aná
precitlivenosť na hydroxokobalamín alebo vitamín B12, pretože u pacientov dostávajúcich hydroxokobalamín sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8).
Poruchy obličiek
Kryštály oxalátu sa pozorovali v moči zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával
hydroxokobalamín. Prípady akútneho zlyhania obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou, poškodením obličiek a prítomnými kryštálmi oxalátu vápenatého sa hlásili u pacientov liečených hydroxokobalamínom po potvrdenej otrave alebo pri podozrení na otravu kyanidom. V niektorých situáciách sa na dosiahnutie zotavenia vyžadovala hemodialýza (pozri časť 4.8).
Preto sa má ako opatrenie po podaní Cyanokitu pravidelne sledovať funkcia obličiek (vrátane dusíka
močoviny v krvi a sérového kreatinínu) počas 7 dní po podaní lieku.
Zvýšenie krvnéhotlaku
U pacientov dostávajúcich hydroxokobalamín sa môže vyskytnúť prechodné, všeobecne
asymptomatické zvýšenie krvného tlaku. Maximálne zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo ku koncu
infúzie (pozri časť 4.8).
Účinky na testykyaniduvkrvi
Hydroxokobalamín znižuje koncentrácie kyanidu v krvi. Aj keď zisťovanie koncentrácie kyanidu v
krvi nie je potrebné a nesmie spôsobiť zdržanie liečby hydroxokobalamínom, môže byť užitočné na dokumentovanie otravy kyanidom. Ak sa plánuje zisťovanie koncentrácie kyanidu v krvi, odporúča sa
odobrať krvnú vzorku pred začatím liečby Cyanokitom.
Ovplyvňovanie vyhodnocovaniapopálenín
Z dôvodu jeho tmavočervenej farby má hydroxokobalamín potenciál vyvolávať červené sfarbenie
pokožky a preto môže ovplyvňovať vyhodnocovanie popálenín. Avšak kožné lézie, edém a bolesť s vysokou pravdepodobnosťou poukazujú na popáleniny.
Ovplyvňovanie laboratórnychtestov
Z dôvodu jeho tmavočervenej farby má hydroxokobalamín potenciál ovplyvňovať stanovenie
laboratórnych parametrov (napríklad parametre klinickej chémie, hematológie, koagulácie a moču).
In vitro testy naznačujú, že rozsah a trvanie ovplyvňovania závisí od množstva faktorov, ako je napríklad dávka hydroxokobalamínu, dokazovaná látka, koncentrácia dokazovanej látky, metodika, analyzátor, koncentrácia kobalamínov-(III) vrátane kyanokobalamínu a čiastočne čas medzi odberom vzoriek a meraním.
Na základe
in vitro štúdií a farmakokinetických údajov získaných u zdravých dobrovoľníkov je v nasledujúcej tabuľke uvedené ovplyvňovanie laboratórnych testov, ktoré je možné pozorovať po dávke 5 g hydroxokobalamínu. Po dávke 10 g sa dá očakávať ovplyvňovanie trvajúce až ďalších
24 hodín. Rozsah a trvanie ovplyvňovania testov u pacientov s otravou kyanidom sa môže líšiť podľa závažnosti intoxikácie. Výsledky sa môžu značne líšiť od jedného analyzátora k druhému, preto sa
vyžaduje zvýšená pozornosť pri hlásení a interpretácii laboratórnych výsledkov.
Pozorované in vitro ovplyvňovanie laboratórnych testov hydroxokobalamínom Laboratórny
parameter
| Žiadne pozorované ovplyvňovanie
| Umelo zvýšené*
| Umelo
znížené*
| Nepredvídateľné***
| Trvanie
ovplyvňovania po
dávke 5 g
|
Klinická
chémia
| Vápnik
Sodík Draslík Chlorid Močovina
Gamaglutamyl- transferáza (GGT)
| Kreatinín
Celkový a konjugovaný bilirubín** Triglyceridy Cholesterol Celkové proteíny Glukóza
Albumín
Alkalická fosfatáza
| Alanínamino-
transferáza (ALT) Amyláza
| Fosfát
Kyselina močová Aspartátamino- transferáza (AST) Kreatínkináza (CK) Izoenzým kreatínkinázy MB (CKMB)
Laktát- dehydrogenáza (LDH)
| 24 hodín s
výnimkou
bilirubínu (až do
4 dni)
|
Hematológia
| Erytrocyty
Hematokrit Priemerný korpuskulárny
objem (MCV) Leukocyty Lymfocyty Monocyty
Eozínofily Neutrofily Trombocyty
| Hemoglobín (Hb)
Priemerný korpuskulárny hemoglobín (MCH)
Priemerná koncentrácia korpuskulárneho hemoglobínu
(MCHC)
|
|
| 12 – 16 hodín
|
Koagulácia
|
|
|
| Aktivovaný
parciálny tromboplastínový čas (aPTT)
Protrombínový čas (PT) Quick alebo INR
| 24 hodín
|
* ≥ 10 % ovplyvňovanie pozorované u aspoň jedného analyzátora
** Umelo znížené použitím diazovej metódy
*** Nekonzistentné výsledky
Použité analyzátory: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM
Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700,
400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
Hydroxokobalamín môže ovplyvňovať všetky kolorimetrické parametre moču. Účinky na tieto testy trvajú obvykle 48 hodín po dávke 5 g, ale môžu trvať aj dlhšie. Pri výskyte chromatúrie sa vyžaduje zvýšená pozornosť pri interpretácii kolorimetrických testov moču.
Interferencia s hemodialýzouZ dôvodu jeho tmavočervenej farby môže hydroxokobalamín spôsobovať vypnutie hemodialyzačných
prístrojov z dôvodu chybnej detekcie úniku krvi. To sa má zvážiť pred začatím hemodialýzy
u pacientov liečených hydroxokobalamínom.
Používanie sinýmikyanidovýmiprotiliekmi
Bezpečnosť podávania iných kyanidových protiliekov súčasne s Cyanokitom nebola stanovená (pozri
časť 6.2). Pri rozhodnutí podať iný kyanidový protiliek spolu s Cyanokitom sa nesmú tieto lieky podávať súbežne v tej istej intravenóznej linke (pozri časť 6.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky po každodennej expozícii počas organogenézy
(pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití hydroxokobalamínu u gravidných žien
a nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ak sa však zohľadní:
- že sa podajú najviac dve injekcie hydroxokobalamínu,
- stav potenciálne ohrozujúci život,
- nedostatok vhodnej alternatívnej liečby, môže sa hydroxokobalamín podať gravidnej žene.
