sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).
V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4/5
Spoločné podávanie CRESEMBY so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín,
karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, lebo tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).
Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Potenciál CRESEMBY ovplyvniť expozícieinýmliekom
Lieky metabolizované enzýmom CYP3A4/5
Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré
sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6
Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Spoločné podávanie CRESEMBY môže spôsobiť zníženie
koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.
Lieky transportované glykoproteínom P v čreve
Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Spoločné podávanie s CRESEMBOU môže
spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.
Lieky transportované proteínom BCRP
Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP
v plazme. Pri súčasnom podávaní CRESEMBY so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.
Lieky vylučovanéobličkamiprostredníctvomtransportnýchproteínov
Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Spoločné podávanie
CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov
v plazme.
Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)
Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi
UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Tabuľkainterakcií
V tabuľke 1 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a spoločne podávanými liekmi (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené
inak, štúdie uvedené v tabuľke 1 sa vykonali s odporúčanou dávkou CRESEMBY.
Tabuľka 1 Interakcie
Spoločne podávaný liek
p
o
dľ
a terapeutickej oblasti
A
n
ti
k
o
nvu
lzí
v
a
Karbamazepín, fenobarbital a fenytoín
(silné induktory CYP3A4/5)
AntibiotikáRifampicín
(silný induktor CYP3A4/5)
Rifabutín
(silný induktor CYP3A4/5)
Nafcilín
(stredne silný induktor
CYP3A4/5)
Klaritromycín
(silný inhibítor CYP3A4/5)
Účinky na koncentráciu lieku/zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC, Cmax(spôsob účinku)Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu (indukcia CYP3A karbamazepínom, fenytoínom
a dlhodobo účinkujúcimi
barbiturátmi, ako je fenobarbital).
Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 %
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5)
Odporúčanie v súvislosti sospoločným podávanímSúčasné podávanie CRESEMBY
a karbamazepínu, fenytoínu
a dlhodobo účinkujúcich barbiturátov,
ako je fenobarbital, je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY a rifampicínu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a rifabutínu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a nafcilínu je kontraindikované.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
A
n
ti
m
yko
ti
k
á
Ketokonazol
(silný inhibítor CYP3A4/5)
Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 %
Súčasné podávanie CRESEMBY a ketokonazolu je kontraindikované.
F
y
t
o
f
a
r
m
ak
á
Ľubovník bodkovaný
(silný induktor CYP3A4/5)
Imunosupresíva Cyklosporín, sirolimus, takrolimus
(substráty CYP3A4/5)
Mykofenolát mofetil (MMF) (substrát UGT)
Prednizón
(substrát CYP3A4)
OpioidyKrátkodobo účinkujúce opiáty
(alfentanyl, fentanyl) (substrát CYP3A4/5)
Metadón
(substrát CYP3A4/5, 2B6
a 2C9)
(inhibícia CYP3A4/5)
Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Cyklosporín:
AUCinf: ↑ 29 %
Cmax: ↑ 6 %
Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % Cmax: ↑ 65 %
Takrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Kyselina mykofenolová (MPA,
účinný metabolit):
AUCinf: ↑ 35 %
Cmax: ↓ 11 %
(inhibícia UGT)
Prednizolón (účinný metabolit):
AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↓ 4 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
krátkodobo účinkujúcich opiátov.
(inhibícia CYP3A4/5)
S-metadón (neúčinný opiátový
izomér)
AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1 %
zníženie koncového polčasu
o 40 %
R-metadón (účinný opiátový
izomér)
AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 %
Súčasné podávanie CRESEMBY a ľubovníka bodkovaného je kontraindikované.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Cyklosporín, sirolimus,
takrolimus: monitorovanie hladín v plazme a podľa potreby
primeraná úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY. MMF: odporúča sa monitorovanie toxicít súvisiacich s MPA.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Krátkodobo účinkujúce opiáty (alfentanyl, fentanyl): pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Metadón: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
A
n
ti
ne
o
p
l
a
sti
k
á
Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) (vinkristín, vinblastín)
(substráty P-gp)
Cyklofosfamid
(substrát CYP2B6)
Metotrexát
(substrát BCRP, OAT1, OAT3)
Iné antineoplastiká (daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón, topotekán) (substráty BCRP)
AntiemetikáAprepitant
(mierny induktor CYP3A4/5)
AntidiabetikáMetformín
(substrát OCT1, OCT2 a
MATE1)
Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)
Antikoagulanciá Dabigatran etexilát (substrát P-gp)
(indukcia CYP2B6)
Neskúmali sa.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca (zimozeleň).
(inhibícia P-gp) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
cyklofosfamidu.
(indukcia CYP2B6) Metotrexát:
AUCinf: ↓ 3 %
Cmax: ↓ 11 %
7-hydroxymetabolit: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 15 %
(mechanizmus neznámy) Neskúmali sa.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
daunorubicínu, doxorubicínu, imatinibu, irinotekánu, lapatinibu,
mitoxantrónu, topotekánu.
(inhibícia BCRP)
Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Metformín:
AUCinf: ↑ 52 %
Cmax: ↑ 23 %
(inhibícia OCT2) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8 % Cmax: ↓ 14 %
Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
dabigatran etexilátu. (inhibícia P-gp)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň): pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Cyklofosfamid: pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej účinnosti a podľa potreby zvýšenie dávky. Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY.
Metotrexát: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón alebo topotekán: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Metformín: môže sa vyžadovať zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Repaglinid: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Dabigatran etexilát má úzky terapeutický index a má sa
monitorovať a podľa potreby sa má znížiť dávka.
