>
1. výskyt: 40 mg
Asymptomatický < 40 % (alebo 40 - 49 % a
≥ 10 % absolútny pokles
Prerušte liečbu
< 10 % absolútny
pokles v porovnaní s východiskovou hodnotou
2. výskyt: 20 mg
3. výskyt:
trvalé ukončenie liečby
v porovnaní
s východiskovou hodnotou)
na 2 týždne < 40 %
(alebo ≥ 10 % absolútny pokles v porovnaní
s východiskovou hodnotou)
Asymptomatický a
< 10 % absolútny pokles v porovnaní s východiskovou hodnotou
Asymptomatický
Trvalé ukončenie liečby
1. výskyt: 40 mg
2. výskyt: 20 mg
3. výskyt:
trvalé ukončenie liečby
Symptomatický N/A Prerušte liečbu na 4 týždne
N/A = neaplikovateľné
a < 40 % (alebo ≥ 10 % absolútny pokles v porovnaní
s východiskovou hodnotou) Symptomatický bez ohľadu na hodnotu EFĽK
Trvalé ukončenie liečby
Trvalé ukončenie liečby
Keď sa liečba Cotellicom upravuje, v liečbe vemurafenibom sa môže pokračovať, ak je to klinicky
indikované.
Odporúčanie na úpravu dávky Colellicu, keď sa používa s vemurafenibom
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene
Pri abnormálnych výsledkoch laboratórnych vyšetrení pečene 1. a 2. stupňa sa má pokračovať
v podávaní predpísanej dávky Cotellicu a vemurafenibu.
3. stupeň: Má sa pokračovať v podávaní predpísanej dávky Cotellicu. Dávka vemurafenibu sa môže znížiť, ak je to klinicky vhodné. Prečítajte si, prosím, SPC pre liek obsahujúci vemurafenib.
4. stupeň:
Liečba Cotellicom a liečba vemurafenibom sa má prerušiť. Ak sa abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení upravia na ≤ 1. stupeň v priebehu 4 týždňov, liečba Cotellicom sa má znovu začať v dávke zníženej o 20 mg a vemurafenibom v klinicky vhodnej dávke určenej podľa príslušného SPC.
Ak sa abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene neupravia na ≤ 1. stupeň v priebehu
4 týždňov alebo ak sa po úvodnom zlepšení znovu vyskytnú abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení 4. stupňa, liečba Cotellicom a liečba vemurafenibom sa má ukončiť.
Vzostupy hladiny kreatínfosfokinázy (CPK)
Na zvládnutie asymptomatických vzostupov hladiny CPK nie je potrebné upraviť dávkovanie
Cotellicu, ani prerušiť jeho podávanie.
Fotosenzitivita
Fotosenzitivita ≤ 2. stupňa (tolerovateľného) sa má zvládnuť pomocou podpornej starostlivosti. Fotosenzitivita 2. stupňa (netolerovateľného) alebo ≥ 3. stupňa: Liečba Cotellicom a vemurafenibom
sa má prerušiť až do úpravy stavu na ≤ 1. stupeň. Liečba sa môže znovu začať bez zmeny dávky
Cotellicu. Dávka vemurafenibu sa má znížiť tak, ako je to klinicky vhodné, ďalšie informácie si prečítajte, prosím, v príslušnom SPC.
Vyrážka
Vyrážka ako nežiaduca udalosť sa môžu vyskytnúť buď pri liečbe Cotellicom, alebo vemurafenibom. Podávanie Cotellicu a/alebo vemurafenibu sa môže buď dočasne prerušiť, a/alebo sa môže znížiť jeho dávka, ak je to klinicky indikované. Okrem toho:
Vyrážka ≤ 2. stupňa (tolerovateľného) sa má zvládnuť pomocou podpornej starostlivosti. V podávaní
Cotellicu sa môže pokračovať bez úpravy dávky.
Akneiformná vyrážka 2. stupňa (netolerovateľného) alebo ≥ 3. stupňa: Treba sa riadiť všeobecnými odporúčaniami na úpravu dávku Cotellicu uvedenými v tabuľke 1. Keď sa liečba Cotellicom upravuje, v podávaní vemurafenibu sa môže pokračovať (ak je to klinicky indikované).
Iná ako akneiformná vyrážka alebo makulopapulózna vyrážka 2. stupňa (netolerovateľného) alebo
≥ 3. stupňa: V podávaní Cotellicu sa môže pokračovať bez úpravy dávky, ak je to klinicky indikované. Podávanie vemurafenibu sa môže buď dočasne prerušiť, a/alebo sa môže znížiť jeho dávka, ďalšie informácie si prečítajte, prosím, v príslušnom SPC.
Predĺženie QT
Ak počas liečby hodnota QTc presiahne 500 ms, úpravy dávky vemurafenibu si pozrite, prosím, v SPC
vemurafenibu (pozri časť 4.2). Úprava dávky Cotellicu nie je potrebná, keď sa užíva v kombinácii s vemurafenibom.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa na základe populačnej farmakokinetickej analýzy neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). K dispozícii sú minimálne údaje o použití Cotellicu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, preto nie je možné vylúčiť jej vplyv. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má Cotellic používať obozretne.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť Cotellicu u pacientov s poruchou funkcie pečene neboli stanovené (pozri
časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Cotellic používať obozretne.