V prípade známej gravidity v čase liečby Cyanokitom, alebo v prípade, že sa gravidita odhalí po liečbe Cyanokitom, musia zdravotnícki pracovníci okamžite nahlásiť expozíciu počas gravidity držiteľovi rozhodnutia o registrácii a/alebo zdravotníckym orgánom a dôkladne sledovať graviditu a jej výsledok.
Laktácia
Keďže sa hydroxokobalamín podáva pri potenciálnom ohrození života, laktácia nie je
kontraindikáciou jeho použitia. Keďže neexistujú údaje o účinkoch na dojčatá, po podaní Cyanokitu sa odporúča laktáciu prerušiť.
Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách bolo vystavených účinkom hydroxokobalamínu spolu 347 pacientov. Z týchto
347 pacientov bolo u 245 pacientov podozrenie na expozíciu kyanidom v čase podania
hydroxokobalamínu. Zostávajúci 102 pacienti boli zdraví dobrovoľníci, ktorí neboli vystavení kyanidu v čase podania hydroxokobalamínu.
Zoznam nežiaducich účinkov
V spojení s používaním Cyanokitu boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. Vzhľadom na
obmedzený počet dostupných údajov však nie je možné vyhodnotiť ich frekvenciu:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Pokles percentuálneho podielu lymfocytov.
Poruchy imunitného systému
Alergické reakcie, vrátane angioneurotického edému, kožné vyrážky, žihľavka a pruritus.
Psychické poruchy
Nepokoj.
Poruchy nervového systému
Poškodenie pamäte, závrat.
Poruchy oka
Opuch, podráždenie, sčervenanie.
Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Ventrikulárne extrasystoly. U pacientov s otravou kyanidom sa pozoroval zrýchlený srdcový rytmus.
Poruchy ciev
Prechodné zvýšenie krvného tlaku, ktoré zvyčajne do niekoľkých hodín ustúpi, návaly tepla.
U pacientov s otravou kyanidom sa pozorovalo zníženie krvného tlaku.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pleurálny výpotok, dyspnoe, zvieranie v hrdle, sucho v hrdle, pocit nevoľnosti v hrudi.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Žalúdočná nevoľnosť, dyspepsia, hnačka, vracanie, nevoľnosť, dysfágia.
Poruchy kože apodkožnéhotkaniva
Prechodné červené sfarbenie kože a slizníc, u väčšiny pacientov sa vyskytuje po dobu 15 dní
po podaní Cyanokitu.
Pľuzgierové vyrážky hlavne na tvári a krku, ktoré môžu trvať niekoľko týždňov.
Poruchy obličiek a močových ciest
· Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou, poškodením obličiek, prítomnosťou
kryštálov oxalátu vápenatého v moči (pozri časť 4.4).
· Chromatúria, u všetkých pacientov sa vyskytne tmavočervené sfarbenie moču, ktoré je obzvlášť výrazné počas prvých troch dní po podaní. Sfarbenie moču môže trvať až 35 dní po podaní Cyanokitu (pozri časť 4.4).
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť hlavy, reakcia v mieste vpichu, periférny edém.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Cyanokit môže spôsobiť červené sfarbenie plazmy, čo môže mať za dôsledok umelé zvýšenie alebo
zníženie hodnôt niektorých laboratórnych parametrov (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Obmedzené údaje získané u detí (vo veku 0 až 18 rokov) liečených hydroxokobalamínom nepreukázali žiadny rozdiel v bezpečnostnom profile hydroxokobalamínu medzi dospelými a deťmi.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Pri podávaní dávky do 15 g neboli pozorované žiadne špecifické nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. V prípade predávkovania je liečba zameraná na miernenie príznakov. V takomto prípade môže byť účinná hemodialýza, ktorá je však indikovaná iba v prípade závažnej toxicity súvisiacej s hydroxokobalamínom. Avšak z dôvodu jeho tmavočervenej farby môže hydroxokobalamín zasahovať do činnosti hemodialyzačných prístrojov (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidotá, ATC kód: V03AB33
Mechanizmus účinku
Účinok hydroxokobalamínu pri liečbe otravy kyanidom je založený na jeho schopnosti pevne naviazať
kyanidové ióny. Každá molekula hydroxokobalamínu môže naviazať jeden kyanidový ión substitúciou hydroxoligandu, naviazaného na trojmocný kobaltový ión, za vzniku kyanokobalamínu. Kyanokobalamín je stabilná, netoxická zlúčenina, ktorá sa vylučuje v moči.
Účinnosť
Z etických dôvodov neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie účinnosti u ľudí.
· Farmakológia zvierat
Účinnosť hydroxokobalamínu sa skúmala v kontrolovanej štúdii u dospelých psov s otravou
kyanidom. Psy boli otrávené intravenóznym podaním smrteľnej dávky kyanidu draselného. Psom bolo následne počas 7,5 minút intravenózne podaných 9 mg/mL chloridu sodného, 75 mg/kg alebo
150 mg/kg hydroxokobalamínu. Dávky 75 mg/kg a 150 mg/kg sú približne ekvivalentné 5 g a 10 g hydroxokobalamínu u ľudí, a to nielen na základe telesnej hmotnosti, ale aj na základe hodnoty Cmax hydroxokobalamínu [celkové kobalamíny-(III), pozri časť 5.2].
Prežitie 4 hodiny a 14 dní bolo výrazne vyššie v skupinách s dávkami 75 mg/kg a 150 mg/kg hydroxokobalamínu v porovnaní so psami, ktorým bol podaný samotný chlorid sodný 9 mg/mL:
P
r
ežitie psov s otravou kyanidom
Parameter
|
Liečba
|
Chlorid sodný
9 mg/mL (N=17)
|
Hydroxokobalamín
|
75 mg/kg
(N=19)
|
150 mg/kg
(N=18)
|
Prežitie 4 hodiny, N (%)
|
7 (41)
|
18 (95)*
|
18 (100)*
|
Prežitie 14 dní, N (%)
|
3 (18)
|
15 (79)*
|
18 (100)*
|
* p< 0,025
Histopatológia odhalila mozgové lézie, ktoré boli následkom hypoxie vyvolanej kyanidom. Výskyt mozgových lézií bol značne nižší u psov, ktorým bolo podaných 150 mg/kg hydroxokobalamínu, než u psov, ktorým bolo podaných 75 mg/kg hydroxokobalamínu alebo 9 mg/mL chloridu sodného.
Rýchla a úplná obnova hemodynamických parametrov a následne krvných plynov, hodnoty pH a laktátu po otrave kyanidom pravdepodobne prispievali k lepším výsledkom u zvierat liečených hydroxokobalamínom. Hydroxokobalamín znižoval celkové koncentrácie kyanidu v krvi z približne
120 nmol/mL na 30 až 40 nmol/mL na konci infúzie v porovnaní s hodnotou 70 nmol/mL u psov, ktorým bol podaný samotný chlorid sodný 9 mg/mL.