Warfarín
(substrát CYP2C9)
AntiretrovirotikáLopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg
(silné inhibítory a substráty
CYP3A4/5)
Ritonavir (v dávkach > 200 mg
každých 12 hodín)
(silný induktor CYP3A4/5)
Efavirenz
(stredne silný induktor
CYP3A4/5 a substrát
CYP2B6)
Etravirín
(stredne silný induktor
CYP3A4/5)
Indinavir
(silný inhibítor a substrát
CYP3A4/5)
Sachinavir
(silný inhibítor CYP3A4)
S-warfarín AUCinf: ↑ 11 % Cmax: ↓ 12 %
R-warfarín AUCinf: ↑ 20 % Cmax: ↓ 7 %
Lopinavir: AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 %
Cmin, ss: ↓ 16 %a)
Ritonavir:
AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %
(mechanizmus neznámy) Isavukonazol:
AUCtau: ↑ 96 %
Cmax: ↑ 74 %
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Ritonavir vo vysokých dávkach
môže výrazne znížiť koncentráciu
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
efavirenzu.
(indukcia CYP2B6)
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Indinavir:b)
AUCinf: ↓ 36 % Cmax: ↓ 52 %
(mechanizmus neznámy)
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo
v prípade lopinaviru/ritonaviru)
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Warfarín: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
Lopinavir/ritonavir: nie je potrebná žiadna úprava dávky lopinaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg podávanej každých 12 hodín, ale vyžaduje sa pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej antivirotickej účinnosti.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a vysokých dávok ritonaviru
(> 200 mg každých 12 hodín) je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a efavirenzu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a etravirínu je kontraindikované.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
Indinavir: pozorné monitorovanie prípadného
výskytu nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľa
potreby zvýšenie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa
Iné inhibítory proteáz (napr. amprenavir, nelfinavir)
(silné a stredne silné inhibítory
CYP3A4/5 a substráty
CYP3A4/5)
Iné NNRTI (napr. delavirdín a nevaripín)
(induktory a substráty
CYP3A4/5 a 2B6)
Látky znižujúce pH žalúdkaEsomeprazol
(substrát CYP2C19 a pH
žalúdka)
Omeprazol
(substrát CYP2C19 a pH
žalúdka)
Hypolipidemiká Atorvastatín a iné statíny (substráty CYP3A4, napr. simvastatín, lovastatín, rosuvastatín)
(substráty CYP3A4/5 a/alebo
BCRP)
Pioglitazón
(mierny induktor CYP3A4/5)
Antiarytmiká Digoxín (substrát P-gp)
alebo zvýšiť koncentrácie
sachinaviru (inhibícia CYP3A4).
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu. (inhibícia CYP3A4/5)
Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo v prípade lopinaviru/ritonaviru) alebo zvýšiť koncentrácie inhibítorov proteáz.
(inhibícia CYP3A4/5)
Môže sa zvýšiť koncentrácia isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (indukcia CYP2B6
isavukonazolom) alebo zvýšiť
koncentrácie NNRTI. (inhibícia CYP3A4/5)
Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8 % Cmax: ↑ 5 %
Omeprazol: AUCinf: ↓ 11 % Cmax: ↓ 23 %
Atorvastatín: AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %
Iné statíny sa neskúmali. Môžu sa zvýšiť koncentrácie statínov.
(inhibícia CYP3A4/5 alebo BCRP) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Digoxín:
AUCinf: ↑ 25 %
Cmax: ↑ 33 %
(inhibícia P-gp)
môžu zvýšiť nežiaduce liekové
reakcie.
Sachinavir: pozorné monitorovanie prípadného
výskytu toxicity lieku a/alebo
nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľa potreby úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Inhibítory proteáz: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivirotickej
účinnosti a podľa potreby úprava
dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
NNRTI: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku
a/alebo nedostatočnej
antivirotickej účinnosti a podľa
potreby úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Esomeprazol: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Omeprazol: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY. Na základe výsledkov
s atorvastatínom sa nevyžaduje
žiadna úprava dávky statínov. Odporúča sa monitorovanie nežiaducich reakcií typických pre statíny.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Digoxín: má sa monitorovať
koncentrácia digoxínu v sére
a má sa použiť na titráciu dávky
P
e
r
o
r
á
l
n
e kontraceptíva
Etinylestradiol a noretindrón (substráty CYP3A4/5)
Antitusiká Dextrometorfán (substrát CYP2D6)
BenzodiazepínyMidazolam
(substrát CYP3A4/5)
Antiuratiká Kolchicín (substrát P-gp)
Prírodné produktyKofeín
(substrát CYP1A2)
Etinylestradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 %
Noretindrón AUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6 %
Dextrometorfán: AUCinf: ↑ 18 % Cmax: ↑ 17 %
Dextrorfán (účinný metabolit):
AUCinf: ↑ 4 %
Cmax: ↓ 2 %
Perorálny midazolam: AUCinf: ↑ 103 % Cmax: ↑ 72 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
kolchicínu. (inhibícia P-gp)
Kofeín:
AUCinf: ↑ 4 %
Cmax: ↓ 1 %
digoxínu.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Etinylestradiol a noretindrón: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Dextrometorfán: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Midazolam: odporúča sa pozorné monitorovanie klinických prejavov a príznakov a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Kolchicín má úzky terapeutický index a má sa
monitorovať a podľa potreby sa má znížiť dávka.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Kofeín: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
P
r
od
u
k
t
y
, ktoré pomáhajú prestať fajčiť
Bupropión
(substrát CYP2B6)
Bupropión: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 %
(indukcia CYP2B6)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Bupropión: podľa potreby zvýšenie dávky.
NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gp – P-glykoproteín.
a) % zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny
b) Indinavir sa skúmal len po jednotlivej dávke 400 mg isavukonazolu.
AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau = plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je
známe.
CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.
Ženy vofertilnomveku
Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie
isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách
nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
V tabuľke 2 je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií na základe údajov od 403 pacientov
s invazívnymi plesňovými infekciami liečených CRESEMBOU v rámci štúdií fázy 3.
Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha (2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).
Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby CRESEMBOU, boli stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri liečbe invazívnych plesňových
infekcií isavukonazolom, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10)
a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
T
abuľka 2 Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa
databázy MedDRA a frekvencie
T
rieda orgánových
systémov Nežiaduce liekové reakcie
P
oruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté Neutropénia, trombocytopénia^, pancytopénia, leukopénia^, anémia^
Poruchy imunitného systémuMenej časté Precitlivenosť^
Poruchy metabolizmu a výživyČasté Hypokaliémia, znížená chuť do jedla
Menej časté Hypomagneziémia, hypoglykémia, hypoalbuminémia, podvýživa^
Psychické poruchyČasté Delírium^#
Menej časté Depresia, nespavosť^
Poruchy nervového systémuČasté Bolesť hlavy, somnolencia
Menej časté Kŕče^, synkopa, závrat, parestézia^,
encefalopatia, presynkopa, periférna neuropatia, dysgeuzia
Poruchy ucha a labyrintuMenej časté Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté Atriálna fibrilácia, tachykardia, bradykardia^, palpitácie
Atriálny flutter, skrátený interval QT na elektrokardiograme, supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly
Poruchy cievČasté Tromboflebitída^
Menej časté Obehový kolaps, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaČasté Dyspnoe^, akútne respiračné zlyhanie^
Menej časté Bronchospazmus, tachypnoe, hemoptýza, epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté Vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha^ Menej časté Dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia
Poruchy pečene a žlčových ciestČasté Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch^#
Menej časté Hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Vyrážka^, pruritus
Menej časté Petechie, alopécia, lieková erupcia, dermatitída^
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaMenej časté Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciestČasté Zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté Bolesť v hrudníku^, únava, reakcie v mieste injekcie^
Menej časté Periférny edém^, celkový pocit choroby, asténia
^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.
# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.
OpisvybranýchnežiaducichreakciíDelírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.
Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu
a zvýšených hladín transamináz.
Laboratórne účinkyV dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov
s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu
Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz
> 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePríznakyPríznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach CRESEMBY
(zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako
v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali:
bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu
a artralgiu.
Postup pri predávkovaníIsavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu.
V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC05
Mechanizmus účinkuIsavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní
isavukonazónium sulfátu (pozri časť 5.2).
Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu
metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.
Mikrobiológia
V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým
indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) (AUC/MIC).
Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre
rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).
Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu Aspergillus.
Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,
A. niger a A. terreus (pozri ďalej).
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A
a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.
Medzné hodnoty
Medzné hodnoty MIC podľa výboru EUCAST sú definované pre tieto druhy (citlivé: S, rezistentné:
R):
· Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
· Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
· Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických medzných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Liečba invazívnej aspergilózy
Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu pri liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili
v dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami. V populácii
s liečebným zámerom (ITT) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo vorikonazol. CRESEMBA sa podávala intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba raz denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované
v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.
Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT) v populácii myITT (pacienti s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich
(38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0 (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).
Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).
Liečba mukormykózy
V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí
nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi
9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá
odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CRESEMBOU v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe invazívnej aspergilózy
a mukormykózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Isavukonazónium sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.
Absorpcia
Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednotlivom
a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po
perorálnom podaní CRESEMBY
P
arameter Štatistika
Cmax (ng/ml) Priemer
SD
CV %
tmax (h) Medián Rozsah
AUC (h•ng/ml)Isavukonazol 200 mg(n = 37)7 499
1 893,3
25,2
3,0
2,0 – 4,0
Isavukonazol 600 mg(n = 32)20 028
3 584,3
17,9
4,0
2,0 – 4,0
Priemer 121 402 352 805
SD CV %
35 768,8
29,5
72 018,5
20,4
Ako je uvedené v tabuľke 4 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom
podaní jednej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.
Tabuľka 4 Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer) ISA 400 mg perorálne ISA 400 mg i.v.AUC (h
•ng/ml) 189 462,8 193 906,8
CV % 36,5 37,2
Polčas (h) 110 115
Účinok jedla na absorpciuPerorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %. CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
DistribúciaIsavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.
BiotransformáciaŠtúdie
in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát-
glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.
Po jednotlivých dávkach [kyano-14C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-14C] isavukonazónium sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.
ElimináciaPo perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium sulfátu zdravým pacientom sa
priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.
Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.
Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.
Linearita/nelinearitaŠtúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je proporcionálna až do
dávky 600 mg denne.
Farmakokinetika v osobitných populáciáchPediatrickí pacientiFarmakokinetika u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) sa zatiaľ nehodnotila. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiekNepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU
v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednotlivej dávky 100 mg isavukonazolu 32 pacientom s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych
a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa systémová
expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 84 % v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 30 % nižšie v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov
a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie
s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie
hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.
U pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava
dávky.
Cresemba sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej- Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.2 a 4.4.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U potkanov a králikov sa pri systémovej expozícii nižšej ako terapeutická úroveň isavukonazol spájal so zvýšením výskytu kostrových anomálií u potomstva (rudimentárnych nadpočetných rebier), ktoré súviselo s dávkou. U potkanov sa pozorovalo aj zvýšenie výskytu spojenia jarmového oblúka
u potomstva súvisiace s dávkou (pozri časť 4.6).
V prípade podávania isavukonazónium sulfátu potkanom v dávke 90 mg/kg/deň (2,3-násobok ľudskej udržiavacej dávky [200 mg] vyjadrenej v mg/m2/deň) počas gravidity až do obdobia odstavenia sa preukázala zvýšená perinatálna mortalita mláďat. Expozícia účinnej látke isavukonazolu in utero nemala žiadny vplyv na fertilitu prežívajúcich mláďat.
Intravenózne podanie isavukonazónium sulfátu označeného uhlíkom 14C laktujúcim potkanom viedlo k zisteniu rádioaktívne označenej látky v mlieku.
Isavukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov ani samíc potkana liečených perorálnymi dávkami do
90 mg/kg/deň (2,3-násobok klinickej udržiavacej dávky na základe porovnania v mg/m2/deň).
Isavukonazol nemá žiadny zistiteľný mutagénny ani genotoxický potenciál. Isavukonazol bol negatívny v skúške bakteriálnej reverznej mutácie, slabo klastogénny pri cytotoxických koncentráciách v skúške chromozómovej aberácie L5178Y tk+/- lymfómových buniek myší a nevykazoval žiadny biologicky relevantný ani štatisticky významný nárast frekvencie mikrojadier v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.
Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenicity.
Isavukonazol inhiboval draslíkový kanál hERG a vápnikový kanál typu L s hodnotami IC50 5,82 µM a
6,57 µM v uvedenom poradí (34-násobok a 38-násobok v uvedenom poradí hodnoty Cmax pre liečivo
neviazané na proteíny u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka [MRHD]).
Toxikologické štúdie in vivo s opakovanou dávkou trvajúce 39 týždňov u opíc nepreukázali predĺženie
intervalu QTcF pri dávkach do 40 mg/kg/deň (2,1-násobok odporúčanej klinickej udržiavacej dávky
na základe porovnaní v mg/m2/deň).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol
kyselina sírová (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
24 mesiacov
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania po rekonštitúcii a riedení sa preukázala počas 24
hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo počas 6 hodín pri izbovej teplote.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, doby uchovávania počas používania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa, pričom táto doba by za normálnych okolností nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie neuskutočnili v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jedna 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I s gumenou zátkou a hliníkovým viečkom s plastovým uzáverom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Rekonštitúcia
Jedna injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu sa má rekonštituovať pridaním
5 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky. Injekčná liekovka sa má pretrepať, aby sa prášok úplne rozpustil. Rekonštituovaný roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je zafarbený. Rekonštituovaný koncentrát má byť číry a bez viditeľných častíc. Pred podaním sa musí ďalej zriediť.
Riedenie a podanie
Po rekonštitúcii sa má celý obsah rekonštituovaného koncentrátu odobrať z injekčnej liekovky a pridať
do infúzneho vrecka obsahujúceho aspoň 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %) alebo roztoku dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Infúzny roztok obsahuje približne 1,5 mg/ml isavukonazónium sulfátu (čo zodpovedá približne 0,8 mg isavukonazolu na ml). Po ďalšom zriedení rekonštituovaného koncentrátu môže zriedený roztok obsahovať jemné biele až
priehľadné častice isavukonazolu, ktoré sa neusadzujú (ale odstránia sa filtráciou s integrovaným filtrom). Zriedený roztok sa má jemne premiešať alebo vrecko sa má prevaľkať, aby sa minimalizovala tvorba častíc. Je potrebné vyhnúť sa zbytočným otrasom alebo nadmernému pretrepávaniu roztoku. Infúzny roztok sa musí podávať pomocou infúznej súpravy s integrovaným filtrom (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm) vyrobeným z polyétersulfónu (PES).
Isavukonazol sa nesmie infúzne podávať pomocou rovnakej hadičky ani kanyly súčasne s inými
intravenóznymi liekmi.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.
Ak je to možné, intravenózne podávanie isavukonazolu sa má dokončiť do 6 hodín od rekonštitúcie a riedenia pri izbovej teplote. Ak to nie je možné, infúzny roztok sa má ihneď po riedení uložiť do chladničky a infúzia sa má dokončiť do 24 hodín. Ďalšie informácie o podmienkach na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.
Existujúca intravenózna hadička sa má prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného s
koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo roztokom dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Tento liek je určený len na jedno použitie. Čiastočne použité injekčné liekovky zlikvidujte. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIBasilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House
63–81 High Street
Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ Spojené kráľovstvo
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/15/1036/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUCRESEMBA 100 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEÚplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
Každá kapsula obsahuje 100 mg isavukonazolu (ako 186,3 mg isavukonazónium sulfátu).
3. LIEKOVÁ FORMATvrdá kapsula
Telo kapsuly švédskej oranžovej (červenkasto-hnedej) farby označené nápisom „100“ vyznačeným čiernym atramentom a biele viečko označené nápisom „C“ vyznačeným čiernym atramentom. Dĺžka kapsuly: 24,2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieCRESEMBA je indikovaná dospelým na liečbu:
• invazívnej aspergilózy,
• mukormykózy u pacientov, pre ktorých amfotericín B nie je vhodný (pozri časti 4.4 a 5.1).
Majú sa zohľadniť oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antimykotík.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieNasycovacia dávkaOdporúčaná nasycovacia dávka je dve kapsuly (zodpovedajúce 200 mg isavukonazolu) každých
8 hodín počas prvých 48 hodín (celkovo 6 podaní).
Udržiavacia dávkaOdporúčaná udržiavacia dávka je dve kapsuly (zodpovedajúce 200 mg isavukonazolu) raz denne so
začiatkom 12 až 24 hodín po poslednej nasycovacej dávke.
Trvanie liečby sa má stanoviť na základe klinickej odpovede (pozri časť 5.1).
V prípade dlhodobej liečby dlhšej ako 6 mesiacov sa má dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 5.1 a 5.3).
Prechod na intravenóznu infúziu
CRESEMBA je dostupná aj ako prášok na prípravu infúzneho koncentrátu obsahujúci 200 mg
isavukonazolu, čo zodpovedá 372 mg isavukonazónium sulfátu.
Vzhľadom na vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (98 %, pozri časť 5.2) je prechod medzi
intravenóznym a perorálnym podávaním vhodný, keď to je klinicky indikované.
Starší pacienti
V prípade starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky, klinické skúsenosti u starších pacientov sú však obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (triedy A a B podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť CRESEMBY u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
CRESEMBA kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
CRESEMBA kapsuly sa majú prehltnúť celé. Kapsuly nežujte, nedrvte, nerozpúšťajte ani neotvárajte.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Spoločné podávanie s ketokonazolom (pozri časť 4.5).
Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodín) (pozri časť 4.5).
Spoločné podávanie so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín (pozri časť 4.5).
Pacienti s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Precitlivenosť
Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové antimykotiká sa má
postupovať opatrne. Precitlivenosť na isavukonazol môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú:
hypotenziu, zlyhanie dýchania, dyspnoe, liekovú erupciu, pruritus a vyrážku.
