CYMEVENE 500 MG plc ifc 1x500 mg (liek.inj.skl.)

denne počas 7 dní v týždni, alebo 6 mg/kg raz denne 5 dní v týždni. Trvanie udržiavacej liečby má závisieť individuálne od pacienta, má sa postupovať podľa lokálnych odporúčaní pre liečbu daného ochorenia.

- Liečba progresie ochorenia: každý pacient, u ktorého progreduje CMV ochorenie, či už na udržiavacej liečbe alebo z dôvodu, že u neho bola liečba ganciklovirom ukončená, môže byť znova liečený použitím indukčného terapeutického režimu.

Pediatrická populácia vo veku od narodenia do menej ako 12 rokov:

Súčasne dostupné údaje o pediatrickej populácii sú popísané v časti 5.1 a 5.2, nie je však možné vyvodiť odporúčania pre dávkovanie.

Prevencia CMV ochorenia s použitím preemptívnej liečby

Dospelí a pediatrická populácia vo veku 12 rokov a starším s normálnou funkciou obličiek:

Indukčná liečba: 5 mg/kg formou intravenóznej infúzie trvajúcej dlhšie ako jednu hodinu a podávanej každých 12 hodín počas 7 - 14 dní.

Udržiavacia liečba: 5 mg/kg formou intravenóznej infúzie trvajúcej dlhšie ako jednu hodinu raz denne

počas 7 dní v týždni, alebo 6 mg/kg raz denne 5 dní v týždni. Trvanie udržiavacej liečby závisí

od rizika CMV ochorenia, má sa postupovať podľa lokálnych odporúčaní pre liečbu.

Pediatrická populácia vo veku od narodenia do menej ako 12 rokov:

Súčasne dostupné údaje o pediatrickej populácii sú popísané v časti 5.1 a 5.2, nie je však možné vyvodiť odporúčania pre dávkovanie.

Prevencia CMV ochorení s použitím univerzálnej profylaktickej liečby

Dospelí a pediatrická populácia vo veku viac ako 16 rokov:

5 mg/kg formou intravenóznej infúzie trvajúcej dlhšie ako jednu hodinu, podávanej raz denne počas

7 dní v týždni alebo 6 mg/kg raz denne 5 dní v týždni. Trvanie liečby závisí od rizika CMV ochorenia,

má sa postupovať podľa lokálnych odporúčaní pre liečbu.

Pediatrická populácia vo veku od narodenia do 16 rokov:

Odporúčaná dávka gancikloviru podávaná raz denne formou intravenóznej infúzie trvajúcej dlhšie ako jednu hodinu sa vypočíta z plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA) za použitia Mostellarovho

vzorca pre výpočet BSA a klírensu kreatinínu (CrCLS) odvodeného podľa Schwartzovho vzorca, vypočítaná podľa nižšie uvedenej rovnice. Trvanie univerzálnej profylaktickej liečby závisí od rizika

CMV ochorenia a má byť zvolené pre individuálneho  pacienta.

Pediatrická dávka (mg) = 3x BSA x CrCLS (pozri Mostellerov vzorec na výpočet BSA a Schwartzov

vzorec na výpočet klírensu kreatinínu, uvedený nižšie).

Ak vypočítaný klírens kreatinínu podľa Schwartza prekročí 150 ml/min/1,73 m2 , má sa pre výpočet použiť maximálna hodnota 150 ml/min/1,73 m2:

Mostellerov BSA (𝑚2) = √(𝑣ýš𝑘𝑎 (𝑐�)𝑥 ℎ������ť (𝑘𝑔))

3600

Schwartzov klírens kreatinínu (ml/ min/ 1,73 m2 )=   kx výška(cm)=  

sérum kreatinínu (mg/ dl)

kde je „k“ = 0,33 pre pacientov vo veku menej ako 1 rok s nízkou pôrodnou hmotnosťou; 0,45 pre

pacientov vo veku menej ako 2 roky; 0,55 pre chlapcov vo veku od 2 do menej ako 13 rokov

a dievčatá vo veku od 2 do 16 rokov a 0,7 pre chlapcov vo veku od 13 do16 rokov. Pre pacientov

starších ako 16 rokov pozri dávkovanie pre dospelých pacientov.

Tieto zvolené hodnoty „k“ vychádzajú z hodnôt sérového kreatinínu meraných metódou Jaffe a môže byť potrebná ich úprava, ak sa použijú enzymatické metódy stanovenia klírensu kreatinínu.

Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového kreatinínu, telesnej výšky a hmotnosti s náležitou úpravou dávky.

Špeciálne pokyny na dávkovanie

Porucha funkcie obličiek

U pediatrických pacientov (od narodenia do 16 rokov) s poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú profylaktickú dávku gancikloviru vypočítanú podľa dávkovacieho algoritmu 3 x BSA x CrCLS sa nevyžaduje ďalšia úprava dávky, keďže dávka je už upravená podľa klírensu kreatinínu.

U pacientov vo veku 12 rokov a starších s poruchou funkcie obličiek užívajúcich liečbu založenú na výpočte na základe telesnej hmotnosti mg/ kg za účelom preemptívnej liečby alebo liečby CMV ochorenia sa má dávkovanie mg/kg gancikloviru upraviť podľa klírensu kreatinínu, ako je uvedené

v tabuľke nižšie (pozri časti 4.4 a 5.2).

Úpravy dávok pre pacientov s poruchou funkcie obličiek užívajúcich dávkovanie mg/kg:

Odhadovaný klírens kreatinínu možno vypočítať podľa hodnôt kreatinínu v sére pomocou

nasledujúcich vzorcov:

Muži:    (140 – vek [roky]) x (telesná hmotnosť [kg]) (72) x (0,011 x kreatinín v sére [μmol/l])

Ženy:   0,85 x hodnota u mužov

Keďže sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek odporúča úprava dávky, majú sa sledovať hladiny

kreatinínu v sére alebo hodnoty odhadovaného klírensu kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Cymevene sa neskúmali u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Závažná leukopénia, netropénia, anémia, trombocytopénia a pancytopénia

Pred začatím liečby pozri časť 4.4.

Ak počas liečby ganciklovirom počet krvných elementov výrazne poklesne, má sa zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo sa má zvážiť ukončenie liečby (pozri časti 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne štúdie zamerané na účinnosť a bezpečnosť gancikloviru. Vzhľadom na to, že funkcia obličiek sa s narastajúcim vekom znižuje, ganciklovir sa má starším pacientom podávať s osobitým zreteľom na funkčný stav ich obličiek (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Upozornenie:

Ganciklovir sa musí podávať formou intravenóznej infúzie trvajúcej dlhšie ako 1 hodinu

v koncentrácii neprevyšujúcej 10 mg/ml. Nepodávajte formou rýchlej ani bolusovej intravenóznej injekcie, pretože z toho vyplývajúce nadmerné zvýšenie hladiny liečiva v plazme môže zvýšiť toxicitu

gancikloviru.

Nepodávajte formou vnútrosvalovej ani subkutánnej injekcie, pretože to môže viesť k silnému podráždeniu tkaniva zapríčinenému vysokým pH (približne 11) roztokov gancikloviru (pozri časť 4.8).

Odporúčané dávkovanie, frekvencia a rýchlosť podávania nesmú byť prekročené.

Cymevene je prášok na infúzny roztok. Po rozpustení vo vode na injekciu (rekonštitúcii) je Cymevene bezfarebný až svetložltkastý roztok, prakticky bez viditeľných čiastočiek.

Infúzia sa má podávať do žily s primeraným prietokom krvi, najlepšie pomocou plastovej kanyly.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku:

Vzhľadom na to, že ganciklovir sa považuje u ľudí za potenciálny teratogén a karcinogén, pri

zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť (pozri časť 6.6).

4.3       Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo valganciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4       Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť z dôvodu skríženej reakcie

Vzhľadom na podobnosť chemickej štruktúry gancikloviru, acikloviru a pencikloviru, existuje

u týchto liečiv možnosť skríženej reakcie z precitlivenosti. Pri predpisovaní Cymevene pacientom

so známou precitlivenosťou na aciklovir alebo penciklovir (alebo na ich prekurzory, valaciklovir alebo

famciklovir), je preto potrebná opatrnosť.

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepcia

Pred začatím liečby ganciklovirom je potrebné upozorniť pacientky na možné riziká pre plod.

V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, karcinogénny a oslabuje plodnosť. Na základe klinických a predklinických štúdií sa predpokladá, že ganciklovir

pravdepodobne spôsobuje dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Ganciklovir by sa mal preto u ľudí považovať za potenciálny teratogén a karcinogén, s potenciálom spôsobenia vrodených chýb a onkologických ochorení. Ženy v plodnom veku je preto nutné upozorniť na to, aby počas liečby a najmenej 30 dní po jej ukončení používali účinnú antikoncepciu. Mužov je

nutné upozorniť na to, aby používali bariérovú antikoncepčnú metódu počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerke nehrozí riziko otehotnenia (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Použitie gancikloviru si vyžaduje mimoriadnu opatrnosť predovšetkým v pediatrickej populácii, vzhľadom na možné riziko dlhodobej karcinogenity a toxicity na reprodukčné funkcie. Očakávaný prínos liečby sa musí starostlivo zvážiť u každého individuálne a má jednoznačne prevažovať nad jej rizikami (pozri časť 4.2). Pozrite odporúčania pre liečbu.