·
Pacienti s otravou kyanidomV klinických štúdiách účinnosti hydroxokobalamínu ako protilieku bolo zahrnutých spolu
245 pacientov s podozrením na otravu kyanidom alebo so známou otravou kyanidom. Z
213 pacientov, u ktorých bol známy výsledok, prežilo 58 % pacientov. Z 89 pacientov, ktorí umreli, bola u 63 pôvodne pozorovaná zástava srdca, čo naznačuje, že mnohí z týchto pacientov takmer určite utrpeli pred podaním hydroxokobalamínu trvalé poškodenie mozgu. Zo 144 pacientov, u ktorých sa spočiatku nevyskytla zástava srdca a ktorých výsledky boli známe, prežilo 118 (82 %). Okrem toho, z
34 pacientov s diagnostikovanými koncentráciami kyanidu nad smrteľnou hranicou (≥ 100 µmol/l)
prežilo po liečbe hydroxokobalamínom 21 (62 %).
Podávanie hydroxokobalamínu vo všeobecnosti súviselo s normalizáciou krvného tlaku (systolický krvný tlak > 90 mmHg) u 17 z 21 pacientov (81 %), ktorí mali po expozícii kyanidu nízky krvný tlak
(systolický krvný tlak > 0 a ≤ 90 mmHg). V prípadoch, kedy bolo možné uskutočniť priebežné
vyhodnocovanie neurologického stavu, (96 pacientov zo 171 pacientov, ktorí mali neurologické príznaky pred podaním hydroxokobalamínu), sa u 51 (53 %) pacientov, ktorým bol podaný hydroxokobalamín prejavilo zlepšenie alebo úplné zotavenie.
·
StaršípacientiPribližne 50 obetiam so známou otravou kyanidom alebo s podozrením na otravu kyanidom vo veku
65 rokov a starších bol podaný hydroxokobalamín v klinických štúdiách. Vo všeobecnosti bola účinnosť hydroxokobalamínu u týchto pacientov podobná účinnosti u mladších pacientov.
·
Pediatrická populáciaDokumentácia účinnosti je k dispozícii pre 54 pediatrických pacientov. Priemerný vek pediatrických
pacientov bol približne šesť rokov a priemerná dávka hydroxokobalamínu bola približne 120 mg/kg telesnej hmotnosti. Miera prežívania 41 % silne závisela od klinickej situácie. Z 20 pediatrických
pacientov, ktoré pôvodne nemali zástavu srdca, prežilo 18 pediatrických pacientov (90 %), z ktorých 4
prežili s následkami. Vo všeobecnosti bola účinnosť hydroxokobalamínu u pediatrických pacientov
podobná účinnosti u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní Cyanokitu dochádza k významnému naviazaniu na plazmatické proteíny a fyziologické zlúčeniny s nízkou molekulárnou hmotnosťou, pričom substitúciou hydroxoligandu vznikajú rôzne komplexy kobalamínu-(III). Vzniknuté kobalamíny-(III) s nízkou molekulárnou
hmotnosťou vrátane hydroxokobalamínu sú nazývané voľnými kobalamínmi-(III); voľné a na proteíny naviazané kobalamíny sa spoločne nazývajú celkové kobalamíny-(III). Aby sa zohľadnila expozícia všetkých derivátov, skúmali sa namiesto hydroxokobalamínu farmakokinetické vlastnosti
kobalamínov-(III), čo vyžadovalo jednotku koncentrácie µg eq/mL (t. j. jednotka kobalamínu-(III) bez
špecifického ligandu).
Farmakokinetické vlastnosti úmerné dávke sa pozorovali po intravenóznom podaní jednej dávky
2,5 až 10 g Cyanokitu u zdravých dobrovoľníkov. Priemerné hodnoty Cmax voľných a celkových
kobalamínov-(III) určené po dávke 5 g Cyanokitu (odporúčaná počiatočná dávka) boli 113 a
579 µg eq/mL. Podobne boli priemerné hodnoty Cmax voľných a celkových kobalamínov-(III) 197 a
995 µg eq/mL určené po dávke 10 g Cyanokitu. Rozhodujúci priemerný polčas rozpadu voľných a
celkových kobalamínov-(III) bol približne 26 až 31 hodín pri dávke 5 a 10 g.
Priemerné celkové množstvo kobalamínov-(III) vylúčených v moči počas obdobia detekcie moču trvajúceho 72 hodín bolo približne 60 % z dávky 5 g a približne 50 % z dávky 10 g Cyanokitu. Spolu bolo celkové vylučovanie v moči vypočítané ako minimálne 60 až 70 % z podanej dávky. Najsilnejšie vylučovanie v moči bolo väčšinou počas prvých 24 hodín, ale červené sfarbenie moču sa pozorovalo až 35 dní po intravenóznej infúzii.
Po normalizácii na telesnú hmotnosť sa u pacientov mužského a ženského pohlavia po podaní 5 g alebo 10 g Cyanokitu neprejavili žiadne výrazné rozdiely plazmatických a močových farmakokinetických parametrov voľných a celkových kobalamínov-(III).
U pacientov s otravou kyanidom sa očakáva naviazanie hydroxokobalamínu na kyanid a vytvorenie kyanokobalamínu, ktorý sa vylučuje v moči. Farmakokinetické vlastnosti celkových kobalamínov-(III) v tejto populácii môžu byť ovplyvnené záťažou tela kyanidom, keďže u kyanokobalamínu sa
pozoroval 2- až 3-násobne kratší polčas rozpadu než u celkových kobalamínov-(III) u zdravých
dobrovoľníkov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U anestetizovaných králikov vykazoval hydroxokobalamín hemodynamické účinky (zvýšený priemerný arteriálny krvný tlak a celková periférna rezistencia, znížený výstup srdca) súvisiace s jeho vlastnosťou spôsobujúcou vyplavovanie oxidu dusnatého.
Na základe obvyklých štúdií toxicity po jednom podaní a opakovanom podaní a genotoxicity nebolo odhalené žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavnými cieľovými orgánmi boli pečeň a obličky. Avšak tieto zistenia sa pozorovali iba pri úrovniach expozícií považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na ich obmedzený význam pre klinické použitie. Konkrétne bola u psov, ktorým bol podávaný hydroxokobalamín počas 4 týždňov v dávke 300 mg/kg,
pozorovaná fibróza pečene. Platnosť tohto zistenia pre ľudí je nepravdepodobná, pretože sa nepozorovalo v krátkodobých štúdiách vykonávaných s hydroxokobalamínom.
