomeru rizika nie sú uvedené pre podskupiny s menej ako 15 udalosťami celkovo, spolu pre obe
skupiny.

Prínos liečby dapagliflozínom bol konzistentný u pacientov s chronickou chorobou obličiek s diabetes mellitus 2. typu a bez diabetu. Dapagliflozín znížil primárny združený cieľový ukazovateľ ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosiahnutia terminálneho štádia ochorenia obličiek, smrti
z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin s HR 0,64 (95 % IS: 0,52; 0,79) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a s HR 0,50 (95 % IS: 0,35; 0,72) u pacientov bez diabetu.

Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu na primárny cieľový ukazovateľ bol tiež konzistentný
naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami zahŕňajúcimi hladiny eGFR, vek, pohlavie a región.

Pediatrická populácia

Diabetesmellitus2.typu
V klinickej štúdii u detí a dospievajúcich vo veku 10 – 24 rokov s diabetes mellitus 2. typu bolo
39 pacientov randomizovaných do skupiny s dapagliflozínom 10 mg a 33 pacientov do skupiny
s placebom, ako prídavnej liečby k metformínu, inzulínu alebo kombinácii metformínu a inzulínu. Pri randomizácii bolo 74 % pacientov vo veku < 18 rokov. Upravená priemerná zmena HbA1c v
24. týždni oproti východiskovej hodnote pre dapagliflozín v porovnaní s placebom bola -0,75 % (95 % IS: -1,65; 0,15). Vo vekovej skupine < 18 rokov bola upravená priemerná zmena HbA1c pre dapagliflozín v porovnaní s placebom -0,59 % (95 % IS: -1,66; 0,48). Vo vekovej skupine ≥ 18 rokov
bola priemerná zmena HbA1c oproti východiskovému stavu -1,52 % v skupine liečenej
dapagliflozínom (n = 9) a 0,17 % v skupine s placebom (n = 6). Účinnosť a bezpečnosť boli podobné účinnosti a bezpečnosti pozorovaným v dospelej populácii liečenej dapagliflozínom. Bezpečnosť
a znášanlivosť sa dodatočne potvrdili v 28-týždňovej štúdii s bezpečnostným rozšírením.

Srdcovézlyhávanieachronickáchorobaobličiek
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dapagliflozínom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii kardiovaskulárnych udalostí u pacientov
s chronickým srdcovým zlyhávaním a v liečbe chronickej choroby obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Dapagliflozín sa rýchlo a dobre absorboval po perorálnom podaní. Maximálne koncentrácie
dapagliflozínu v plazme (Cmax) sa zvyčajne dosiahli do 2 hodín od podania nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po podávaní jednej 10 mg dávky denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť
dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku
v porovnaní s podaním nalačno sa Cmax dapagliflozínu znížilo do 50 % a Tmax predĺžilo približne
o 1 hodinu, ale nezmenilo sa AUC. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Preto sa tento
liek môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych
chorobných stavoch nezmenená (napr. pri poruche funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 litrov.

Biotransformácia

Dapagliflozín sa značne metabolizuje, hlavne za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je
inaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná
UGT1A9, enzýmom, ktorý sa nachádza v pečeni a v obličkách a metabolizácia sprostredkovaná CYP
bola u ľudí nepodstatnou časťou klírensu.

Eliminácia

Po podaní jednej perorálnej dávky dapagliflozínu 10 mg zdravým jedincom bol priemerný terminálny
polčas dapagliflozínu v plazme (t1/2) 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a súvisiace metabolity sa eliminujú hlavne vylučovaným močom, s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu. Po podaní 50 mg dávky [14C]-

dapagliflozínu sa vylúčilo 96 %, 75 % v moči a 21 % v stolici. V stolici sa približne 15 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme.

Linearita

Expozícia dapagliflozínu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rozmedzí 0,1 až 500 mg
a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Poruchafunkcieobličiek
V rovnovážnom stave (20 mg dapagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní) bola priemerná systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a miernou, stredne závažnou alebo
závažnou poruchou funkcie obličiek (určené meraním plazmatického klírens iohexolu) o 32 %, 60 %
a 87 % vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u jedincov
s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u jedincov
s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek
18 g/deň a so závažnou poruchou funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy. Účinok zníženej funkcie obličiek na systémovú expozíciu sa hodnotil na populačnom farmakokinetickom modeli. V súlade s predchádzajúcimi výsledkami model predpovedal u pacientov s chronickou chorobou obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek vyššiu AUC, pričom hodnota AUC sa významne nelíšila u pacientov s chronickou chorobou obličiek
s diabetes mellitus 2. typu a bez diabetu.

Poruchafunkciepečene
U jedincov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda
A a B) boli priemerné hodnoty dapagliflozínu Cmax o 12 % a AUC o 36 % vyššie ako u zdravých jedincov spárovaných kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) boli priemerné hodnoty dapagliflozínu Cmax o 40 % a AUC o 67 % vyššie ako u zdravých jedincov spárovaných kontrol.