Pacienti nebelošského pôvodu
Bezpečnosť a účinnosť Cotellicu u pacientov nebelošského pôvodu neboli stanovené.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Cotellicu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Cotellic je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou. Môžu sa
užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred začiatkom liečby Cottelicom v kombinácii s vemurafenibom sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF.
Cotellic v kombinácii s vemurafenibom u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počasliečby inhibítorom BRAF
K dispozícii sú obmedzené údaje o užívaní kombinácie Cotellic a vemurafenib u pacientov, u ktorých
došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Tieto údaje ukazujú, že u týchto pacientov bude účinnosť uvedenej kombinácie nižšia (pozri časť 5.1). Z tohto dôvodu sa
v tejto populácii predtým liečenej inhibítorom BRAF majú zvážiť iné možnosti liečby pred začatím liečby uvedenou kombináciou. Poradie, v ktorom by sa mali podávať liečby po progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF, nebolo stanovené.
Cotellic v kombinácii s vemurafenibom u pacientov s metastázami v mozgu
Bezpečnosť a účinnosť kombinácie Cotellic a vemurafenib sa nehodnotili u pacientov s melanómom
s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu. Intrakraniálna aktivita kobimetinibu v súčasnosti nie je známa (pozri časti 5.1 a 5.2).
Serózna retinopatia
U pacientov liečených inhibítormi MEK vrátane Cotellicu sa pozorovala serózna retinopatia
(kumulácia tekutiny vo vrstvách sietnice) (pozri časť 4.8). Väčšina udalostí bola hlásená ako chorioretinopatia alebo odlúpenie sietnice.
Medián času do prvého objavenia sa seróznej retinopatie bol 1 mesiac (rozmedzie 0 - 9 mesiacov). Väčšina udalostí pozorovaných v klinických skúšaniach odznela alebo sa zmiernila
na asymptomatický 1. stupeň po prerušení podávania dávky alebo po jej znížení.
Pacienti majú byť na každej návšteve vyšetrení so zameraním sa na príznaky novovzniknutých alebo zhoršujúcich sa porúch zraku. Ak sa zistia príznaky novovzniknutých alebo zhoršujúcich sa porúch zraku, odporúča sa oftalmologické vyšetrenie. Ak sa diagnostikuje serózna retinopatia, liečba Cotellicom sa má pozastaviť, pokým sa zrakové príznaky nezmiernia na ≤ 1. stupeň. Seróznu retinopatiu je možné zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).
Dysfunkcia ľavej komory
U pacientov užívajúcich Cotellic sa hlásil pokles hodnoty EFĽK v porovnaní s východiskovou
hodnotou (pozri časť 4.8). Medián času do prvého objavenia sa tejto udalosti bol 4 mesiace
(1 - 7 mesiacov).
EFĽK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby, aby sa stanovila východisková hodnota, potom po prvom mesiaci liečby a aspoň každé 3 mesiace alebo podľa klinickej indikácie až do ukončenia liečby. Pokles hodnoty EFĽK v porovnaní s východiskovou hodnotou je možné zvládnuť prerušením liečby,
znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).
U všetkých pacientov, ktorí znovu začnú liečbu Cotellicom v zníženej dávke, sa má EFĽK vyšetriť približne po 2 týždňoch, 4 týždňoch, 10 týždňoch a 16 týždňoch a potom tak, ako je to klinicky indikované.
Pacienti, ktorých východisková hodnota EFĽK bola buď pod dolnou hranicou referenčného rozpätia
(lower limit of normal, LLN) pracoviska, alebo pod 50 %, sa nesledovali.
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene sa môžu vyskytnúť, keď sa Cotellic používa
v kombinácii s vemurafenibom a pri podávaní vemurafenibu ako jediného liečiva (prečítajte si, prosím, príslušný SPC).
U pacientov liečených Cotellicom plus vemurafenibom sa pozorovali abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene, konkrétne zvýšenia hladín alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a alkalickej fosfatázy (ALP) (pozri časť 4.8).
Abnormality funkcie pečene sa majú sledovať pomocou laboratórnych vyšetrení pečene vykonaných pred začiatkom kombinovanej liečby a v mesačných intervaloch počas liečby, alebo častejšie, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.2).
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene 3. stupňa sa majú zvládnuť prerušením liečby vemurafenibom alebo znížením jeho dávky. Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene
4. stupňa sa majú zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby Cotellicom aj vemurafenibom (pozri časť 4.2).
Hnačka
U pacientov liečených Cottelicom boli hlásené prípady hnačky ≥ 3. stupňa a závažnej hnačky. Hnačka
sa má zvládnuť pomocou antidiaroík a podpornej starostlivosti. Pri hnačke ≥ 3. stupňa, ktorá sa vyskytne napriek podpornej starostlivosti, sa má liečba Cotellicom a vemurafenibom pozastaviť, pokým sa hnačka nezmierni na ≤ 1. stupeň. Ak sa hnačka ≥ 3. stupňa znovu vyskytne, dávka Cottelicu a vemurafenibu sa má znížiť (pozri časť 4.2).
Intolerancia laktózy
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
vrodeného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie sa majú poradiť so svojím lekárom a prediskutovať, či z individuálneho hľadiska prínosy prevažujú nad rizikami.