Pri dávkach 150 mg/kg a viac podávaných každodenne počas organogenézy sa pozorovala u potkanov a králikov vývojová toxicita vrátane teratogenity. Dávka 150 mg/kg zodpovedá približne maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch na plodnosť mužov a žien, ani o účinkoch na peri- a postnatálny vývoj. Pre hydroxokobalamín sa nevyhodnocoval karcinogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Fyzikálna inkompatibilita (vytváranie pevných častíc) sa pozorovala pri zmiešaní hydroxokobalamínového rekonštituovaného roztoku s nasledujúcimi liekmi: diazepam, dobutamín, dopamín, fentanyl, nitroglycerín, pentobarbital, fenytoín sodný, propofol a tiopental.
Chemická inkompatibilita sa pozorovala pri zmiešaní hydroxokobalamínového rekonštituovaného roztoku s nasledujúcimi liekmi: epinefrín, lidokaín hydrochlorid, adenozín, atropín, midazolam, ketamín, sukcinylcholín chlorid, amiodaron hydrochlorid, bikarbonát sodný, tiosíran sodný, dusitan sodný a bola hlásená s kyselinou askorbovou.
Z tohto dôvodu sa tieto ani iné lieky nesmú podávať súčasne v tej istej intravenóznej linke ako hydroxokobalamín.
Súčasné podávanie hydroxokobalamínu a krvných produktov (celá krv, komprimované erytrocyty, trombocytový koncentrát a čerstvá zmrazená plazma) pomocou tej istej intravenóznej linky sa neodporúča.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Na účely ambulantného použitia sa Cyanokit môže krátkodobo vystaviť teplotným zmenám pri obvyklej preprave (15 dní vystavený teplotám v rozsahu 5 °C až 40 °C), preprave v púšti (4 dni vystavený teplotám v rozsahu 5 °C až 60 °C) a cyklom zmrazovania/rozmrazovania (15 dní vystavený teplotám v rozsahu -20 °C až 40 °C). Ak sa prekročia tieto dočasné podmienky, produkt sa má zlikvidovať.
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku s chloridom sodným 9 mg/mL (0,9 %) bola
preukázaná počas 6 hodín pri teplote od 2 °C do 40 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
uchovávania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ, tento však bežne nemá byť dlhší ako
6 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Bezfarebná sklenená (sklo typu II) 250 mL injekčná liekovka uzavretá brómbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým viečkom s plastovým uzáverom.
Každé balenie obsahuje dve injekčné liekovky (každá injekčná liekovka zabalená v jednej lepenkovej škatuľke), dve sterilné zariadenia na prečerpanie, jednu sterilnú intravenóznu infúznu súpravu a jeden sterilný krátky katéter na podávanie deťom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Každá injekčná liekovka sa musí rekonštituovať so 100 mL rozpúšťadla použitím dodávaného sterilného zariadenia na prečerpanie. Odporúčaným rozpúšťadlom je injekčný roztok chloridu sodného
9 mg/mL (0,9 %). Iba ak nie je k dispozícii injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/mL (0,9 %), môže
sa použiť aj laktátový Ringerov roztok alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/mL (5 %).
Injekčná liekovka s Cyanokitom sa má kývať alebo prevracať aspoň 30 sekúnd, aby sa roztok premiešal. S injekčnou liekovkou sa nesmie trepať, pretože pretrepávanie môže spôsobiť spenenie obsahu, v dôsledku čoho by sa sťažila kontrola rekonštitúcie. Keďže rekonštituovaný roztok je tmavočervený roztok, môže sa stať, že niektoré nerozpustné častice nie je vidieť. Musí sa použiť súprava pre intravenóznu infúziu dodávaná v sade, ktorá obsahuje vhodný filter, a ktorá sa má predplniť rekonštituovaným roztokom. Tento postup v prípade potreby zopakujte s druhou injekčnou liekovkou.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/07/420/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 23. november 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. júl 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Cyanokit 5 g prášok na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEInjekčná liekovka obsahuje 5 g hydroxokobalamínu.
Po rekonštitúcii s 200 mL rozpúšťadla obsahuje jeden mL rekonštituovaného roztoku 25 mg hydroxokobalamínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Prášok na infúzny roztok. Tmavočervený kryštalický prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieLiečba známej otravy kyanidom alebo pri podozrení na otravu kyanidom vo všetkých vekových
skupinách.
Spolu s podaním Cyanokitu je potrebné uskutočniť primeranú dekontamináciu a aplikovať podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanie Poči at očná dávka Dospelí: Počiatočná dávka Cyanokitu je 5 g (200 mL, celkový objem rekonštituovaného roztoku).
Pediatrická populácia: Počiatočná dávka Cyanokitu je u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku 0 až
18 rokov) 70 mg/kg telesnej hmotnosti a neprekračuje 5 g.
Telesná hmotnosť
v kg
|
5
|
10
|
20
|
30
|
40
|
50
|
60
|
Počiatočná dávka
v g
v mL
|
0,35
14
|
0,70
28
|
1,40
56
|
2,10
84
|
2,80
112
|
3,50
140
|
4,20
168
|
Následná dávkaV závislosti od závažnosti otravy a klinickej odpovede (pozri časť 4.4) sa môže podať druhá dávka.
Dospelí: Následná dávka Cyanokitu je 5 g (200 mL, celkový objem rekonštituovaného roztoku).
Pediatrická populácia: Následná dávka Cyanokitu je u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku 0 až
18 rokov) 70 mg/kg telesnej hmotnosti a neprekračuje 5 g.
Maximálna dávka
D
ospelí: Maximálna celková odporúčaná dávka je 10 g.
Pediatrická populácia: Maximálna celková odporúčaná dávka je u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo
veku 0 až 18 rokov) 140 mg/kg a neprekračuje 10 g.
Poškodenie obličiek a pečeneHoci sa bezpečnosť a účinnosť hydroxokobalamínu u pacientov s poškodením obličiek a pečene
neštudovala, Cyanokit sa podáva len ako núdzová terapia v akútnej, život ohrozujúcej situácii a úprava dávky nie je u týchto pacientov potrebná.
Spôsob podávaniaPočiatočná dávka Cyanokitu sa podáva ako intravenózna infúzia počas 15 minút.
Rýchlosť intravenóznej infúzie druhej dávky je od 15 minút (pre mimoriadne nestabilných pacientov)
do 2 hodín, podľa stavu pacienta.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 KontraindikácieŽiadne.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníLiečba otravy kyanidom musí zahŕňať bezodkladnú starostlivosť o priechodnosť dýchacích ciest, dostatočné okysličenie a hydratáciu, podporu kardiovaskulárneho systému a liečbu záchvatov. Podľa spôsobu expozície sa musia zvážiť dekontaminačné opatrenia.