Myelosupresia

Použitie Cymevene sa má zvážiť u pacientov s existujúcou hematologickou cytopéniou alebo

s pozitívnou anamnézou hematologickej cytopénie vyvolanej liekmi a u pacientov, ktorí sa podrobujú rádioterapii.

U pacientov liečených ganciklovirom sa pozorovala závažná leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia a zlyhanie kostnej drene. Liečba sa nemá začať v prípade, ak je

absolútny počet neutrofilov nižší než 500/ml, alebo ak je počet trombocytov nižší než 25 000/ml, alebo

ak je hladina hemoglobínu nižšia ako 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Počas liečby sa odporúča monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, a u novorodencov a dojčiat je potrebné zvýšené sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.8) . V priebehu prvých 14 dní podávania sa odporúča každé

2 dni sledovanie počtu leukocytov (ak je to možné s ich diferenciálnym rozpočtom); u pacientov

s nízkou počiatočnou hladinou neutrofilov (menej ako 1 000 neutrofilov/ml), u ktorých sa leukopénia vyvinula počas predchádzajúcej liečby inými myelotoxickými látkami a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, sa má toto vyšetrenie vykonať na dennej báze.

U pacientov so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou a/alebo trombocytopéniou sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie podávania gancikloviru (pozri časti 4.2 a 4.8).

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek sú vystavení zvýšenému riziku toxicity (najmä hematologickej

toxicity). Je potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežné použitie s inými liekmi

U pacientov dostávajúcich imipenem-cilastatín a ganciklovir bol hlásený výskyt záchvatov.

Ganciklovir sa nemá podávať súbežne s imipenemom-cilastatínom, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevažuje nad jej potenciálnymi rizikami (pozri časť 4.5).

Pacientov liečených ganciklovirom a didanozínom, liekmi, o ktorých je známe, že pôsobia myelosupresívne, alebo poškodzujú funkciu obličiek, je potrebné starostlivo sledovať s cieľom včas zistiť prejavy prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 43 mg sodíka v 500 mg injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2 % WHO

odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5       Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Probenecid

Probenecid podávaný s perorálnym ganciklovirom mal za následok štatisticky významný pokles renálneho klírensu gancikloviru, čo viedlo ku klinicky významnému zvýšeniu jeho expozície. Takýto efekt sa tiež predpokladá počas súbežného intravenózneho podávania gancikloviru a probenecidu.

Z tohto dôvodu je potrebné pacientov dostávajúcich probenecid a Cymevene starostlivo sledovať

z hľadiska toxicity gancikloviru.

Didanozín

Zistilo sa, že plazmatické koncentrácie didanozínu boli pri súbežnom podávaní didanozínu

s ganciklovirom stále zvýšené. Pri intravenóznych dávkach 5 mg/kg/denne a 10 mg/kg/denne sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozpätí od 38 % až do 67 %. Nezaznamenal sa klinicky

významný vplyv na koncentráciu gancikloviru. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska

toxicity didanozínu (pozri časť 4.4).

Iné antiretrovírusové lieky

Izoenzýmy cytochrómu P450 nehrajú vo farmakokinetike gancikloviru žiadnu úlohu. Preto sa predpokladá, že farmakokinetické interakcie s inhibítormi proteáz a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sú nepravdepodobné.

Farmakodynamické  interakcie

Imipenem-cilastatín

Pri súbežnom podávaní gancikloviru a imipenem-cilastatínu bol hlásený u pacientov výskyt

záchvatov. Tieto liečivá sa nemajú podávať súbežne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje možné riziká (pozri časť 4.4).

Zidovudín

Zidovudín aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a anémiu. Počas súbežného podávania týchto liečiv môže dôjsť k farmakodynamickej interakcii. Niektorí pacienti nemusia znášať súbežnú liečbu

plnými dávkami (pozri časť 4.4).