Liekové interakcie: inhibítory CYP3A4
Počas liečby Cotellicom sa treba vyhnúť súbežnému použitiu silných inhibítorov CYP3A. Je potrebná
obozretnosť, ak sa stredne silný inhibítor CYP3A4 podáva súbežne s Cotellicom. Ak sa súbežnému použitiu silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A nedá vyhnúť, pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli bezpečnosti a majú sa vykonať úpravy dávky, ak je to klinicky indikované (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).
Predĺženie QT
Ak počas liečby hodnota QTc presiahne 500 ms, pozrite si, prosím, časti 4.2 a 4.4 SPC vemurafenibu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na kobimetinib
Inhibítory CYP3A
Kobimetinib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A a u zdravých osôb sa hodnota AUC kobimetinibu zvýšila približne 7-násobne v prítomnosti silného inhibítora CYP3A (itrakonazolu). Veľkosť tejto interakcie by u pacientov mohla byť potenciálne nižšia.
Silné inhibítory CYP3A4 (pozri časť 4.4): Počas liečby Cotellicom sa treba vyhnúť súbežnému
použitiu silných inhibítorov CYP3A. Silné inhibítory CYP3A4 zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne: ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, posakonazol, nefazodón a grapefruitová šťava. Ak sa súbežnému použitiu silného inhibítora CYP3A nedá vyhnúť, pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli bezpečnosti.
Pri krátkodobom používaní silných inhibítorov CYP3A (7 dní alebo kratšie) sa má zvážiť prerušenie liečby kobimetinibom počas obdobia používania inhibítora.
Stredne silné inhibítory CYP3A4 (pozri časť 4.4): Je potrebná obozretnosť, ak sa kobimetinib podáva súbežne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4. Stredne silné inhibítory CYP3A4 zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne: amiodarón, erytromycín, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdín, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Keď sa kobimetinib podáva súbežne
so stredne silným inhibítorom CYP3A, pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli bezpečnosti.
Mierne inhibítory CYP3A4: Kobimetinib sa môže podávať súbežne s miernymi inhibítormi CYP3A
bez potreby úpravy dávky.
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie kobimetinibu so silným induktorom CYP3A sa v klinickej štúdii nehodnotilo, je však pravdepodobné zníženie expozície kobimetinibu. Preto sa treba vyhnúť súbežnému použitiu stredne silných a silných induktorov CYP3A (napr. karbamazepínu, rifampicínu, fenytoínu
a ľubovníka bodkovaného). Má sa zvážiť použitie alternatívnych liečiv, ktoré nespôsobujú žiadnu alebo len minimálnu indukciu CYP3A. Vzhľadom na to, že koncentrácie kobimetinibu sú pravdepodobne významne znížené pri súbežnom podávaní stredne silných až silných
induktorov CYP3A, jeho účinnosť u pacienta môže byť oslabená.
Inhibítory P-glykoproteínu
Kobimetinib je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Súbežné podávanie inhibítorov P-gp, ako napríklad cyklosporínu a verapamilu, môže potenciálne zvýšiť plazmatické koncentrácie kobimetinibu.
Účinky kobimetinibu na iné lieky
Substráty CYP3A a CYP2D6
Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u pacientov so zhubnými nádorovými ochoreniami ukázala, že plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivého
substrátu CYP3A) a dextrometorfánu (citlivého substrátu CYP2D6) sa nezmenili v prítomnosti kobimetinibu.
Substráty CYP1A2
V podmienkach in vitro je kobimetinib potenciálnym induktorom CYP1A2, a preto môže znížiť expozíciu substrátov tohto enzýmu, napr. teofylínu. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie DDI hodnotiace klinický význam tohto zistenia.
Substráty BCRP
V podmienkach in vitro je kobimetinib stredne silným inhibítorom BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka). Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie DDI hodnotiace toto zistenie a nie je možné vylúčiť klinicky významnú inhibíciu BCRP v čreve.
Iné protinádorové látky
Vemurafenib
U pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom sa nepreukázala žiadna klinicky významná lieková interakcia medzi kobimetinibom a vemurafenibom, a preto sa neodporúčajú žiadne úpravy dávok.
Účinok kobimetinibu na transportné systémy liekov
In vitro štúdie ukazujú, že kobimetinib nie je substrátom transportérov hepatálneho vychytávania
OATP1B1, OATP1B3 a OCT1, tieto transportéry však slabo inhibuje. Klinický význam týchto zistení sa neskúmal.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali dva účinné spôsoby antikoncepcie, napríklad
prezervatív alebo inú bariérovú metódu (so spermicídom, ak je dostupný), počas liečby Cotellicom a aspoň tri mesiace po ukončení liečby.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Cotellicu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
embryoletalitu a malformácie veľkých ciev a lebky u plodov (pozri časť 5.3). Cotellic sa má používať
počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch a po starostlivom zvážení potreby liečby u matky a rizika pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa kobimetinib vylučuje do ľudského materského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť
liečbu Cotellicom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kobimetinibu na fertilitu ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie
fertility na zvieratách, ale pozorovali sa nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samíc (pozri
časť 5.3). Klinický význam tohto zistenia je neznámy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Cotellic má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U niektorých pacientov liečených kobimetinibom počas klinických skúšaní boli hlásené poruchy zraku (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientom sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú poruchy zraku alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, ktoré môžu mať vplyv na uvedenú schopnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť Cotellicu v kombinácii s vemurafenibom sa hodnotila u 254 pacientov s pokročilým
melanómom s mutáciou V600 génu BRAF v štúdii GO28141. Medián času do objavenia sa prvých nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa bol 0,5 mesiaca v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom
v porovnaní s 0,8 mesiaca v skupine s placebom plus vemurafenibom.