Cyanokit nenahrádza kyslíkovú liečbu a nesmie preto zdržiavať zavedenie vyššie uvedených opatrení.
Prítomnosť a rozsah otravy kyanidom sú často spočiatku neznáme. Neexistuje žiadny bežne dostupný, rýchly test potvrdzujúci kyanid v krvi. Rozhodnutia o liečbe sa musia vykonať na základe klinickej anamnézy a/alebo známok a príznakov intoxikácie kyanidom.
Otravu kyanidom môže spôsobiť expozícia dymu z požiarov v uzavretých priestoroch, inhalácia,
požitie alebo dermálna expozícia. Zdroje otravy kyanidom zahŕňajú kyanovodík a jeho soli,
kyanogény vrátane kyanogénnych rastlín, alifatické nitrily alebo dlhodobú expozíciu nitroprusidu sodného.
Známky a príznaky otravy kyanidomMedzi časté známky a príznaky otravy kyanidom patria: nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, zmeny
duševného stavu (napríklad zmätenosť, dezorientácia), zvieranie v hrudi, dyspnoe, tachypnoe alebo
hyperpnoe (skorá), bradypnoe alebo apnoe (oneskorená), hypertenzia (skorá) alebo hypotenzia (oneskorená), kolaps kardiovaskulárneho systému, záchvaty alebo kóma, mydriáza a koncentrácie laktátu v plazme > 8 mmol/l.
V prípade rozsiahlych katastrof, ako napríklad pri teroristickom útoku alebo chemickej havárii, sa môžu príznaky paniky vrátane tachypnoe a vracania podobať na predčasné známky otravy kyanidom. Prítomnosť zmeny duševného stavu (zmätenosť a dezorientácia) a/alebo mydriázy poukazuje na skutočnú otravu kyanidom.
I
nhalácia dymu
Nie všetky obete inhalácie dymu sa musia bezprostredne otráviť kyanidom, môžu sa ale u nich
vyskytovať popáleniny, trauma a expozícia ďalším toxickým látkam, čo zhoršuje klinický obraz. Pred podaním Cyanokitu sa odporúča skontrolovať u postihnutých osôb výskyt nasledujúcich javov:
· expozícia dymu z požiaru v uzavretom priestore,
· sadze v okolí úst, nosa a/alebo ústnej časti hltanu,
· zmena duševného stavu.
V takomto prípade hypotenzia a/alebo koncentrácia laktátu v plazme ≥ 10 mmol/l (vyššia než uvedená v známkach a príznakoch preto, lebo oxid uhoľnatý prispieva k laktacidémii) s veľkou pravdepodobnosťou poukazujú na otravu kyanidom. V prípade výskytu vyššie uvedených príznakov
sa liečba Cyanokitom nesmie odkladať z dôvodu zisťovania koncentrácie laktátu v plazme.
Reakcie z precitlivenosti
Pred podaním Cyanokitu sa pri vyhodnocovaní prínosu a rizika musí zohľadniť diagnostikovaná
precitlivenosť na hydroxokobalamín alebo vitamín B12, pretože u pacientov dostávajúcich hydroxokobalamín sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8).
Poruchy obličiek
Kryštály oxalátu sa pozorovali v moči zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával
hydroxokobalamín. Prípady akútneho zlyhania obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou, poškodením obličiek a prítomnými kryštálmi oxalátu vápenatého sa hlásili u pacientov liečených hydroxokobalamínom po potvrdenej otrave alebo pri podozrení na otravu kyanidom. V niektorých situáciách sa na dosiahnutie zotavenia vyžadovala hemodialýza (pozri časť 4.8).
Preto sa má ako opatrenie po podaní Cyanokitu pravidelne sledovať funkcia obličiek (vrátane dusíka močoviny v krvi a sérového kreatinínu) počas 7 dní po podaní lieku.
Zvýšenie krvnéhotlaku
U pacientov dostávajúcich hydroxokobalamín sa môže vyskytnúť prechodné, všeobecne
asymptomatické zvýšenie krvného tlaku. Maximálne zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo ku koncu infúzie (pozri časť 4.8).
Účinky na testykyaniduvkrvi
Hydroxokobalamín znižuje koncentrácie kyanidu v krvi. Aj keď zisťovanie koncentrácie kyanidu v
krvi nie je potrebné a nesmie spôsobiť zdržanie liečby hydroxokobalamínom, môže byť užitočné na dokumentovanie otravy kyanidom. Ak sa plánuje zisťovanie koncentrácie kyanidu v krvi, odporúča sa
odobrať krvnú vzorku pred začatím liečby Cyanokitom.
Ovplyvňovanie vyhodnocovania popálenín
Z dôvodu jeho tmavočervenej farby má hydroxokobalamín potenciál vyvolávať červené sfarbenie
pokožky a preto môže ovplyvňovať vyhodnocovanie popálenín. Avšak kožné lézie, edém a bolesť s vysokou pravdepodobnosťou poukazujú na popáleniny.
Ovplyvňovanie laboratórnychtestov
Z dôvodu jeho tmavočervenej farby má hydroxokobalamín potenciál ovplyvňovať stanovenie
laboratórnych parametrov (napríklad parametre klinickej chémie, hematológie, koagulácie a moču).
In vitro testy naznačujú, že rozsah a trvanie ovplyvňovania závisí od množstva faktorov, ako je napríklad dávka hydroxokobalamínu, dokazovaná látka, koncentrácia dokazovanej látky, metodika, analyzátor, koncentrácia kobalamínov-(III) vrátane kyanokobalamínu a čiastočne čas medzi odberom vzoriek a meraním.
Na základe
in vitro štúdií a farmakokinetických údajov získaných u zdravých dobrovoľníkov je v nasledujúcej tabuľke uvedené ovplyvňovanie laboratórnych testov, ktoré je možné pozorovať po dávke 5 g hydroxokobalamínu. Po dávke 10 g sa dá očakávať ovplyvňovanie trvajúce až ďalších
24 hodín. Rozsah a trvanie ovplyvňovania testov u pacientov s otravou kyanidom sa môže líšiť podľa závažnosti intoxikácie. Výsledky sa môžu značne líšiť od jedného analyzátora k druhému, preto sa
vyžaduje zvýšená pozornosť pri hlásení a interpretácii laboratórnych výsledkov.