Staršípacienti(≥  65 rokov)
Zvýšenie expozície v závislosti od veku nie je klinicky významné u jedincov do 70 rokov. Zvýšenú expozíciu je však možné očakávať kvôli zníženej funkcii obličiek súvisiacej s vekom. Nie sú
k dispozícii dostatočné údaje na vytvorenie záverov o expozícii u pacientov vo veku > 70 rokov.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika a farmakodynamika (glykozúria) u detí s diabetes mellitus 2. typu vo veku
10 – 17 rokov boli podobné farmakokinetike a farmakodynamike pozorovaným u dospelých s diabetes mellitus 2. typu.

Pohlavie
Priemerná AUCss dapagliflozínu u žien bola odhadom približne o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasovápríslušnosť
V systémovej expozícii medzi belochmi, černochmi a aziatmi nie sú klinicky významné rozdiely.

Telesnáhmotnosť
Zistilo sa, že expozícia dapagliflozínu sa znižuje so zvyšujúcou hmotnosťou. Preto pacienti s nízkou
hmotnosťou môžu mať o trocha vyššiu expozíciu a pacienti s vyššou hmotnosťou o trochu nižšiu expozíciu. Rozdiely v expozícii sa však nepovažujú za klinicky významné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a fertility neodhalili žiadne osobitné

riziko pre ľudí. Dapagliflozín nevyvolal nádory ani u myší ani u potkanov pri žiadnej z dávok hodnotených v rámci dvojročných štúdií karcinogenity.

Reprodukčná a vývojovátoxicita

Priame podávanie dapagliflozínu dojčeným mláďatám potkanov a nepriama expozícia v pokročilej
brezivosti (v období zodpovedajúcom druhému a tretiemu trimestru gravidity vzhľadom na dozrievanie obličiek u ľudí) a dojčenia sú spojené so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou
dilatácie obličkovej panvičky a dilatácie tubulov u potomstva.

V štúdii juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. do
90. dňa po narodení, sa zaznamenala dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pri všetkých hladinách dávok, expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobkom maximálnej odporúčanej
dávky u ľudí. Tieto zistenia súviseli so zvýšením hmotnosti obličiek závislým od dávky
a s makroskopickým zväčšením obličiek pozorovaným pri všetkých dávkach. Dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pozorovaná u mláďat v priebehu približne 1 mesiaca zotavovania sa nezvrátila
úplne.

V separátnej štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja sa dapagliflozín podával brezivým samiciam potkanov od gestačného dňa 6 po postnatálny deň 21 a mláďatá boli lieku nepriamo vystavené in utero a počas dojčenia. (Vykonala sa satelitná štúdia na stanovenie expozície dapagliflozínu v mlieku
a u mláďat). Zistil sa zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkovej panvičky u dospelých
potomkov liečených samíc, hoci iba pri najvyšších testovaných dávkach (expozície pre samice-matky
predstavovali 1 415-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a pre mláďatá 137-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Ďalšia vývojová toxicita bola obmedzená na zníženie telesnej hmotnosti mláďat v závislosti od dávky a pozorovala sa iba pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozícia mláďat ≥ 29-násobne vyššia ako hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach). Toxicita pre brezivé samice bola zrejmá iba pri najvyšších testovaných dávkach a bola obmedzená na prechodné zníženie telesnej hmotnosti a spotrebu potravy pri danej dávke. Hladina, pri ktorej nebol
pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) na vývojovú toxicitu, najnižšia testovaná dávka, súvisí so systémovou expozíciou brezivých samíc mnohonásobnej dávke, ktorá je približne 19-násobkom
hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke.

V ďalších štúdiách zameraných na embryofetálny vývin potkanov a králikov sa dapagliflozín podával v obdobiach predstavujúcich hlavné obdobia organogenézy u každého z druhov. Pri žiadnej testovanej dávke sa nezistila toxicita pre brezivé samice králikov ani toxicita ovplyvňujúca vývin králikov; najvyššia testovaná dávka súvisí so systémovou expozíciou pri približne 1 191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. U potkanov dapagliflozín nevykazoval ani embryoletálny ani teratogénny účinok pri expozícii do 1 441-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

celulóza, mikrokryštalická (E460i)
monohydrát laktózy
krospovidón (E1202)
stearát horečnatý (E470b)
laurylsulfát sodný
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
manitol

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171) makrogol 6000 (E1521) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/alumíniové/PVC-alumíniové blistrové balenia po 14, 28, 30 alebo 98 filmom obalených tabliet, kalendárové blistre po 28 alebo 98 filmom obalených tabliet a perforované blistre s jednotlivými dávkami po 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 alebo 98 x 1 filmom obalených tabliet.

Fľaštičky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) uzáverom s detskou
poistkou v baleniach po 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dapagliflozin Viatris 5 mg filmom obalené tablety

EU/1/23/1721/001
EU/1/23/1721/002
EU/1/23/1721/003
EU/1/23/1721/004
EU/1/23/1721/005
EU/1/23/1721/006

EU/1/23/1721/007
EU/1/23/1721/008
EU/1/23/1721/009
EU/1/23/1721/010
EU/1/23/1721/011
EU/1/23/1721/012

Dapagliflozin Viatris 10 mg filmom obalené tablety

EU/1/23/1721/013
EU/1/23/1721/014
EU/1/23/1721/015
EU/1/23/1721/016
EU/1/23/1721/017
EU/1/23/1721/018
EU/1/23/1721/019
EU/1/23/1721/020
EU/1/23/1721/021
EU/1/23/1721/022
EU/1/23/1721/023
EU/1/23/1721/024



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu