minálneho polčasu eliminácie milrinonu. Počiatočná dávka nie je ovplyvnená, ale môže byť potrebné zníženie rýchlosti infúzie pri udržiavacej dávke, v závislosti od závažnosti renálneho poškodenia (klírens kreatinínu, pozri tabuľku):
Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Rýchlosť infúzie
µg/kg/min)
|
5
| 0,20
|
10
| 0,23
|
20
| 0,28
|
30
| 0,33
|
40
| 0,38
|
50
| 0,43
|
PodávanieNižšie uvedená tabuľka ukazuje závislosť množstva počiatočnej dávky v mililitroch (ml) milrinonu (1 mg/ml) od telesnej hmotnosti pacienta (kg).
POČIATOČNÁ DÁVKA (ml)
(pri koncentrácii 1 mg/ml)
Telesná hmotnosť pacienta (kg) vs počiatočný objem milrinonu (ml)
|
kg
| 30
| 40
| 50
| 60
| 70
| 80
| 90
| 100
| 110
| 120
|
ml
| 1,5
| 2,0
| 2,5
| 3,0
| 3,5
| 4,0
| 4,5
| 5,0
| 5,5
| 6,0
|
Počiatočná dávka sa môže podávať nezriedená, ale zriedenie v zaokrúhlenom objeme 10 ml alebo 20 ml môže zjednodušiť vizualizáciu rýchlosti injekcie (10 minútová perióda).
UDRŽIAVACIA DÁVKA
(kontinuálna intravenózna infúzia)
| Rýchlosť infúzie
| Celková denná dávka (24 hod)
|
Minimum
| 0,375 µg/kg/min
| 0,59 mg/kg
|
Štandard
| 0,50 µg/kg/min
| 0,77 mg/kg
|
Maximum
| 0,75 µg/kg/min
| 1,13 mg/kg
|
K vhodným roztokom patrí 0,9 % alebo 0,45 % fyziologický roztok, alebo sterilný 5 % roztok glukózy. COROTROPE inj sa nesmie riediť s uhličitanom sodným. Zriedený roztok sa musí použiť do 24 hodín.
4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na milrinon alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníU pacientov s
ťažkou stenózou aorty alebo pľúcnice, alebo subaortálnou stenózou pri hypertrofickej kardiomyopatii (KMP) nesmie byť milrinon použitý namiesto chirurgického zvládnutia obštrukcie. Podobne ako iné inotropné látky môže v týchto prípadoch zhoršiť prietok cez miesto stenózy.
Použitie pozitívne inotropných látok ako je napr. milrinon počas
akútnej fázy infarktu myokardu, môže zapríčiniť nežiaduce zvýšenie spotreby kyslíka myokardom (MVO2). Napriek tomu, že milrinon nezvyšuje MVO2 u pacientov s chronickým zlyhaním srdca, u pacientov v akútnej fáze IM je potrebná zvýšená opatrnosť.
Použitie v pediatrii: bezpečnosť a účinnosť u detí nie je dostatočne známa. Milrinon sa má podávať len v prípadoch, ak predpokladaný prínos prevýši potenciálne riziko.
U pacientov s výrazným poklesom krvného tlaku po podaní milrinonu je potrebné liečbu prerušiť až do úpravy krvného tlaku. V ďalšej liečbe možno pokračovať pri zníženej rýchlosti infúzie.
U vysoko rizikovej skupiny pacientov sa môžu vyskytnúť supraventrikulárne a komorové arytmie. U niektorých pacientov môže milrinon indukovať komorovú ektopickú aktivitu vrátane nepretrvávajúcej komorovej tachykardie. Vzhľadom k potenciálnemu riziku arytmie, ktoré vždy existuje pri zlyhaní srdca, a ktoré sa zvyšuje podávaním ďalších liekov a ich kombinácií, je potrebné pacientov liečených milrinonom počas podávania infúzie starostlivo monitorovať.
U pacientov s flutterom alebo fibriláciou predsiení môže milrinon zrýchliť komorovú odpoveď. U týchto pacientov je vhodná predchádzajúca digitalizácia alebo podanie antiarytmík spomaľujúcich AV prevod.
Ak sa očakáva výrazný pokles plniaceho srdcového tlaku v dôsledku predchádzajúcej intenzívnej diuretickej terapie, musí sa milrinon podávať so zvýšenou opatrnosťou a za súčasného sledovania krvného tlaku, frekvencie srdca a klinickej symptomatológie.