Pozorované in vitro ovplyvňovanie laboratórnych testov hydroxokobalamínom Laboratórny
parameter
| Žiadne pozorované ovplyvňovanie
| Umelo zvýšené*
| Umelo
znížené*
| Nepredvídateľné***
| Trvanie
ovplyvňovania po
dávke 5 g
|
Klinická
chémia
| Vápnik
Sodík Draslík Chlorid Močovina
Gamaglutamyl- transferáza (GGT)
| Kreatinín
Celkový a konjugovaný bilirubín** Triglyceridy Cholesterol Celkové proteíny Glukóza
Albumín
Alkalická fosfatáza
| Alanínamino-
transferáza (ALT) Amyláza
| Fosfát
Kyselina močová Aspartátamino- transferáza (AST) Kreatínkináza (CK) Izoenzým kreatínkinázy MB (CKMB)
Laktát- dehydrogenáza (LDH)
| 24 hodín s
výnimkou
bilirubínu (až do
4 dni)
|
Hematológia
| Erytrocyty
Hematokrit Priemerný korpuskulárny
objem (MCV) Leukocyty Lymfocyty Monocyty
Eozínofily Neutrofily Trombocyty
| Hemoglobín (Hb)
Priemerný korpuskulárny hemoglobín (MCH)
Priemerná koncentrácia korpuskulárneho hemoglobínu
(MCHC)
|
|
| 12 – 16 hodín
|
Koagulácia
|
|
|
| Aktivovaný
parciálny tromboplastínový čas (aPTT)
Protrombínový čas (PT) Quick alebo INR
| 24 hodín
|
* ≥ 10 % ovplyvňovanie pozorované u aspoň jedného analyzátora
** Umelo znížené použitím diazovej metódy
*** Nekonzistentné výsledky
Použité analyzátory: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700,
400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
Hydroxokobalamín môže ovplyvňovať všetky kolorimetrické parametre moču. Účinky na tieto testy trvajú obvykle 48 hodín po dávke 5 g, ale môžu trvať aj dlhšie. Pri výskyte chromatúrie sa vyžaduje zvýšená pozornosť pri interpretácii kolorimetrických testov moču.
Interferencia s hemodialýzouZ dôvodu jeho tmavočervenej farby môže hydroxokobalamín spôsobovať vypnutie hemodialyzačných
prístrojov z dôvodu chybnej detekcie úniku krvi. To sa má zvážiť pred začatím hemodialýzy
u pacientov liečených hydroxokobalamínom.
Používanie sinýmikyanidovýmiprotiliekmi
'
Bezpečnosť podávania iných kyanidových protiliekov súčasne s Cyanokitom nebola stanovená (pozri
časť 6.2). Pri rozhodnutí podať iný kyanidový protiliek spolu s Cyanokitom sa nesmú tieto lieky podávať súbežne v tej istej intravenóznej linke (pozri časť 6.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky po každodennej expozícii počas organogenézy
(pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití hydroxokobalamínu u gravidných žien
a nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ak sa však zohľadní:
- že sa podajú najviac dve injekcie hydroxokobalamínu,
- stav potenciálne ohrozujúci život,
- nedostatok vhodnej alternatívnej liečby, môže sa hydroxokobalamín podať gravidnej žene.
V prípade známej gravidity v čase liečby Cyanokitom, alebo v prípade, že sa gravidita odhalí po liečbe Cyanokitom, musia zdravotnícki pracovníci okamžite nahlásiť expozíciu počas gravidity držiteľovi rozhodnutia o registrácii a/alebo zdravotníckym orgánom a dôkladne sledovať graviditu a jej výsledok.
Laktácia
Keďže sa hydroxokobalamín podáva pri potenciálnom ohrození života, laktácia nie je
kontraindikáciou jeho použitia. Keďže neexistujú údaje o účinkoch na dojčatá, po podaní Cyanokitu sa odporúča laktáciu prerušiť.
Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách bolo vystavených účinkom hydroxokobalamínu spolu 347 pacientov. Z týchto
347 pacientov bolo u 245 pacientov podozrenie na expozíciu kyanidom v čase podania
hydroxokobalamínu. Zostávajúci 102 pacienti boli zdraví dobrovoľníci, ktorí neboli vystavení kyanidu
v čase podania hydroxokobalamínu.
Zoznam nežiaducich účinkov
V spojení s používaním Cyanokitu boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. Vzhľadom na
obmedzený počet dostupných údajov však nie je možné vyhodnotiť ich frekvenciu:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Pokles percentuálneho podielu lymfocytov.
Poruchy imunitného systému
Alergické reakcie, vrátane angioneurotického edému, kožné vyrážky, žihľavka a pruritus.
Psychické poruchy
Nepokoj.
Poruchy nervového systému
Poškodenie pamäte, závrat.
Poruchy oka
Opuch, podráždenie, sčervenanie.
Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Ventrikulárne extrasystoly. U pacientov s otravou kyanidom sa pozoroval zrýchlený srdcový rytmus.
Poruchy ciev
Prechodné zvýšenie krvného tlaku, ktoré zvyčajne do niekoľkých hodín ustúpi, návaly tepla.
U pacientov s otravou kyanidom sa pozorovalo zníženie krvného tlaku.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pleurálny výpotok, dyspnoe, zvieranie v hrdle, sucho v hrdle, pocit nevoľnosti v hrudi.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Žalúdočná nevoľnosť, dyspepsia, hnačka, vracanie, nevoľnosť, dysfágia.
Poruchy kože apodkožnéhotkaniva
Prechodné červené sfarbenie pokožky a slizníc, u väčšiny pacientov sa vyskytuje po dobu 15 dní
po podaní Cyanokitu.
Pľuzgierové vyrážky hlavne na tvári a krku, ktoré môžu trvať niekoľko týždňov.
Poruchy obličiek a močových ciest
· Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou, poškdením obličiek, prítomnosťou
kryštálov oxalátu vápenatého v moči (pozri časť 4.4).
· Chromatúria, u všetkých pacientov sa vyskytne tmavočervené sfarbenie moču, ktoré je obzvlášť výrazné počas prvých troch dní po podaní. Sfarbenie moču môže trvať až 35 dní po podaní Cyanokitu (pozri časť 4.4).
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť hlavy, reakcia v mieste vpichu, periférny edém.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Cyanokit môže spôsobiť červené sfarbenie plazmy, čo môže mať za dôsledok umelé zvýšenie alebo
zníženie hodnôt niektorých laboratórnych parametrov (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Obmedzené údaje získané u detí (vo veku 0 až 18 rokov) liečených hydroxokobalamínom nepreukázali žiadny rozdiel v bezpečnostnom profile hydroxokobalamínu medzi dospelými a deťmi.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Pri podávaní dávky do 15 g neboli pozorované žiadne špecifické nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. V prípade predávkovania je liečba zameraná na miernenie príznakov. V takomto prípade môže byť účinná hemodialýza, ktorá je však indikovaná iba v prípade závažnej toxicity súvisiacej s hydroxokobalamínom. Avšak z dôvodu jeho tmavočervenej farby môže hydroxokobalamín zasahovať do činnosti hemodialyzačných prístrojov (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidotá, ATC kód: V03AB33
Mechanizmus účinku
Účinok hydroxokobalamínu pri liečbe otravy kyanidom je založený na jeho schopnosti pevne naviazať
kyanidové ióny. Každá molekula hydroxokobalamínu môže naviazať jeden kyanidový ión substitúciou hydroxoligandu, naviazaného na trojmocný kobaltový ión, za vzniku kyanokobalamínu. Kyanokobalamín je stabilná, netoxická zlúčenina, ktorá sa vylučuje v moči.