Bezpečnosť Cotellicu v kombinácii s vemurafenibom sa tiež hodnotila u 129 pacientov s pokročilým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF v štúdii NO25395. Bezpečnostný profil v štúdii NO25395 sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v štúdii GO28141.
V štúdii GO28141 boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 20 %) pozorovanými s vyššou frekvenciou v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom hnačka, vyrážka, nauzea, pyrexia, reakcia
z fotosenzitivity, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi a vracanie. Načastejšími nežiaducimi reakciami (> 20 %) pozorovanými s vyššou frekvenciou v skupine s placebom plus vemurafenibom boli artralgia, alopécia a hyperkeratóza. Únava bola pozorovaná s podobnou frekvenciou v oboch skupinách.
Kompletné popisy všetkých nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou vemurafenibom pozrite, prosím v SPCvemurafenibu.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) sú založené na výsledkoch získaných
v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie fázy III (GO28141), ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť Cotellicu v kombinácii s vemurafenibom
v porovnaní so samotným vemurafenibom u predtým neliečených pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým (štádium IIIc) alebo metastatickým melanómom (štádium IV) s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF.
ADR, ktoré boli hlásené u pacientov s melanómom, sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA, frekvencie výskytu a stupňa závažnosti. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000
V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie, pri ktorých sa usúdilo, že súvisia s použitím Cotellicu. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú ADR usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti a boli hlásené v súlade s NCI-CTCAE v. 4.0 (všeobecné kritériá toxicity) pre hodnotenie toxicity v štúdii GO28141.
Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie u pacientov liečených Cotellicom v kombinácii s vemurafenibom v štúdii GO28141
Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté
Benígne malígne a
nešpecifikovan novotvar (cysty a polypy)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia
Bazocelulárny karcinóm,
spinocelulárny karcinóm kože**, keratoakantóm**
Poruchy metabolizmu a výživy Dehydratácia, hypofosfatémia, hyponatriémia, hyperglykémia
Poruchy oka Serózna retinopatiaa Rozmazané videnie, porucha zraku
Poruchy ciev Hypertenzia, krvácanie*
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Hnačka, nauzea, vracanie
Fotosenzitivitab, vyrážka, makulopapulózna vyrážka, akneiformná dermatitída, hyperkeratóza**
Pneumonitída
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania
Pyrexia Zimnica
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zvýšená kladina CPK v krvi,
zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT), zvýšená hladina ALP
v krvi
Znížená ejekčná frakcia,
zvýšená hladina bilirubínu v krvi
* Prečítajte si, prosím, odsek Krvácanie v podčasti „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
** Prečítajte si, prosím, odsek Spinocelulárny karcinóm kože, keratoakantóm a hyperkeratóza v podčasti „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
a Zahŕňa udalosti, ktorými sú chorioretinopatia aj odlúpenie sietnice, poukazujúce na seróznu retinopatiu (pozri
časť 4.4)
b Kombinovaný údaj zahŕňa hlásenia reakcie z fotosenzitivity, slnečnej popáleniny, solárnej dermatitídy, aktinickej elastózy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Krvácanie
Krvácavé príhody boli hlásené častejšie v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom ako v skupine s placebom plus vemurafenibom (všetky typy príhod a všetky stupne závažnosti: 10 % vs. 6 %).
V skupine s Cotellicom plus vemurafenibom sa pozorovala vyššia frekvencia výskytu cerebrálneho krvácania (1 % vs. 0 %), krvácania z gastrointestinálneho traktu (3 % vs. 1 %), krvácania
v reprodukčnom systéme (2 % vs. 1 %) a hematúrie (2 % vs. 1 %).
Väčšina príhod bola 1. alebo 2. stupňa a nezávažná (9 % pacientov v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovaní s 5 % pacientov v skupine s placebom plus vemurafenibom). Príhody
3. - 5. stupňa sa vyskytli u 1 % a 0,4 % pacientov, v uvedenom poradí.
Medián času do prvého objavenia sa príhody bol 2,8 mesiaca (rozmedzie 0,0 až 12,7 mesiaca)
v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom.
Fotosenzitivita
Fotosenzitivita sa pozorovala s vyššou frekvenciou výskytu v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (41 % vs. 31 %). Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa, pričom udalosti ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 3 % pacientov v skupine
s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní s 0 % v skupine s placebom plus vemurafenibom.
Nezistili sa žiadne zjavné trendy v čase do objavenia sa udalostí ≥ 3. stupňa. V skupine s Cotellicom plus vemurafenibom sa prípady fotosenzitivity ≥ 3. stupňa liečili primárnymi topicky podávanými liekmi v spojení s prerušením podávania dávok kobimetinibu aj vemurafenibu (pozri časť 4.2).
Pri podávaní Cotellicu ako jediného liečiva sa nepozorovali žiadne známky fotosenzitivity.
Spinocelulárny karcinóm kože, keratoakantóm a hyperkeratóza
Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený s nižšou frekvenciou výskytu v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (všetky stupne:
3 % vs. 11 %). Keratoakantóm bol hlásený s nižšou frekvenciou výskytu v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (všetky stupne:
1 % vs. 8 %). Hyperkeratóza bola hlásená s nižšou frekvenciou výskytu v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (všetky stupne:
10 % vs. 29 %).