Počas liečby je potrebné monitorovať tiež príjem a výdaj tekutín, hladiny elektrolytov a sérového kreatinínu. Zlepšenie minútového vývrhového objemu srdca s následným zvýšením diurézy môže vyžadovať zníženie dávok diuretík.
Straty draslíka spôsobené excesívnou diurézou môžu viesť u digitalizovaných pacientov k arytmiám. Preto je potrebné hypokaliémiu korigovať suplementáciou draslíka pred alebo počas liečby milrinonom.
Nie sú skúsenosti v kontrolovaných štúdiách s infúziou milrinonu počas doby viac ako 48 hodín. Boli hlásené reakcie v mieste podania infúzie pri intravenóznej terapii (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Z uvedeného dôvodu je nevyhnutné neustále pozorné monitorovanie miesta podania infúzie, aby sa predišlo možnej extravazácii.
Neexistujú žiadne špeciálne odporúčania na podávanie milrinonu geriatrickým pacientom.
Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky súvisiace s vyšším vekom. Kontrolované farmakokinetické štúdie nedokázali žiadne zmeny farmakokinetiky u starších pacientov.
U pacientov s ťažkým poškodením obličiek má byť dávka modifikovaná (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).
4.5 Liekové a iné interakcieMilrinon sa nemôže podávať v jednej infúzii s furosemidom alebo bumetanidom (pozri „Inkompatibility“), aby sa predišlo precipitácii.
Rovnako sa nesmie rozpúšťať v roztoku uhličitanu sodného (pozri časť 6.2 Inkompatibility).
4.6 Gravidita a laktácia Gravidita Neexistuje žiadna kontrolovaná štúdia, ktorá by hodnotila mieru rizika pri podávaní milrinonu tehotným ženám. Milrinon sa smie podávať v gravidite, len ak potenciálny prínos preváži nad potenciálnym ohrozením plodu.
Laktácia Neexistujú žiadne spoľahlivé údaje týkajúce sa vylučovania milrinonu do materského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuvádza sa.
4.8 Nežiaduce účinkyNežiaduce účinky boli definované podľa databázy tried orgánových systémov a frekvencie za použitia nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až ≤1/10), menej časté (≥1/1000 až ≤1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až ≤1/1000), veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000)
Ochorenia krvi a lymfatického systému: trombocytopénia (menej časté).
Poruchy metabolizmu a výživy: hypokaliémia (menej časté).
Poruchy nervového systému: bolesti hlavy (časté), tremor (menej časté).
Ochorenia srdca a srdcovej činnosti: Časté: komorová ektopická aktivita, komorová tachykardia (nepretrvávajúca alebo pretrvávajúca), supraventrikulárne arytmie, hypotenzia
Menej časté: komorová fibrilácia, bolesti na hrudníku typu angíny pektoris
Veľmi zriedkavé:
torsades de pointesVýskyt supraventrikulárnych a komorových arytmií nesúvisí s dávkou ani hladinou milrinonu v plazme. Život ohrozujúce arytmie nie sú časté a ak sa vyskytnú, sú často spojené s určitými už existujúcimi faktormi ako sú pre-existujúce arytmie, metabolické abnormality (napr. hypokaliémia), abnormálne hladiny digoxínu alebo katetrizácia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: bronchospazmus (veľmi zriedkavé).
Ochorenia pečene a žlčových ciest: abnormality pečeňových testov (menej časté).
Poruchy kože a podkožného tkaniva: reakcie kože, akými sú vyrážky (veľmi zriedkavé).
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: reakcie v mieste podania infúzie.
Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok.
4.9 PredávkovaniePríznaky: Vysoké dávky milrinonu môžu spôsobiť hypotenziu alebo arytmie.
Manažment: Pri ich výskyte musí byť podávanie milrinonu prerušené až do stabilizácie stavu.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum, v prípade potreby je nutná symptomatická liečba vedúca k podpore krvného obehu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTIFarmakoterapeutická skupina: Inhibítor fosfodiesterázy, vazodilatátor.
ATC kód: C01CE02.
Mechanizmus účinku:Štúdie uskutočnené na izolovanom myokarde a cievnych tkanivách ukázali, že milrinon patrí medzi pozitívne inotropné a priamo vazodilatačne pôsobiace látky. Na experimentálnych zvieracích modeloch so zlyhaním srdca pôsobí milrinon pozitívne inotropne a vazodilatačne s miernym pozitívne chronotropným účinkom.