Účinnosť
Z etických dôvodov neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie účinnosti u ľudí.
· Farmakológia zvierat
Účinnosť hydroxokobalamínu sa skúmala v kontrolovanej štúdii u dospelých psov s otravou
kyanidom. Psy boli otrávené intravenóznym podaním smrteľnej dávky kyanidu draselného. Psom bolo následne počas 7,5 minút intravenózne podaných 9 mg/mL chloridu sodného, 75 mg/kg alebo
150 mg/kg hydroxokobalamínu. Dávky 75 mg/kg a 150 mg/kg sú približne ekvivalentné 5 g a 10 g hydroxokobalamínu u ľudí, a to nielen na základe telesnej hmotnosti, ale aj na základe hodnoty Cmax hydroxokobalamínu [celkové kobalamíny-(III), pozri časť 5.2].
Prežitie 4 hodiny a 14 dní bolo výrazne vyššie v skupinách s dávkami 75 mg/kg a 150 mg/kg hydroxokobalamínu v porovnaní so psami, ktorým bol podaný samotný chlorid sodný 9 mg/mL:
P
r
ežitie psov s otravou kyanidom
Parameter
|
Liečba
|
Chlorid sodný
9 mg/mL (N=17)
|
Hydroxokobalamín
|
75 mg/kg
(N=19)
|
150 mg/kg
(N=18)
|
Prežitie 4 hodiny, N (%)
|
7 (41)
|
18 (95)*
|
18 (100)*
|
Prežitie 14 dní, N (%)
|
3 (18)
|
15 (79)*
|
18 (100)*
|
* p< 0,025
Histopatológia odhalila mozgové lézie, ktoré boli následkom hypoxie vyvolanej kyanidom. Výskyt mozgových lézií bol značne nižší u psov, ktorým bolo podaných 150 mg/kg hydroxokobalamínu, než u psov, ktorým bolo podaných 75 mg/kg hydroxokobalamínu alebo 9 mg/mL chloridu sodného.
Rýchla a úplná obnova hemodynamických parametrov a následne krvných plynov, hodnoty pH a laktátu po otrave kyanidom pravdepodobne prispievali k lepším výsledkom u zvierat liečených hydroxokobalamínom. Hydroxokobalamín znižoval celkové koncentrácie kyanidu v krvi z približne
120 nmol/mL na 30 až 40 nmol/mL na konci infúzie v porovnaní s hodnotou 70 nmol/mL u psov, ktorým bol podaný samotný chlorid sodný 9 mg/mL.
·
Pacienti s otravou kyanidomV klinických štúdiách účinnosti hydroxokobalamínu ako protilieku bolo zahrnutých spolu
245 pacientov s podozrením na otravu kyanidom alebo so známou otravou kyanidom. Z
213 pacientov, u ktorých bol známy výsledok, prežilo 58 % pacientov. Z 89 pacientov, ktorí umreli, bola u 63 pôvodne pozorovaná zástava srdca, čo naznačuje, že mnohí z týchto pacientov takmer určite utrpeli pred podaním hydroxokobalamínu trvalé poškodenie mozgu. Zo 144 pacientov, u ktorých sa spočiatku nevyskytla zástava srdca a ktorých výsledky boli známe, prežilo 118 (82 %). Okrem toho, z
34 pacientov s diagnostikovanými koncentráciami kyanidu nad smrteľnou hranicou (≥ 100 µmol/l)
prežilo po liečbe hydroxokobalamínom 21 (62 %).
Podávanie hydroxokobalamínu vo všeobecnosti súviselo s normalizáciou krvného tlaku (systolický
krvný tlak > 90 mmHg) u 17 z 21 pacientov (81 %), ktorí mali po expozícii kyanidu nízky krvný tlak (systolický krvný tlak > 0 a ≤ 90 mmHg). V prípadoch, kedy bolo možné uskutočniť priebežné vyhodnocovanie neurologického stavu, (96 pacientov zo 171 pacientov, ktorí mali neurologické príznaky pred podaním hydroxokobalamínu), sa u 51 (53 %) pacientov, ktorým bol podaný hydroxokobalamín prejavilo zlepšenie alebo úplné zotavenie.
·
StaršípacientiPribližne 50 obetiam so známou otravou kyanidom alebo s podozrením na otravu kyanidom vo veku
65 rokov a starších bol podaný hydroxokobalamín v klinických štúdiách. Vo všeobecnosti bola účinnosť hydroxokobalamínu u týchto pacientov podobná účinnosti u mladších pacientov.
·
Pediatrická populáciaDokumentácia účinnosti je k dispozícii pre 54 pediatrických pacientov. Priemerný vek pediatrických
pacientov bol približne šesť rokov a priemerná dávka hydroxokobalamínu bola približne 120 mg/kg telesnej hmotnosti. Miera prežívania 41 % silne závisela od klinickej situácie. Z 20 pediatrických
pacientov, ktoré pôvodne nemali zástavu srdca, prežilo 18 pediatrických pacientov (90 %), z ktorých 4
prežili s následkami. Vo všeobecnosti bola účinnosť hydroxokobalamínu u pediatrických pacientov podobná účinnosti u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní Cyanokitu dochádza k významnému naviazaniu na plazmatické proteíny a fyziologické zlúčeniny s nízkou molekulárnou hmotnosťou, pričom substitúciou hydroxoligandu vznikajú rôzne komplexy kobalamínu-(III). Vzniknuté kobalamíny-(III) s nízkou molekulárnou
hmotnosťou vrátane hydroxokobalamínu sú nazývané voľnými kobalamínmi-(III); voľné a na proteíny naviazané kobalamíny sa spoločne nazývajú celkové kobalamíny-(III). Aby sa zohľadnila expozícia všetkých derivátov, skúmali sa namiesto hydroxokobalamínu farmakokinetické vlastnosti
kobalamínov-(III), čo vyžadovalo jednotku koncentrácie µg eq/mL (t. j. jednotka kobalamínu-(III) bez
špecifického ligandu).