Serózna retinopatia
U pacientov liečených Cotellicom boli hlásené prípady seróznej retinopatie (pozri časť 4.4.). U pacientov, ktorí ohlásia novovzniknuté alebo zhoršujúce sa poruchy zraku, sa odporúča oftalmologické vyšetrenie. Seróznu retinopatiu je možné zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).
Dysfunkcia ľavej komory
U pacientov užívajúcich Cotellic sa hlásil pokles hodnoty EFĽK v porovnaní s východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). EFĽK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby, aby sa stanovila východisková hodnota, potom po prvom mesiaci liečby a aspoň každé 3 mesiace alebo podľa klinickej indikácie
až do ukončenia liečby. Pokles hodnoty EFĽK v porovnaní s východiskovou hodnotou je možné zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene
U pacientov liečených Cotellicom v kombinácii s vemurafenibom sa pozorovali abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene, konkrétne zvýšenia hladín ALT, AST a ALP (pozri časť 4.4). Laboratórne vyšetrenia pečene treba vykonať pred začiatkom kombinovanej liečby a v mesačných intervaloch počas liečby, alebo častejšie, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.2).
Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi
V štúdii GO28141 sa asymptomatické zvýšenia hladiny CPK v krvi pozorovali s vyššou frekvenciou výskytu v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (pozri časť 4.2). V každej liečebnej skupine v štúdii sa pozoroval jeden prípad rabdomyolýzy so súbežným zvýšením hladiny CPK v krvi.
V tabuľke 4 je poskytnutá frekvencia výskytu abnormálnych výsledkov laboratórnych vyšetrení pečene a zvýšenej hladiny kreatínfosfokinázy všetkých stupňov a 3. - 4. stupňa.
Tabuľka 4 Laboratórne vyšetrenia pečene a iné laboratórne vyšetrenia sledované v štúdii fázy III, GO28141
Z
m
eny v údajoch
hlásených
z laboratórnych vyšetrení
Kobimetinib plus
vemurafenib
(n = 254) (%)
Placebo plus
vemurafenib
(n = 239) (%)
Funkčné vyšetrenie pečene
Všetky stupne
3. - 4. stupeň
Všetky stupne
3. - 4. stupeň
Zvýšená hladina ALP 69 7 54 3
Zvýšená hladina ALT 66 10 53 6
Zvýšená hladina AST 69 7 42 2
Zvýšená hladina GGT 60 19 59 17
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
33 2 43 1
Abnormálne výsledky iných laboratórnych vyšetrení
Zvýšená hladina CPK
v krvi
65 11 13 < 1
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
V štúdii fázy III s Cotellicom v kombinácii s vemurafenibom vykonanej s pacientmi
s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (n = 254) bolo 189 pacientov (74 %)
vo veku < 65 rokov a 44 pacientov (17 %) bolo vo veku 65 - 74 rokov, 17 pacientov (7 %) bolo vo veku 75 - 84 rokov a 4 pacienti (2 %) boli vo veku ≥ 85 rokov. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti (adverse events, AE), bol u pacientov vo veku < 65 rokov a u pacientov vo veku ≥ 65 rokov podobný. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov mali vyššiu pravdepodobnosť výskytu závažných nežiaducich udalostí (serious adverse events, SAEs) a AE vedúcich k ukončeniu liečby kobimetinibom ako pacienti vo veku < 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
U osôb s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnilo žiadne farmakokinetické skúšanie. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy neodporúča žiadna úprava dávky. K dispozícii sú minimálne údaje
o použití Cotellicu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má Cotellic používať obozretne.
Porucha funkcie pečeneK dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa osôb s poruchou funkcie pečene.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieNie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním v klinických skúšaniach vykonaných s ľuďmi. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má liečba kobimetinibom pozostaviť a má sa začať s podpornou starostlivosťou. Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní kobimetinibom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, ATC kód: zatiaľ nepridelený
Mechanizmus účinkuKobimetinib je reverzibilný, selektívny, alosterický, perorálne podávaný inhibítor, ktorý blokuje dráhu
mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) tým, že cielene pôsobí na mitogénom aktivovanú kinázu (MEK) 1 regulovanú extracelulárnym signálom a MEK 2, čo vedie k inhibícii fosforylácie kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK) 1 a ERK 2. Kobimetinib preto blokuje proliferáciu buniek indukovanú dráhou MAPK prostredníctvom inhibície signalizačného uzla MEK1/2.
V predklinických modeloch sa preukázalo, že kombinácia kobimetinibu a vemurafenibu simultánne cielene pôsobí na V600E mutovaný proteín BRAF a na proteín MEK v melanómových bunkách, čím kombinácia týchto dvoch liečiv inhibuje reaktiváciu dráhy MAPK prostredníctvom MEK1/2, čo vedie k silnejšej inhibícii intracelulárnej signalizácie a k zníženej proliferácii nádorových buniek.
Klinická účinnosť a bezpečnosťK dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti alebo účinnosti Cotellicu v kombinácii
s vemurafenibom u pacientov s metastázami v centrálnom nervovom systéme ani u pacientov s nekožným malígnym melanómom.
Štúdia GO28141 (coBRIM)Štúdia GO28141 je multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť Cotellicu v kombinácii s vemurafenibom v porovnaní
s vemurafenibom plus placebom u predtým neliečených pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým (štádium IIIc) alebo metastatickým melanómom (štádium IV) s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF.