Hlavným mechanizmom účinku milrinonu je inhibícia cyklický-adenozín-monofosfát /cAMP/-fosfodiesterázy /frakcie III, PDE III alebo CGI-PDE/ s prevládajúcim účinkom v myokarde a cievach. Následný vzostup koncentrácie cAMP vedie v myocytoch k vzostupu dostupnosti ionizovaného vápnika počas systoly a k rýchlejšej spotrebe Ca počas diastoly a v svalovine cievnej steny vedie k zníženiu dostupnosti vápnika a tým k jej relaxácii.
Milrinon nezvyšuje citlivosť myofibrilárnych proteínov ku kalciu.
Milrinon nepôsobí na beta-adrenergné receptory, neinhibuje Na-K adenozíntrifosfatázovú aktivitu ako srdcové glykozidy. Jeho inotropná aktivita sa dobre udržiava v prítomnosti inotropných koncentrácií dopamínu alebo ouabaínu.
Milrinon potencuje inotropnú aktivitu beta-adrenergných agonistov. Jeho vazodilatačné účinky sú oslabené v prítomnosti ouabaínu.
5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakodynamické štúdie u pacientov s komorovou dysfunkciou potvrdili priamy účinok na kontraktilitu, t.j. pozitívny inotropný účinok a priamy vazodilatačný účinok.
Inotropný a vazodilatačný účinok bol pozorovaný pri plazmatickej koncentrácii presahujúcej rozmedzie 100-300 ng/ml.
U pacientov so zníženou funkciou myokardu počiatočná dávka spôsobí rýchle, významné zvýšenie srdcového výdaja, úpravu pľúcneho kapilárneho tlaku v zaklinení a systémovej cievnej rezistencie, len s nepatrnými zmenami srdcovej frekvencie (vzostup) a stredného arteriálneho tlaku (pokles). Sledované dávky sa pohybovali v rozmedzí od 12,5 do 125 µg/kg a boli podávané rýchlosťou 100 µg/sek. K spomenutým hemodynamickým zmenám dochádza bez výrazného vzostupu spotreby kyslíka v myokarde.
Milrinon znižuje pľúcnu cievnu rezistenciu.
Okrem myokardiálnej kontraktility milrinon zlepšuje diastolickú funkciu, zlepšením relaxácie svaloviny ľavej komory v diastole.
Všeobecné: V štúdii, ktorá bola zameraná na stanovenie terapeutickej dávky, sa 189 pacientom so zlyhaním srdca podával milrinon. Po bolusovej dávke bola podávaná udržiavacia infúzia, dosiahlo sa výrazné priemerné počiatočné zvýšenie kardiálneho indexu o 25 %, 38 % a 42 % pri dávkovacej schéme 37,5 µg/kg / 0,375 µg/kg/min (n=26), 50 µg/kg / 0,5 µg/kg/min (n=95) resp. 75 µg/kg / 0,75 µg/kg/min (n=15).'
Pľúcny kapilárny tlak v zaklinení sa výrazne znížil o 17 %, 21 % resp. 36 % a systémová cievna rezistencia sa výrazne znížila o 17 %, 21 % resp. 37 %. Udržiavacia dávka 25 µg/kg/min nebola účinná (n=53). U väčšiny pacientov došlo k zlepšeniu hemodynamických funkcií počas 5-15 minút od začatia liečby.
Srdcová frekvencia zostala vo všeobecnosti nezmenená (zvýšenia od 3, 3 resp 10 %). Stredný arteriálny tlak sa znížil do 5 % pri dvoch nižších dávkovacích intervaloch ale pri najvyšších dávkach o 17 %. Súčasne podávanými liekmi u väčšiny pacientov boli diuretiká a srdcové glykozidy.
U pacientov hodnotených po 48 hodinách (a v menšej skupine hodnotenej do 72 hodín) sa zachovali zlepšené hemodynamické funkcie, bez evidentne zníženej terapeutickej odpovede (tachyfylaxie). Hemodynamické zlepšenie bolo sprevádzané zlepšením klinických symptómov. Výsledky ďalších dvoch terapeutických štúdií u 40 a 105 pacientov so zlyhaním srdca potvrdili vyššie uvedené výsledky.
Trvanie liečby závisí od reakcie pacienta. Pacienti sú udržiavaní na infúzii milrinonu do 5 dní.
Milrinon má priaznivý hemodynamický účinnok u plne digitalizovaných pacientov, bez prítomnosti príznakov digitálisovej toxicity.