Závažné kožnénežiaduce reakcie
Počas liečby azolovými antimykotikami boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie, napríklad
Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyskytne závažná kožná nežiaduca reakcia, liečba
CRESEMBOU sa má prerušiť.
Kardiovaskulárne reakcie
Skrátenie intervalu QT
CRESEMBA je kontraindikovaná u pacientov s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.3).
V štúdii intervalu QT u zdravých pacientov isavukonazol skrátil interval QTc spôsobom, ktorý závisel
od koncentrácie. V prípade režimu dávkovania 200 mg bol rozdiel vypočítaný ako priemer najmenších štvorcov (PNŠ) v porovnaní s placebom 13,1 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšenie dávky na 600 mg viedlo k rozdielu PNŠ v porovnaní s placebom 24,6 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 28,7, 20,4 ms].
Pri predpisovaní CRESEMBY pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých sa vie, že znižujú interval
QT, ako je rufinamid, je potrebné postupovať opatrne.
Zvýšené hladinypečeňovýchtransamináz
V klinických štúdiách boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (pozri časť 4.8).
Zvýšenia hladín pečeňových transamináz si zriedkavo vyžadovali prerušenie liečby CRESEMBOU. Na základe klinickej indikácie sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov.
Závažná porucha funkcie pečene
CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. U týchto pacientov sa má pozorne monitorovať potenciálna toxicita lieku. Pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2.
Súčasné podávaniesinýmiliekmi
Inhibítory CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4/5 možno očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.5).
Induktory CYP3A4/5
Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón,
môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Spoločnému
podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5 sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom (pozri časť 4.5).
Substráty CYP3A4/5 vrátane imunosupresív
Isavukonazol možno považovať za stredne silný inhibítor CYP3A4/5 a systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP3A4 sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU. Súčasné používanie CRESEMBY so substrátmi CYP3A4, ako sú imunosupresíva takrolimus,
sirolimus alebo cyklosporín, môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto liekom. Pri spoločnom podávaní
môže byť potrebné vhodné terapeutické monitorovanie lieku a úprava dávky (pozri časť 4.5).
Substráty CYP2B6
Isavukonazol je induktor CYP2B6. Pri spoločnom podávaní s CRESEMBOU sa môže znížiť systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP2B6. V prípade spoločného podávania substrátov CYP2B6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je cyklofosfamid,
s CRESEMBOU sa preto odporúča opatrnosť. Používanie substrátu CYP2B6 efavirenzu
s CRESEMBOU je kontraindikované, lebo efavirenz je stredne silný induktor CYP3A4/5 (pozri
časť 4.3).
Substráty P-gp
Isavukonazol môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi P-gp. Úprava dávky liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, kolchicín a dabigatran etexilát, môže byť potrebná, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU (pozri časť 4.5).
Obmedzenia klinických údajov
Klinické údaje o liečbe mukormykózy isavukonazolom sú obmedzené na údaje z jednej prospektívnej
nekontrolovanej klinickej štúdie u 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu alebo preto, lebo iné antimykotiká (prevažne amfotericín B) neboli vhodné.
V prípade jednotlivých druhov radu Mucorales sú údaje o klinickej účinnosti veľmi obmedzené často
na jedného alebo dvoch pacientov (pozri časť 5.1). Údaje o citlivosti boli dostupné len pre malú podskupinu prípadov. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu in vitro sa medzi rodmi/druhmi radu Mucorales veľmi líšia a vo všeobecnosti sú vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus. Treba poznamenať, že v prípade mukormykózy sa neuskutočnila štúdia na stanovenie dávky a pacientom sa podávala rovnaká dávka isavukonazolu ako pri liečbe invazívnej aspergilózy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Potenciál liekov ovplyvniť farmakokinetiku isavukonazolu
Isavukonazol je substrát CYP3A4 a CYP3A5 (pozri časť 5.2). Spoločné podávanie liekov, ktoré sú
inhibítormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Spoločné podávanie liekov, ktoré sú induktormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.
Lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4/5
Spoločné podávanie CRESEMBY so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je
kontraindikované, lebo tento liek môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri
časti 4.3 a 4.5).
V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a sachinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).
V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4/5
Spoločné podávanie CRESEMBY so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín,
karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, lebo tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).
Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Potenciál CRESEMBY ovplyvniť expozícieinýmliekom
Lieky metabolizované enzýmom CYP3A4/5
Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré
sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6
Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Spoločné podávanie CRESEMBY môže spôsobiť zníženie
koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.
Lieky transportované glykoproteínom P v čreve
Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Spoločné podávanie s CRESEMBOU môže
spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.
Lieky transportované proteínom BCRP
Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP
v plazme. Pri súčasnom podávaní CRESEMBY so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.
Lieky vylučovanéobličkamiprostredníctvomtransportnýchproteínov
Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Spoločné podávanie
CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov
v plazme.
Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)
Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi
UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Tabuľkainterakcií
V tabuľke 1 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a spoločne podávanými liekmi (zvýšenie je
označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie uvedené v tabuľke 1 sa vykonali s odporúčanou dávkou CRESEMBY.
Tabuľka 1 Interakcie
Spoločne podávaný liek
p
o
dľ
a terapeutickej oblasti
A
n
ti
k
o
nvu
lzí
v
a
Karbamazepín, fenobarbital a fenytoín
(silné induktory CYP3A4/5)
AntibiotikáRifampicín
(silný induktor CYP3A4/5)
Rifabutín
(silný induktor CYP3A4/5)
Nafcilín
(stredne silný induktor
CYP3A4/5)
Klaritromycín
(silný inhibítor CYP3A4/5)
Účinky na koncentráciu lieku/zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC, Cmax(spôsob účinku)Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu (indukcia CYP3A karbamazepínom, fenytoínom
a dlhodobo účinkujúcimi
barbiturátmi, ako je fenobarbital).
Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 %
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5)
Odporúčanie v súvislosti sospoločným podávanímSúčasné podávanie CRESEMBY
a karbamazepínu, fenytoínu
a dlhodobo účinkujúcich barbiturátov,
ako je fenobarbital, je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY a rifampicínu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a rifabutínu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a nafcilínu je kontraindikované.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
A
n
ti
m
yko
ti
k
á
Ketokonazol
(silný inhibítor CYP3A4/5)
Fytofarmaká
Ľubovník bodkovaný
(silný induktor CYP3A4/5)
Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 %
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
Súčasné podávanie CRESEMBY a ketokonazolu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY a ľubovníka bodkovaného je kontraindikované.
I
m
uno
s
up
r
e
sí
v
a
Cyklosporín, sirolimus, takrolimus
(substráty CYP3A4/5)
Mykofenolát mofetil (MMF) (substrát UGT)
Prednizón
(substrát CYP3A4)
OpioidyKrátkodobo účinkujúce opiáty
(alfentanyl, fentanyl) (substrát CYP3A4/5)
Metadón
(substrát CYP3A4/5, 2B6
a 2C9)
Antineoplastiká Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) (vinkristín, vinblastín)
(substráty P-gp)
(indukcia CYP3A4/5)
Cyklosporín: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 %
Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % Cmax: ↑ 65 %
Takrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Kyselina mykofenolová (MPA,
účinný metabolit): AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 %
(inhibícia UGT)
Prednizolón (účinný metabolit):
AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↓ 4 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
krátkodobo účinkujúcich opiátov.
(inhibícia CYP3A4/5)
S-metadón (neúčinný opiátový
izomér)
AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1 %
zníženie koncového polčasu
o 40 %
R-metadón (účinný opiátový
izomér)
AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 %
(indukcia CYP2B6) Neskúmali sa.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
alkaloidov z rodu Vinca
(zimozeleň).
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Cyklosporín, sirolimus,
takrolimus: monitorovanie hladín v plazme a podľa potreby
primeraná úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
MMF: odporúča sa
monitorovanie toxicít súvisiacich s MPA.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Krátkodobo účinkujúce opiáty (alfentanyl, fentanyl): pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Metadón: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň): pozorné
Cyklofosfamid
(substrát CYP2B6)
Metotrexát
(substrát BCRP, OAT1, OAT3)
Iné antineoplastiká (daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón, topotekán) (substráty BCRP)
AntiemetikáAprepitant
(mierny induktor CYP3A4/5)
AntidiabetikáMetformín
(substrát OCT1, OCT2 a
MATE1)
Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)
Antikoagulanciá Dabigatran etexilát (substrát P-gp)
Warfarín
(substrát CYP2C9)
(inhibícia P-gp) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
cyklofosfamidu. (indukcia CYP2B6)
Metotrexát: AUCinf: ↓ 3 % Cmax: ↓ 11 %
7-hydroxymetabolit: AUCinf: ↑ 29 %
Cmax: ↑ 15 %
(mechanizmus neznámy) Neskúmali sa.'
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
daunorubicínu, doxorubicínu, imatinibu, irinotekánu, lapatinibu,
mitoxantrónu, topotekánu.
(inhibícia BCRP)
Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Metformín:
AUCinf: ↑ 52 %
Cmax: ↑ 23 %
(inhibícia OCT2) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8 % Cmax: ↓ 14 %
Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
dabigatran etexilátu.
(inhibícia P-gp) S-warfarín
AUCinf: ↑ 11 %
Cmax: ↓ 12 %
R-warfarín
AUCinf: ↑ 20 % Cmax: ↓ 7 %
monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Cyklofosfamid: pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej účinnosti a podľa potreby zvýšenie dávky. Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY.
Metotrexát: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón alebo topotekán: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Metformín: môže sa vyžadovať zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Repaglinid: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Dabigatran etexilát má úzky terapeutický index a má sa
monitorovať a podľa potreby sa má znížiť dávka.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Warfarín: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
A
n
tir
e
tr
ov
ir
o
t
i
k
á
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg
(silné inhibítory a substráty
CYP3A4/5)
Ritonavir (v dávkach > 200 mg
každých 12 hodín)
(silný induktor CYP3A4/5)
Efavirenz
(stredne silný induktor
CYP3A4/5 a substrát
CYP2B6)
Etravirín
(stredne silný induktor
CYP3A4/5)
Indinavir
(silný inhibítor a substrát
CYP3A4/5)
Sachinavir
(silný inhibítor CYP3A4)
Lopinavir: AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 %
Cmin, ss: ↓ 16 %a)
Ritonavir:
AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %
(mechanizmus neznámy) Isavukonazol:
AUCtau: ↑ 96 %
Cmax: ↑ 74 %
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Ritonavir vo vysokých dávkach
môže výrazne znížiť koncentráciu
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
efavirenzu. (indukcia CYP2B6)
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môže sa výrazne znížiť
koncentrácia isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Indinavir:b)
AUCinf: ↓ 36 %
Cmax: ↓ 52 %
(mechanizmus neznámy)
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo
v prípade lopinaviru/ritonaviru) alebo zvýšiť koncentrácie sachinaviru (inhibícia CYP3A4).
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu. (inhibícia CYP3A4/5)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
Lopinavir/ritonavir: nie je potrebná žiadna úprava dávky lopinaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg podávanej každých 12 hodín, ale vyžaduje sa pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej antivirotickej účinnosti.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a vysokých dávok ritonaviru
(> 200 mg každých 12 hodín) je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a efavirenzu je kontraindikované.
Súčasné podávanie CRESEMBY
a etravirínu je kontraindikované.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
Indinavir: pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľa potreby zvýšenie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.