Do štúdie GO28141 boli zaradení len pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG rovným 0 a 1. Pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG rovným alebo vyšším ako 2 boli zo štúdie vylúčení. Po potvrdení mutácie V600 génu BRAF pomocou testu na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF vykonaného na prístroji cobas® 4800 bolo 495 predtým neliečených pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým melanómom randomizovaných na podávanie buď:
• placeba jedenkrát denne v 1. - 21. deň každého 28-dňového cyklu liečby a 960 mg vemurafenibu dvakrát denne v 1. - 28. deň, alebo
• Cotellicu 60 mg jedenkrát denne v 1. - 21. deň každého 28-dňového cyklu liečby a 960 mg vemurafenibu dvakrát denne v 1. - 28. deň
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim lekárom (investigator, INV). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), výskyt objektívnej odpovede na liečbu, trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DoR) hodnotené INV a PFS hodnotené nezávislým hodnotiacim pracoviskom (independent review facility, IRF).'
Kľúčové východiskové charakteristiky zahŕňali: 58 % pacientov tvorili muži, medián veku bol
55 rokov (rozmedzie 23 až 88 rokov), 60 % malo metastatický melanóm v štádiu M1c a percentuálny podiel pacientov so zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy (LDH) bol 46,3 % v skupine
s kobimetinibom plus vemurafenibom a 43,0 % v skupine s placebom plus vemurafenibom.
V štúdii GO28141 bolo 89 pacientov (18,1 %) vo veku 65 - 74 rokov, 38 pacientov (7,7 %) bolo vo veku 75 - 84 rokov a 5 pacientov (1,0 %) pacientov bolo vo veku 85 a viac rokov.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Výsledky účinnosti zo štúdie GO28141 (coBRIM) - dátum uzávierky údajov
16. január 2015
Cotellic + vemurafenib
N = 247
Placebo + vemurafenib
N = 248
Primárny cieľový ukazovateľ
a
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)
Medián (mesiace)
12,3
7,2
95 % IS
(9,5; 13,4)
(5,6; 7,5)
Hazard ratio (95 % IS)b 0,58 (0,46; 0,72)
Kľúčové sekundárne cieľové ukazovateleaCelkové prežívanie (OS)OS % v 12. mesiaci (95 % IS) 74,9 (69,3; 80,5) 63,0 (56,8; 69,3) Medián (mesiace)
95 % IS NE (20,7; NE) 17,0 (15,0; NE)
Hazard ratio (95 % IS)b 0,65 (0,49; 0,87)
Výskyt objektívnejodpovede na liečbu (ORR) 172 (69,6 %) 124 (50,0 %)
95 % IS pre ORRc (63,5 %, 75,3 %) (43,6 %, 56,4 %) Rozdiel v ORR
(95 % IS)d 19,6 (11,0; 28,3)
Najlepšia celková odpoveďna liečbuKompletná remisia 39 (15,8 %) 26 (10,5 %) Parciálna remisia 133 (53,8 %) 98 (39,5 %) Stabilizácia ochorenia 44 (17,8 %) 92 (37,1 %)
Trvanie odpovede na liečbu(DoR) Medián DoR (mesiace)
95 % IS pre medián
NE = nehodnotiteľné
13 (11,1; 16,6)
9,2 (7,5; 12,8)
a Hodnotený a potvrdený skúšajúcim lekárom (INV) s využitím RECIST v1.1
b Stratifikovaná analýza podľa geografickej oblasti a klasifikácie metastáz (štádium ochorenia)
c S využitím Clopperovej-Pearsonovej metódy
d S využitím Hauckovej-Andersonovej metódy
Primárna analýza štúdie GO28141 sa uskutočnila s dátumom uzávierky údajov 9. máj 2014. Významné zlepšenie v primárnom cieľovom ukazovateli, ktorým bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom, sa pozorovalo u pacientov zaradených do skupiny s Cotellicom plus vemurafenibom
v porovnaní so skupinou s placebom plus vemurafenibom (HR 0,51 (0,39; 0,68); p-hodnota < 0,0001). Medián odhadu PFS hodnoteného skúšajúcim lekárom bol 9,9 mesiaca pre skupinu s Cotellicom plus vemurafenibom vs. 6,2 mesiaca pre skupinu s placebom plus vemurafenibom. Medián odhadu nezávislého hodnotenia PFS bol 11,3 mesiaca pre skupinu s Cotellicom plus vemurafenibom
vs. 6,0 pre skupinu s placebom plus vemurafenibom (HR 0,60 (0,45; 0,79); p-hodnota = 0,0003). Výskyt objektívnej odpovede na liečbu (ORR) v skupine s Cotellicom plus vemurafenibom bol 67,6 % vs. 44,8 % v skupine s placebom plus vemurafenibom. Rozdiel v ORR bol 22,9 %
(p-hodnota < 0,0001).
Graf 1 Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia
(INV) - populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat population) (dátum uzávierky údajov: 16. január 2015)
Graf 2 Lesný graf (forest plot) pre hodnoty hazard ratio z analýz podskupín zameraných na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia - populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat population) (dátum uzávierky údajov: 16. január 2015)
Celkový zdravotný stav/kvalita života súvisiaca so zdravím udávané pacientmi sa hodnotili pomocou
dotazníka kvality EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer - Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny) - hlavných 30 položiek (Core 30) (QLQ-C30). Všetky oblasti fungovania a väčšina príznakov (nechutenstvo, zápcha, insomnia, nauzea a vracanie, dyspnoe, bolesť, únava) boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné a nepreukázala sa pri nich klinicky významná zmena (≥ 10-bodový vzostup alebo pokles v porovnaní s východiskovým skóre).