Ďalšie možné liekové  interakcie

Toxicita sa môže zvýšiť, keď sa ganciklovir podáva spolu s inými liekmi, o ktorých je známe, že sú

myelosupresívne, alebo sa dávajú do súvislosti s poruchou funkcie obličiek. To zahŕňa antiinfektíva

(napríklad dapsón, pentamidín, flucytozín, amfotericín B, trimetoprim/sulfametoxazol),

imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, mofetilmykofenolát), antineoplastické látky (napr. vinktristín, vinblastín, doxorubicín a hydroxymočovina), ako aj s nukleozidovými (vrátane zidovudínu, stavudínu a didanozínu) a nukleotidovými analógmi (vrátane tenofoviru, adefoviru).

Z uvedeného vyplýva, že o súbežnom podávaní týchto liekov spolu s ganciklovirom možno uvažovať len v prípade, ak možný prínos prevažuje nad možnými rizikami (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6       Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Malá klinická štúdia s pacientmi s transplantáciou obličiek, ktorí dostávali valganciklovir

v profylaktickej liečbe CMV až po dobu 200 dní preukázala vplyv valgancikloviru/ gancikloviru na spermatogenézu s poklesom hustoty a pohyblivosti spermií, hodnotenú po ukončení podávania liečby.

Zdá sa, že tento vplyv je reverzibilný a približne po šiestich mesiacoch od ukončenia podávania

valgancikloviru sa priemerná hustota a pohyblivosť spermií vrátila späť na hladiny porovnateľné

s tými, ktoré boli pozorované v skupinách bez liečby.

V štúdiách na zvieratách ganciklovir oslabil fertilitu u samcov aj samíc myší, preukázal inhibíciu spermatogenézy a vyvolal testikulárnu atrofiu u myší, potkanov a psov pri dávkach, ktoré boli

považované za klinicky významné.

Vychádzajúc z  z klinických a predklinických štúdií sa predpokladá, že ganciklovir môže pravdepodobne dočasne alebo natrvalo spôsobiť inhibíciu ľudskej spermatogenézy (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Bezpečnosť podávania Cymevene u gravidných žien nebola stanovená. Ganciklovir však ľahko

prechádza ľudskou placentou. V štúdiách na zvieratách sa ganciklovir spájal s reprodukčnou toxicitou a teratogenitou (pozri časti 4.4 a 5.3). Z tohto dôvodu sa ganciklovir nemá podávať tehotným ženám,

s výnimkou prípadu, ak klinický prínos liečby pre ženu preváži nad potenciálnym teratogénnym

rizikom pre plod.

Antikoncepcia u mužov a žien

Ako výsledok potenciálnej reprodukčnej toxicity a teratogenity, ženy v plodnom veku musia byť

poučené, aby počas liečby a najmenej 30 dní po jej ukončení používali efektívnu antikoncepciu. Mužov treba informovať, aby počas liečby ganciklovirom a najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokiaľ nie je isté, že partnerke nehrozí riziko otehotnenia (pozri

časti 4.4 a 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do ľudského materského mlieka, avšak nedá sa vylúčiť

možnosť, že prechádza do materského mlieka a vyvolá závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Štúdie na zvieratách preukázali, že ganciklovir sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov.

Z tohto dôvodu sa musí dojčenie počas liečby ganciklovirom ukončiť (pozri časť 4.3).

4.7       Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ganciklovir môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8       Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, preto sa predpokladá, že nežiaduce reakcie súvisiace

s valganciklovirom sa môžu vyskytnúť aj pri podaní gancikloviru. Perorálne podávaný ganciklovir už nie je dostupný, avšak predpokladá sa, že nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri jeho užívaní, sa

môžu vyskytnúť aj u pacientov, ktorým je podávaný ganciklovir intravenózne. Z toho dôvodu sú nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli hlásené pri intravenózne alebo perorálne podávanom ganciklovire

alebo valganciklovire, zahrnuté v tabuľke s nežiaducimi reakciami.

U pacientov, ktorí sa liečili ganciklovirom/valganciklovirom, boli najzávažnejšími a najčastejšími nežiaducimi reakciami hematologické reakcie vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie (pozri časť 4.4). Ďalšie nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencie výskytu uvedené v tabuľke s nežiaducimi reakciami sú stanovené na základe súhrnnej populácie pacientov infikovaných HIV (n = 1 704), ktorí dostávali udržiavaciu liečbu ganciklovirom alebo valganciklovirom. Výnimkou sú agranulocytóza, granulocytopénia a anafylaktická reakcia, ktorých frekvencie výskytu sa stanovili na základe skúseností z obdobia po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé

(< 1/10 000).

Celkový bezpečnostný profil gancikloviru/valgancikloviru je u pacientov infikovaných HIV

a pacientov po transplantácii orgánu zhodný okrem odlúpenia sietnice, ktoré bolo hlásené iba