Sachinavir: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľa potreby úprava
Iné inhibítory proteáz (napr. amprenavir, nelfinavir)
(silné a stredne silné inhibítory
CYP3A4/5 a substráty
CYP3A4/5)
Iné NNRTI (napr. delavirdín a nevaripín)
(induktory a substráty
CYP3A4/5 a 2B6)
Látky znižujúce pH žalúdkaEsomeprazol
(substrát CYP2C19 a pH
žalúdka)
Omeprazol
(substrát CYP2C19 a pH
žalúdka)
Hypolipidemiká Atorvastatín a iné statíny (substráty CYP3A4, napr. simvastatín, lovastatín, rosuvastatín)
(substráty CYP3A4/5 a/alebo
BCRP)
Pioglitazón
(mierny induktor CYP3A4/5)
Antiarytmiká Digoxín (substrát P-gp)
Perorálne kontraceptíva Etinylestradiol a noretindrón (substráty CYP3A4/5)
Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo v prípade lopinaviru/ritonaviru) alebo zvýšiť koncentrácie inhibítorov proteáz.
(inhibícia CYP3A4/5)
Môže sa zvýšiť koncentrácia
isavukonazolu.
(inhibícia CYP3A4/5) Neskúmali sa.
Môžu sa znížiť (indukcia CYP2B6
isavukonazolom) alebo zvýšiť
koncentrácie NNRTI. (inhibícia CYP3A4/5)
Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8 % Cmax: ↑ 5 %
Omeprazol: AUCinf: ↓ 11 % Cmax: ↓ 23 %
Atorvastatín: AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %
Iné statíny sa neskúmali.
Môžu sa zvýšiť koncentrácie
statínov.
(inhibícia CYP3A4/5 alebo BCRP) Neskúmali sa.
Môže sa znížiť koncentrácia
isavukonazolu.
(indukcia CYP3A4/5) Digoxín:
AUCinf: ↑ 25 %
Cmax: ↑ 33 %
(inhibícia P-gp)
Etinylestradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 % Noretindrón AUCinf: ↑ 16 %
dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Inhibítory proteáz: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivirotickej
účinnosti a podľa potreby úprava
dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
NNRTI: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku
a/alebo nedostatočnej
antivirotickej účinnosti a podľa
potreby úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Esomeprazol: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Omeprazol: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY. Na základe výsledkov
s atorvastatínom sa nevyžaduje
žiadna úprava dávky statínov. Odporúča sa monitorovanie nežiaducich reakcií typických pre statíny.
Spoločnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Digoxín: má sa monitorovať
koncentrácia digoxínu v sére
a má sa použiť na titráciu dávky
digoxínu.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Etinylestradiol a noretindrón: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
A
n
tit
u
si
k
á
Dextrometorfán (substrát CYP2D6)
BenzodiazepínyMidazolam
(substrát CYP3A4/5)
Antiuratiká Kolchicín (substrát P-gp)
Prírodné produktyKofeín
(substrát CYP1A2)
Cmax: ↑ 6 %
Dextrometorfán: AUCinf: ↑ 18 % Cmax: ↑ 17 %
Dextrorfán (účinný metabolit):
AUCinf: ↑ 4 % Cmax: ↓ 2 %
Perorálny midazolam: AUCinf: ↑ 103 %
Cmax: ↑ 72 %
(inhibícia CYP3A4/5)
Neskúmali sa.
Môže sa zvýšiť koncentrácia
kolchicínu. (inhibícia P-gp)
Kofeín: AUCinf: ↑ 4 % Cmax: ↓ 1 %
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Dextrometorfán: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Midazolam: odporúča sa pozorné monitorovanie klinických prejavov a príznakov a podľa potreby zníženie dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Kolchicín má úzky terapeutický index a má sa
monitorovať a podľa potreby sa má znížiť dávka.
Nie je potrebná žiadna úprava
dávky CRESEMBY.
Kofeín: nevyžaduje sa žiadna
úprava dávky.
P
r
od
u
k
t
y
, ktoré pomáhajú prestať fajčiť
Bupropión
(substrát CYP2B6)
Bupropión: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 %
(indukcia CYP2B6)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY. Bupropión: podľa potreby zvýšenie dávky.
NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gp – P-glykoproteín.
a) % zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny
b) Indinavir sa skúmal len po jednotlivej dávke 400 mg isavukonazolu.
AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau = plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je
známe.
CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.
Ženy vofertilnomveku
Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
D
ojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie
isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách
nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
V tabuľke 2 je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií na základe údajov od 403 pacientov
s invazívnymi plesňovými infekciami liečených CRESEMBOU v rámci štúdií fázy 3.
Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha (2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).
Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby CRESEMBOU, boli stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri liečbe invazívnych plesňových
infekcií isavukonazolom, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10)
a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
T
abuľka 2 Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa
databázy MedDRA a frekvencie
T
rieda orgánových
systémov Nežiaduce liekové reakcie
P
oruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté Neutropénia, trombocytopénia^, pancytopénia, leukopénia^, anémia^
Poruchy imunitného systémuMenej časté Precitlivenosť^
Poruchy metabolizmu a výživyČasté Hypokaliémia, znížená chuť do jedla
Menej časté Hypomagneziémia, hypoglykémia, hypoalbuminémia, podvýživa^
Psychické poruchyČasté Delírium^#
Menej časté Depresia, nespavosť^
Poruchy nervového systémuČasté Bolesť hlavy, somnolencia
Menej časté Kŕče^, synkopa, závrat, parestézia^,
encefalopatia, presynkopa, periférna neuropatia, dysgeuzia
Poruchy ucha a labyrintuMenej časté Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté Atriálna fibrilácia, tachykardia, bradykardia^, palpitácie
Atriálny flutter, skrátený interval QT na elektrokardiograme, supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly
Poruchy cievČasté Tromboflebitída^
Menej časté Obehový kolaps, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaČasté Dyspnoe^, akútne respiračné zlyhanie^
Menej časté Bronchospazmus, tachypnoe, hemoptýza, epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté Vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha^ Menej časté Dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia
Poruchy pečene a žlčových ciestČasté Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch^#
Menej časté Hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Vyrážka^, pruritus
Menej časté Petechie, alopécia, lieková erupcia, dermatitída^
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaMenej časté Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciestČasté Zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Bolesť v hrudníku^, únava Menej časté Celkový pocit choroby, asténia
^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.
# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.
OpisvybranýchnežiaducichreakciíDelírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.
Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu
a zvýšených hladín transamináz.