Štúdia NO25395 (BRIM7)
Účinnosť Cotellicu sa hodnotila v štúdii fázy Ib, NO25395, ktorá bola usporiadaná tak, aby hodnotila bezpečnosť, znášanlivosť, farmakokinetiku a účinnosť Cotellicu, keď sa pridal k vemurafenibu
na liečbu pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF (zistenej pomocou testu na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF vykonaného na prístroji cobas® 4800).
V tejto štúdie bolo 129 pacientov liečených Cotellicom a vemurafenibom: 63 pacientov predtým nepodstúpilo liečbu inhibítorom BRAF (BRAFi) a u 66 pacientov došlo k progresii ochorenia počas
predchádzajúcej liečby vemurafenibom. Dvadsať pacientov spomedzi 63 pacientov predtým
neliečených BRAFi podstúpilo predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého melanómu, pričom vo väčšine (80 %) prípadov išlo o imunoterapiu.
Výsledky týkajúce sa populácie pacientov predtým neliečených BRAFi zo štúdie NO25395 sa vo všeobecnosti zhodovali s výsledkami zo štúdie GO28141. U pacientov predtým neliečených BRAFi (n = 63) bol výskyt objektívnej odpovede na liečbu 87 % vrátane kompletnej remisie dosiahnutej u 10 % pacientov. Medián trvania odpovede na liečbu bol 12,5 mesiaca. U pacientov predtým neliečených BRAFi bol medián PFS 13,7 mesiaca, pričom medián doby sledovania po liečbe bol 12,7 mesiaca.
U pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby vemurafenibom (n = 66), bol výskyt objektívnej odpovede na liečbu 15 %. Medián trvania odpovede na liečbu bol 6,7 mesiaca.
U pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby vemurafenibom, bol medián PFS
2,8 mesiaca.
U pacientov, ktorí predtým nepodstúpili liečbu inhibítorom BRAF, bolo celkové prežívanie po 1. roku
83 % (95 % IS: 73, 93). U pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom
BRAF, bolo celkové prežívanie po 1. roku 32 % (95 % IS: 19, 45).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Cotellicom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s malígnymi solídnymi tumormi
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní 60 mg pacientom so zhubnými nádorovými ochoreniami vykazoval
kobimetinib strednú rýchlosť absorpcie s mediánom Tmax rovným 2,4 hodiny. Priemerná hodnota Cmax
v rovnovážnom stave bola 273 ng/ml a priemerná hodnota AUC0-24 v rovnovážnom stave bola
4 340 ng.h/ml. Priemerný pomer kumulácie v rovnovážnom stave bol približne 2,4-násobný.
Kobimetinib má lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok od ~3,5 mg do 100 mg.
U zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť kobimetinibu 45,9 % (90 % IS: 39,7 %,
53,1 %). Štúdia hmotnostnej rovnováhy sa uskutočnila so zdravými osobami a ukázala, že kobimetinib sa intenzívne metabolizuje a vylučuje stolicou. Absorbovaná frakcia bola ~88 %, čo svedčí o vysokej absorpcii a metabolizme pri prvom prechode pečeňou.
U zdravých osôb sa farmakokinetika kobimetinibu nemení, keď sa podáva spolu s jedlom (jedlo s vysokým obsahom tuku) v porovnaní so stavom nalačno. Keďže jedlo nemení farmakokinetiku kobimetinibu, kobimetinib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
V podmienkach in vitro je väzba kobimetinibu na ľudské plazmatické bielkoviny 94,8 %.
Nepozorovala sa žiadna preferenčná väzba na ľudské červené krvinky (pomer liečiva v krvi a plazme je 0,93).
U zdravých osôb, ktorým bola intravenózne podaná 2 mg dávka, bol distribučný objem 1 050 l. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol u pacientov so zhubnými nádorovými ochoreniami zdanlivý distribučný objem 806 l.
V podmienkach in vitro je kobimetinib substrátom P-gp. Prechod hematoencefalickou bariérou nie je známy.
Biotransformácia
Oxidácia prostredníctvom CYP3A a glukuronidácia prostredníctvom UGT2B7 sa javia ako hlavné
metabolické dráhy kobimetinibu. Kobimetinib je prevládajúcou zložkou v plazme. V plazme sa nezistili žiadne oxidačné metabolity v množstve prevyšujúcom 10 % celkovej cirkulujúcej izotopom značenej látky ani metabolity špecifické pre ľudí. Nezmenený liek predstavoval 6,6 % podanej dávky v stolici a 1,6 % podanej dávky v moči, čo svedčí o tom, že kobimetinib sa primárne metabolizuje
a minimálne sa vylučuje obličkami. In vitro údaje ukazujú, že kobimetinib nie je inhibítorom OAT1, OAT3 ani OCT2.
Eliminácia
Kobimetinib a jeho metabolity boli charakterizované v štúdii hmotnostnej rovnováhy vykonanej
so zdravými osobami. V priemere 94 % dávky sa vylúčilo v priebehu 17 dní. Kobimetinib sa intenzívne metabolizoval a vylučoval stolicou.
