COMTESS 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x200 mg (fľ.HDPE)

Starší pacienti: Nevyžaduje sa úprava dávkovania entakaponu u starších pacientov.

Deti: Comtess sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania
Entakapon sa podáva perorálne a súčasne s každou dávkou levodopy/karbidopy alebo levodopy/benserazidu. Entakapon možno použiť so štandardnými liekmi levodopy. Účinnosť entakaponu ako adjuvancia liekov s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahujú levodopu/inhibítor dopadekarboxylázy, sa nepreukázala.

Entakapon možno užívať s jedlom alebo nalačno (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Poškodenie funkcie pečene.
Feochromocytóm.

Súčasné užívanie entakaponu a neselektívnych inhibítorov monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzínu, tranylcypromínu) je kontraindikované. Súčasné užívanie selektívneho inhibítora MAO-A + selektívneho inhibítora MAO-B a entakaponu je kontraindikované (pozri časť 4.5).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS) a/alebo netraumatická rabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sekundárna rabdomyolýza pri závažných dyskinézach alebo neuroleptickom malígnom syndróme
(NMS) sa zriedka pozorovala u pacientov s Parkinsonovou chorobou.

Pre NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, sú charakteristické motorické symptómy (rigidita, myoklónia, tras), zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, zmätenosť, kóma), hypertermia, autonómne poruchy (tachykardia, kolísanie krvného tlaku) a zvýšenie sérovej kreatínfosfokinázy. V jednotlivých prípadoch sa môžu vyskytnúť len niektoré z týchto symptómov a/alebo nálezov.

NMS ani rabdomyolýza sa nezaznamenali v súvislosti s liečbou entakaponom v kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa entakapon náhle vysadil. Od uvedenia na trh sa zaznamenali ojedinelé prípady NMS, najmä po náhlom znížení dávky alebo vysadení entakaponu a iných dopamínergických liekov. Ak sa to považuje za potrebné, má sa liečba entakaponom a inými dopamínergickými liekmi ukončiť pomaly, a ak vzniknú príznaky a/alebo symptómy napriek pomalému vysadeniu entakaponu, môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie levodopy.

Entakapon môže vzhľadom na svoj mechanizmus účinku ovplyvňovať metabolizmus liečiv obsahujúcich katecholovú skupinu a potenciovať ich účinok. Preto sa má postupovať opatrne pri podávaní entakaponu pacientom, ktorí sa liečia liekmi metabolizovanými katechol-O- metyltransferázou (COMT), napr. rimiterolom, izoprenalínom, adrenalínom, noradrenalínom, dopamínom, dobutamínom, alfa-metyldopou a apomorfínom (pozri aj časť 4.5).

Entakapon sa vždy podáva ako adjuvancium liečby levodopou. Preto sa majú zohľadniť bezpečnostné opatrenia, ktoré platia pri liečbe levodopou, treba zohľadniť aj pri liečbe entakaponom. Entakapon zvyšuje biologickú dostupnosť levodopy zo štandardných liekov levodopy/benserazidu o 5–10% viac

ako zo štandardných liekov levodopy/karbidopy. V dôsledku toho sa môžu nežiaduce dopamínergické účinky vyskytovať častejšie, keď sa entakapon pridáva k liečbe levodopou/benserazidom (pozri aj časť
4.8). Aby sa zmiernili dopamínergické nežiaduce reakcie súvisiace s levodopou, je často potrebné upraviť dávkovanie levodopy počas prvých dní až prvých týždňov od začatia liečby entakaponom v závislosti od klinického stavu pacienta (pozri časti 4.2 a 4.8).

Entakapon môže zhoršiť ortostatickú hypotenziu vyvolanú levodopou. Musí sa postupovať opatrne pri podávaní entakaponu pacientom užívajúcim iné lieky, ktoré môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu.

V klinických skúšaniach sa nežiaduce dopamínergické účinky, napr. dyskinézy, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí dostávali entakapon a agonisty dopamínových receptorov (napr. bromokriptín), selegilín alebo amantadín, ako u pacientov, ktorí dostávali placebo s touto kombináciou. Dávky iných antiparkinsoník je možno potrebné upraviť, keď sa začína liečba entakaponom.

Entakapon v spojení s levodopou sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou dával do súvislosti so somnolenciou a epizódami náhle nastupujúceho spánku, preto je potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri aj časť 4.7).

Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti.

U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nepozorovali sa žiadne interakcie entakaponu s karbidopou pri odporúčanej schéme liečby. Farmakokinetické interakcie s benserazidom sa nesledovali.