Farmakokinetické vlastnosti úmerné dávke sa pozorovali po intravenóznom podaní jednej dávky
2,5 až 10 g Cyanokitu u zdravých dobrovoľníkov. Priemerné hodnoty Cmax voľných a celkových
kobalamínov-(III) určené po dávke 5 g Cyanokitu (odporúčaná počiatočná dávka) boli 113 a
579 µg eq/mL. Podobne boli priemerné hodnoty Cmax voľných a celkových kobalamínov-(III) 197 a
995 µg eq/mL určené po dávke 10 g Cyanokitu. Rozhodujúci priemerný polčas rozpadu voľných a
celkových kobalamínov-(III) bol približne 26 až 31 hodín pri dávke 5 a 10 g.
Priemerné celkové množstvo kobalamínov-(III) vylúčených v moči počas obdobia detekcie moču trvajúceho 72 hodín bolo približne 60 % z dávky 5 g a približne 50 % z dávky 10 g Cyanokitu. Spolu bolo celkové vylučovanie v moči vypočítané ako minimálne 60 až 70 % z podanej dávky. Najsilnejšie vylučovanie v moči bolo väčšinou počas prvých 24 hodín, ale červené sfarbenie moču sa pozorovalo až 35 dní po intravenóznej infúzii.
Po normalizácii na telesnú hmotnosť sa u pacientov mužského a ženského pohlavia po podaní 5 g alebo 10 g Cyanokitu neprejavili žiadne výrazné rozdiely plazmatických a močových farmakokinetických parametrov voľných a celkových kobalamínov-(III).
U pacientov s otravou kyanidom sa očakáva naviazanie hydroxokobalamínu na kyanid a vytvorenie kyanokobalamínu, ktorý sa vylučuje v moči. Farmakokinetické vlastnosti celkových kobalamínov-(III) v tejto populácii môžu byť ovplyvnené záťažou tela kyanidom, keďže u kyanokobalamínu sa
pozoroval 2- až 3-násobne kratší polčas rozpadu než u celkových kobalamínov-(III) u zdravých
dobrovoľníkov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U anestetizovaných králikov vykazoval hydroxokobalamín hemodynamické účinky (zvýšený priemerný arteriálny krvný tlak a celková periférna rezistencia, znížený výstup srdca) súvisiace s jeho vlastnosťou spôsobujúcou vyplavovanie oxidu dusnatého.
Na základe obvyklých štúdií toxicity po jednom podaní a opakovanom podaní a genotoxicity nebolo odhalené žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavnými cieľovými orgánmi boli pečeň a obličky. Avšak tieto zistenia sa pozorovali iba pri úrovniach expozícií považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na ich obmedzený význam pre klinické použitie. Konkrétne bola u psov, ktorým bol podávaný hydroxokobalamín počas 4 týždňov v dávke 300 mg/kg,
pozorovaná fibróza pečene. Platnosť tohto zistenia pre ľudí je nepravdepodobná, pretože sa
nepozorovalo v krátkodobých štúdiách vykonávaných s hydroxokobalamínom.
Pri dávkach 150 mg/kg a viac podávaných každodenne počas organogenézy sa pozorovala u potkanov a králikov vývojová toxicita vrátane teratogenity. Dávka 150 mg/kg zodpovedá približne maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch na plodnosť mužov a žien, ani o účinkoch na peri- a postnatálny vývoj. Pre hydroxokobalamín sa nevyhodnocoval karcinogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Fyzikálna inkompatibilita (vytváranie pevných častíc) sa pozorovala pri zmiešaní hydroxokobalamínového rekonštituovaného roztoku s nasledujúcimi liekmi: diazepam, dobutamín, dopamín, fentanyl, nitroglycerín, pentobarbital, fenytoín sodný, propofol a tiopental.
Chemická inkompatibilita sa pozorovala pri zmiešaní hydroxokobalamínového rekonštituovaného roztoku s nasledujúcimi liekmi: epinefrín, lidokaín hydrochlorid, adenozín, atropín, midazolam, ketamín, sukcinylcholín chlorid, amiodaron hydrochlorid, bikarbonát sodný, tiosíran sodný, dusitan sodný a bola hlásená s kyselinou askorbovou.
Z tohto dôvodu sa tieto ani iné lieky nesmú podávať súčasne v tej istej intravenóznej linke ako hydroxokobalamín.
Súčasné podávanie hydroxokobalamínu a krvných produktov (celá krv, komprimované erytrocyty, trombocytový koncentrát a čerstvá zmrazená plazma) pomocou tej istej intravenóznej linky sa neodporúča.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Na účely ambulantného použitia sa Cyanokit môže krátkodobo vystaviť teplotným zmenám pri obvyklej preprave (15 dní vystavený teplotám v rozsahu 5 °C až 40 °C), preprave v púšti (4 dni vystavený teplotám v rozsahu 5 °C až 60 °C) a cyklom zmrazovania/rozmrazovania (15 dní vystavený teplotám v rozsahu -20 °C až 40 °C). Ak sa prekročia tieto dočasné podmienky, produkt sa má zlikvidovať.
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku s chloridom sodným 9 mg/mL (0,9 %) bola
preukázaná počas 6 hodín pri teplote od 2 °C do 40 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
uchovávania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ, tento však bežne nemá byť dlhší ako
6 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Bezfarebná sklenená (sklo typu I) 250 mL injekčná liekovka uzavretá brómbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým viečkom s plastovým uzáverom.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku zabalenú v lepenkovej škatuľke, jedno sterilné zariadenie na prečerpanie, jednu sterilnú intravenóznu infúznu súpravu a jeden sterilný krátky katéter na podávanie deťom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Každá injekčná liekovka sa musí rekonštituovať s 200 mL rozpúšťadla použitím dodávaného
sterilného zariadenia na prečerpanie. Odporúčaným rozpúšťadlom je injekčný roztok chloridu sodného
9 mg/mL (0,9 %). Iba ak nie je k dispozícii injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/mL (0,9 %), môže sa použiť aj laktátový Ringerov roztok alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/mL (5 %).
Injekčná liekovka s Cyanokitom sa má kývať alebo prevracať aspoň 1 minútu, aby sa roztok premiešal. S injekčnou liekovkou sa nesmie trepať, pretože pretrepávanie môže spôsobiť spenenie obsahu, v dôsledku čoho by sa sťažila kontrola rekonštitúcie. Keďže rekonštituovaný roztok je tmavočervený roztok, môže sa stať, že niektoré nerozpustné častice nie je vidieť. Musí sa použiť súprava pre intravenóznu infúziu dodávaná v sade, ktorá obsahuje vhodný filter, a ktorá sa má predplniť rekonštituovaným roztokom.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/07/420/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 23. november 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. júl 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.