Laboratórne účinkyV dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov
s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu
Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz
> 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePríznakyPríznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach CRESEMBY
(zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako
v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali:
bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu
a artralgiu.
Postup pri predávkovaníIsavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu.
V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC05
Mechanizmus účinkuIsavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní
isavukonazónium sulfátu (pozri časť 5.2).
Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu
metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.
Mikrobiológia
V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým
indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC)
(AUC/MIC).
Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre
rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).
Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu Aspergillus.
Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,
A. niger a A. terreus (pozri ďalej).
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A
a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.
Medzné hodnoty
Medzné hodnoty MIC podľa výboru EUCAST sú definované pre tieto druhy (citlivé: S, rezistentné:
R):
· Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
· Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
· Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických medzných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Liečba invazívnej aspergilózy
Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu pri liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili
v dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami. V populácii
s liečebným zámerom (ITT) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo
vorikonazol. CRESEMBA sa podávala intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba raz denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované
v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.
Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT) v populácii myITT (pacienti s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich vorikonazol. Celková odpoveď v tejto populácii bola n = 43 (35 %) pre isavukonazol a n = 42
(38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0 (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).
Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).
Liečba mukormykózy
V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí
nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi
9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá
odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CRESEMBOU v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe invazívnej aspergilózy
a mukormykózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Isavukonazónium sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.
Absorpcia
Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednotlivom
a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po
perorálnom podaní CRESEMBY
P
arameter Štatistika
Cmax (ng/ml) Priemer
SD
CV %
tmax (h) Medián Rozsah
AUC (h•ng/ml)Isavukonazol 200 mg(n = 37)7 499
1 893,3
25,2
3,0
2,0 – 4,0
Isavukonazol 600 mg(n = 32)20 028
3 584,3
17,9
4,0
2,0 – 4,0
Priemer 121 402 352 805
SD CV %
35 768,8
29,5
72 018,5
20,4
Ako je uvedené v tabuľke 4 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom
podaní jednej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.
Tabuľka 4 Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer) ISA 400 mg perorálne ISA 400 mg i.v.AUC (h
•ng/ml) 189 462,8 193 906,8
CV % 36,5 37,2
Polčas (h) 110 115
Účinok jedla na absorpciuPerorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %. CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
DistribúciaIsavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.
BiotransformáciaŠtúdie
in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát-
glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.
Po jednotlivých dávkach [kyano-14C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-14C] isavukonazónium sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.
ElimináciaPo perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium sulfátu zdravým pacientom sa
priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.
Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.
Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.
Linearita/nelinearitaŠtúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je proporcionálna až do
dávky 600 mg denne.
Farmakokinetika v osobitných populáciáchPediatrickí pacientiFarmakokinetika u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) sa zatiaľ nehodnotila. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiekNepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU
v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednotlivej dávky 100 mg isavukonazolu 32 pacientom s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych
a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa systémová
expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 84 % v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 30 % nižšie v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov
a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie
s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie
hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.
U pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava
dávky.
Cresemba sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej- Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.2 a 4.4.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U potkanov a králikov sa pri systémovej expozícii nižšej ako terapeutická úroveň isavukonazol spájal so zvýšením výskytu kostrových anomálií u potomstva (rudimentárnych nadpočetných rebier), ktoré súviselo s dávkou. U potkanov sa pozorovalo aj zvýšenie výskytu spojenia jarmového oblúka
u potomstva súvisiace s dávkou (pozri časť 4.6).
V prípade podávania isavukonazónium sulfátu potkanom v dávke 90 mg/kg/deň (2,3-násobok ľudskej udržiavacej dávky [200 mg] vyjadrenej v mg/m2/deň) počas gravidity až do obdobia odstavenia sa preukázala zvýšená perinatálna mortalita mláďat. Expozícia účinnej látke isavukonazolu in utero nemala žiadny vplyv na fertilitu prežívajúcich mláďat.
Intravenózne podanie isavukonazónium sulfátu označeného uhlíkom 14C laktujúcim potkanom viedlo k zisteniu rádioaktívne označenej látky v mlieku.
Isavukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov ani samíc potkana liečených perorálnymi dávkami do
90 mg/kg/deň (2,3-násobok klinickej udržiavacej dávky na základe porovnania v mg/m2/deň).
Isavukonazol nemá žiadny zistiteľný mutagénny ani genotoxický potenciál. Isavukonazol bol negatívny v skúške bakteriálnej reverznej mutácie, slabo klastogénny pri cytotoxických koncentráciách v skúške chromozómovej aberácie L5178Y tk+/- lymfómových buniek myší a nevykazoval žiadny biologicky relevantný ani štatisticky významný nárast frekvencie mikrojadier v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.
Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenicity.
Isavukonazol inhiboval draslíkový kanál hERG a vápnikový kanál typu L s hodnotami IC50 5,82 µM a
6,57 µM v uvedenom poradí (34-násobok a 38-násobok v uvedenom poradí hodnoty Cmax pre liečivo
neviazané na proteíny u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka [MRHD]).
Toxikologické štúdie in vivo s opakovanou dávkou trvajúce 39 týždňov u opíc nepreukázali predĺženie
intervalu QTcF pri dávkach do 40 mg/kg/deň (2,1-násobok odporúčanej klinickej udržiavacej dávky
na základe porovnaní v mg/m2/deň).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
citran horečnatý (bezvodný) mikrokryštalická celulóza mastenec
oxid kremičitý, koloidný bezvodný
kyselina stearová
Obal kapsuly hypromelóza voda
červený oxid železitý (E172) (len telo kapsuly)
oxid titaničitý (E171)
gelánová guma octan draselný edetát disodný laurylsulfát sodný
Tlačiarenskýatrament šelak
propylénglykol hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje sa.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
14 tvrdých kapsúl (v dvoch hliníkových blistroch), pričom každá jamka s kapsulou je spojená s jamkou s vysúšadlom.
6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House
63–81 High Street Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ Spojené kráľovstvo
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/15/1036/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.