V štúdiách jednorazového podania zdravým dobrovoľníkom sa nepozorovali žiadne interakcie medzi entakaponom a imipramínom alebo medzi entakaponom a moklobemidom. Podobne sa nepozorovali žiadne interakcie medzi entakaponom a selegilínom v štúdiách po opakovanom podaní pacientom s Parkinsonovou chorobou. Zatiaľ sú však len obmedzené skúsenosti s klinickým použitím entakaponu spolu s viacerými liečivami vrátane inhibítorov MAO-A, tricyklických antidepresív, inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je desipramín, maprotilín a venlafaxín, a liečiv metabolizovaných COMT (napr. látok s katecholovou štruktúrou: rimiterolu, izoprenalínu, adrenalínu, noradrenalínu, dopamínu, dobutamínu, alfa-metyldopy, apomorfínu a paroxetínu). Pri užívaní týchto liečiv súčasne s entakaponom je potrebná opatrnosť (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Entakapon možno užívať so selegilínom (selektívnym inhibítorom MAO-B), ale denná dávka selegilínu nemá byť vyššia ako 10 mg.

Entakapon môže tvoriť cheláty so železom v gastrointestinálnom trakte. Entakapon a lieky obsahujúce železo sa majú užívať s odstupom aspoň 2–3 hodín (pozri časť 4.8).

Entakapon sa viaže na väzbové miesto II ľudského albumínu, ktoré viaže aj niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Štúdie klinických interakcií s diazepamom a nesteroidovými protizápalovými liečivami sa nevykonali. Na základe štúdií in vitro sa neočakáva významné vytesňovanie z väzby pri terapeutických koncentráciách liečiv.

Entakapon môže vzhľadom na svoju afinitu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) prípadne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, napr. S-warfarín. V štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov však entakapon nemenil plazmatické hladiny S-warfarínu, zatiaľ čo AUC R-warfarínu sa zvýšilo priemerne o 18% [CI90 11–26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o
13% [CI90 6–19%]. Preto sa odporúča sledovanie INR, keď sa začína liečba entakaponom u pacientov,
ktorí dostávajú warfarín.

4.6 Gravidita a laktácia

Žiadne zjavné teratogénne alebo primárne fetotoxické účinky sa nepozorovali v štúdiách na zvieratách, v ktorých boli hladiny expozície entakaponu podstatne vyššie, ako sú terapeutické hladiny expozície. Pretože nie sú skúsenosti s gravidnými ženami, entakapon sa nemá používať počas gravidity.

V štúdiách na zvieratách sa entakapon vylučoval do mlieka. Bezpečnosť entakaponu u dojčiat nie je známa. Ženy nemajú dojčiť počas liečby entakaponom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Comtess v spojení s levodopou môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Entakapon môže spolu s levodopou vyvolať závraty a symptomatickú ortostatickú hypotenziu. Preto je potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

Pacienti liečení entakaponom v spojení s levodopou, u ktorých sa vyskytne somnolencia a/alebo epizódy náhle nastupujúceho spánku, musia byť poučení o tom, že nemajú viesť vozidlá a vykonávať činnosti, pri ktorých následkom zníženej pozornosti môžu vystaviť seba alebo iných riziku vážneho zranenia alebo usmrtenia (napr. pri obsluhe strojov), a to až dovtedy, kým takéto opakujúce sa epizódy nezmiznú (pozri aj časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky vyvolané entakaponom súvisia so zvýšenou dopamínergickou účinnosťou a vyskytujú sa zvyčajne na začiatku liečby. Zníženie dávkovania levodopy zmierňuje závažnosť a častosť týchto účinkov. Inou dôležitou skupinou nežiaducich účinkov sú gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, vracania, bolesti brucha, zápchy a hnačky. Moč sa môže entakaponom sfarbiť na červenohnedo, čo je však neškodný jav.

Nežiaduce účinky vyvolané entakaponom sú zvyčajne slabé až stredne silné. V klinických skúšaniach najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré mali za následok ukončenie liečby entakaponom, boli gastrointestinálne symptómy (napr. hnačka, 2,5%) a zosilnené dopamínergické nežiaduce účinky levodopy (napr. dyskinézy, 1,7%).

Dyskinézy (27%), nauzea (11%), hnačka (8%), bolesť brucha (7%) a suchosť v ústach (4,2%) sa zaznamenali významne častejšie pri entakapone ako pri placebe podľa zlúčených údajov z klinických skúšaní, ktorých sa zúčastnilo 406 pacientov užívajúcich skúšaný liek a 296 pacientov užívajúcich placebo.

Niektoré z nežiaducich účinkov, ako je dyskinéza, nauzea a bolesť brucha, sa môžu častejšie vyskytovať pri vyšších dávkach (1 400 až 2 000 mg denne) ako pri nižších dávkach entakaponu.