Ischemická choroba srdca:Chronická: U pacientov so zlyhaním srdca pri ischemickej chorobe srdca milrinon spôsobuje zlepšenie funkcie ľavej komory bez vyvolania ďalších symptómov alebo elektrokardiografických príznakov ischémie myokardu. U 20 pacientov so stabilnou angínou s obmedzenou toleranciou záťaže bez zjavného zlyhania srdca, nespôsobil milrinon exacerbáciu angíny a zlepšil toleranciu záťaže, nebol však sledovaný efekt placeba.
Akútna: U 101 pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu srdca počas akútnej fázy IM, milrinon pri štandardnej dávke zlepšil globálne kardiálne funkcie. Pri akútnej fáze IM sa však milrinon musí podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Kardiochirurgia:U 99 pacientov s akútnym zlyhaním srdca sledovaných v pooperačnej fáze milrinon v rovnakých dávkach, ktoré sú účinné u nechirurgických pacientov spôsobil vysoko signifikantné zvýšenie srdcového indexu, v rozsahu od 34 do 44 % počas 60 minút, ako aj zníženie pľúcneho kapilárneho tlaku v zaklinení a systémovej cievnej rezistencie. Tieto zmeny boli sledované počas 12 hodinovej liečby. Srdcová frekvencia mala tendenciu k zvýšeniu a stredný arteriálny tlak k zníženiu, ale tieto zmeny boli mierne a neboli klinicky významné.
Podobné výsledky sa získali v ďalších klinických štúdiách u 60 pacientov s neprimeraným srdcovým výdajom po úspešnom odpojení od mimotelového obehu.
V dvojito zaslepenej klinickej štúdii boli 30 pacienti s rizikom zlyhania odpojenia od mimotelového obehu randomizovaní do dvoch skupín s podávaním milrinonu alebo placeba 15 minút pred odpojením od mimotelového obehu. Odpojenie bolo úspešné u všetkých pacientov s podávaným milrinonom, ale u 10 z 15 pacientov v placebovej skupine bolo potrebné podávať prídavnú liečbu na umožnenie úspešného odpojenia od mimotelového obehu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo podaní
intravenóznej injekcie milrinonu pacientom so srdcovým zlyhaním v dávke 12,5-125 µg/kg boli zistené tieto parametre:
- distribučný objem 0,38 l/kg
- priemerný polčas eliminácie 2,3 hod
- klírens 0,13 l/kg/hod
Popodaní infúzie obdobným pacientom v dávke 0,2-0,7 µg/kg/min boli zaznamenané nasledujúce údaje:
- distribučný objem 0,45 l/kg
- priemerný polčas eliminácie 2,6 hod
- klírens 0,14 l/kg/hod
Tieto farmakokinetické vlastnosti neboli závislé od veľkosti dávky. Hodnota AUC (plocha pod krivkou koncentrácie v čase) po injekčnom podaní bola závislá na dávke.
Viac ako 70 % milrinonu je viazaných na plazmatické bielkoviny. Táto hodnota bola zistená pri plazmatických koncentráciách 70 - 400 ng/ml.
Milrinon je primárne vylučovaný močom. 83 % perorálne podaného milrinonu sa vylučuje v nezmenenej forme a 12 % sa vylučuje ako O-glukuronidový metabolit.
Eliminácia močom je u zdravých jedincov rýchla, približne 60 % sa vylúči počas prvých dvoch hodín po podaní a asi 90 % do 8 hodín po podaní. Priemerný klírens je približne 0,3 l/min, čo svedčí pre aktívnu sekréciu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokKyselina mliečna, glukóza, hydroxid sodný, voda na injekciu.
6.2 InkompatibilityMilrinon sa nemôže podávať v infúzii spolu s furosemidom alebo bumetanidom, aby sa predišlo precipitácii.
Rovnako sa nesmie rozpúšťať v roztoku uhličitanu sodného.
6.3 Čas použiteľnosti4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote 15-25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBezfarebné sklenené ampulky s obsahom 10 ml, papierová škatuľka, písomná infomácia pre používateľov.
1, 5, 10 ampuliek po 10 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomRoztok sa má pred podaním skontrolovať vizuálne. Nemá sa podať, ak obsahuje akékoľvek čiastočky, alebo ak za zmenila jeho farba.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIsanofi-aventis Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 83/0222/00-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE28.06.2000
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMáj 2009