Po intravenóznom podaní 2 mg dávky kobimetinibu bol priemerný plazmatický klírens (CL) 10,7 l/h. Priemerný zdanlivý CL po perorálnom podaní 60 mg pacientom so zhubnými nádorovými ochoreniami bol 13,8 l/h.
Priemerný eliminačný polčas po perorálnom podaní kobimetinibu bol 43,6 hodiny (rozmedzie:
23,1 až 69,6 hodiny). Preto môže trvať až 2 týždne po ukončení liečby, kým dôjde k úplnému odstráneniu kobimetinibu zo systémovej cirkulácie.
Osobitné skupiny pacientov
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie, rasa, etnická príslušnosť,
východisková hodnota výkonnostného stavu podľa ECOG, mierna a stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemajú žiadny vplyv na farmakokinetiku kobimetinibu. Vek na začiatku štúdie a telesná hmotnosť na začiatku štúdie boli identifikované ako štatisticky významné kovarianty ovplyvňujúce klírens a distribučný objem kobimetinibu, v uvedenom poradí. Analýzy citlivosti však poukazujú na to, že ani jeden z týchto kovariantov nemá klinicky významný vplyv na expozíciu v rovnovážnom stave.
Pohlavie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 210 žien a 277 mužov sa zistilo, že pohlavie nemá žiadny vplyv na expozíciu kobimetinibu.
Staršie osoby
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 133 pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa zistilo, že vek nemá žiadny vplyv na expozíciu kobimetinibu.
Porucha funkcie obličiek
Na základe predklinických údajov a štúdie hmotnostnej rovnováhy vykonanej s ľuďmi sa kobimetinib primárne metabolizuje a minimálne sa vylučuje obličkami. Nevykonala sa žiadna formálna farmakokinetická štúdia u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Populačná farmakokinetická analýza využívajúca údaje získané u 151 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CRCL) 60 až menej ako 90 ml/min), u 48 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CRCL 30 až menej ako 60 ml/min) a u 286 pacientov s normálnou funkciou obličiek (CRCL väčší ako alebo rovný 90 ml/min), ukázala, že CRCL nemá žiadny významný vplyv na expozíciu kobimetinibu.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemá vplyv na expozíciu kobimetinibu. K dispozícii sú minimálne údaje o použití Cotellicu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku kobimetinibu u pediatrických pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie karcinogenity s kobimetinibom sa neuskutočnili. Štandardné štúdie genotoxicity s kobimetinibom boli negatívne.
S kobimetinibom sa neuskutočnili žiadne štúdie na zvieratách špecificky zamerané na fertilitu.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali degeneratívne zmeny v reprodukčnom tkanive vrátane zvýšenej apoptózy/nekrózy žltého telieska a epitelových buniek semenných mechúrikov, nadsemenníkov a pošvy u potkanov a epitelových buniek nadsemenníkov u psov. Klinický význam týchto nálezov je neznámy.
Keď sa kobimetinib podával gravidným potkanom, spôsobil embryoletalitu a malformácie veľkých ciev a lebky u plodov pri systémových expozíciách podobných expozícii dosahovanej u ľudí
po podávaní odporúčanej dávky.
Kardiovaskulárna bezpečnosť kobimetinibu v kombinácii s vemurafenibom sa nehodnotila
v podmienkach in vivo. V podmienkach in vitro spôsobil kobimetinib stredne silnú inhibíciu iónového kanálu hERG (IC50 = 0,5 µmol/l [266 ng/ml]), ktorá je približne 18-násobne vyššia ako maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahnuté pri 60 mg dávke, ktorá má byť registrovaná
(Cmax neviazaného kobimetinibu = 14 ng/ml [0,03 µmol/l]).
V štúdiách toxicity na potkanoch a psoch sa zistili spravidla reverzibilné degeneratívne zmeny
v kostnej dreni, gastrointestinálnom trakte, koži, týmuse, nadobličkách, pečeni, slezine, lymfatických uzlinách, obličkách, srdci, vaječníkoch a pošve pri expozíciách v plazme nižších ako sú klinicky účinné hladiny. Toxické účinky obmedzujúce veľkosť dávky zahŕňali ulcerácie kože, povrchové
exsudáty a akantózu u potkanov a chronický aktívny zápal a degeneráciu pažeráka súvisiacu s rôznymi stupňami gastroenteropatie u psov.
V štúdii toxicity po opakovanom podávaní vykonanej na juvenilných potkanoch bola systémová expozícia kobimetinibu 2- až 11-násobne vyššia na 10. deň po narodení ako na 38. deň po narodení, na ktorý bola expozícia podobná expozícii u dospelých potkanov. U juvenilných potkanov viedlo podávanie kobimetinibu k zmenám podobným tým, ktoré sa pozorovali v pivotných štúdiách toxicity na dospelých potkanoch vrátane reverzibilných degeneratívnych zmien v týmuse a pečeni, zníženej hmotnosti sleziny a štítnej/prištítnej žľazy, zvýšeného množstva fosforu, bilirubínu a erytrocytovej masy a zníženého množstva triacylglycerolov. U juvenilných zvierat došlo k úmrtiam pri dávke
(3 mg/kg), ktorá neviedla k úmrtiam u dospelých zvierat.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy (E468) magnéziumstearát (E470b)
Filmový obal polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec (E 553b)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadné PVC/PVDC blistre obsahujúce 21 tabliet. Každé balenie obsahuje 63 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/15/1048/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.