Nasledujúce nežiaduce účinky lieku, ktoré sú uvedené v Tabuľke 1, sa zaznamenali súhrnne v klinických skúšaniach entakaponu a po uvedení entakaponu na trh.

Tabuľka 1* Nežiaduce účinky lieku

Poruchy nervového systému Veľmi časté: Dyskinéza Časté: Zhoršenie Parkinsonovej choroby, závraty, dystónia, hyperkinéza

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: Nauzea Časté: Hnačka, bolesť brucha, suchosť v ústach, zápcha, vracanie Veľmi zriedkavé: Anorexia Neznáme: Kolitída

Poruchy obličiek a močovej sústavy Veľmi časté: Zmena farby moču

Poruchy kože a podkožného tkaniva Zriedkavé: Erytematózny alebo makulopapulárny exantém Veľmi zriedkavé: Urtikária Neznáme: Zmena sfarbenia kože, vlasov, brady a nechtov

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania Časté: Únava, zvýšené potenie, pády Veľmi zriedkavé: Zníženie telesnej hmotnosti

Ochorenia pečene a žlčových ciest Zriedkavé: Abnormálne hodnoty testov funkcie pečene Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými príznakmi (pozri časť 4.4)

Psychiatrické poruchy a ochorenia Časté: Nespavosť, halucinácie, zmätenosť, nepríjemné sny Veľmi zriedkavé: Agitovanosť

* Nežiaduce účinky sú zoradené podľa častosti ich výskytu, najčastejšie ako prvé, pri čom sa
používajú nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1 000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov, pretože žiadny platný odhad sa nedá odvodiť z klinických skúšaní alebo epidemiologických štúdií).

Entakapon v spojení s levodopou sa dával do súvislosti s ojedinelými prípadmi výraznej somnolencie počas dňa a epizódami náhle nastupujúceho spánku.

Ojedinelé prípady NMS sa zaznamenali po náhlom znížení dávky alebo vysadení entakaponu a iných dopamínergických liekov.

Zaznamenali sa ojedinelé prípady rabdomyolýzy.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Najvyššia dávka entakaponu podaná človeku je 2 400 mg denne. Liečba akútneho predávkovania je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor katechol-O-metyltransferázy, ATC kód: N04BX02.

Entakapon patrí do novej terapeutickej triedy, medzi inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT).

Je reverzibilným, špecifickým a prevažne periférne pôsobiacim inhibítorom COMT, určeným na súčasné podávanie s liekmi levodopy. Entakapon inhibíciou enzýmu COMT znižuje metabolické straty levodopy, ktoré vznikajú jej premenou na 3-O-metyldopu (3-OMD). To má za následok vyššiu
hodnotu AUC levodopy. Množstvo levodopy dostupné pre mozog sa zvyšuje. Entakapon tak predlžuje klinickú odpoveď na levodopu.

Entakapon inhibuje enzým COMT prevažne v periférnych tkanivách. Inhibícia COMT v erytrocytoch tesne sleduje koncentrácie entakaponu v plazme, čo zjavne poukazuje na reverzibilnú povahu inhibície COMT.

Klinické skúšania
V dvoch dvojito-slepých klinických skúšaniach III. etapy sa podával entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora dopadekarboxylázy celkovo 376 pacientom s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických príznakov na konci účinku dávky. Výsledky sú uvedené
v Tabuľke 2. V klinickom skúšaní I sa stanovoval každodenný čas „ON“ (v hodinách) z údajov
v domácich denníkoch pacientov a v klinickom skúšaní II sa stanovoval podiel každodenného času
„ON“.

Tabuľka 2: Každodenný čas „ON“ (priemerná hodnota ± SD)'

Klinické skúšanie I: Každodenný čas „ON“ (hod.)
	Entakapon (n=85)	Placebo (n=86)	Rozdiel
Východisková hodnota	9,3±2,2	9,2±2,5
Týždeň 8–24	10,7±2,2	9,4±2,6	1 hod. 20 min. (8,3%) CI95% 45 min., 1 hod. 56 min.
Klinické skúšanie II: Podiel každodenného času „ON“ (%)
	Entakapon (n=103)	Placebo (n=102)	Rozdiel
Východisková hodnota	60,0±15,2	60,8±14,0
Týždeň 8–24	66,8±14,5	62,8±16,80	4,5% (0 hod. 35 min.) CI95% 0,93%, 7,97%

Došlo k zodpovedajúcemu skráteniu času „OFF“.

Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote času „OFF“ bola –24% v skupine entakaponu a 0%
v skupine placeba v klinickom skúšaní I. Zodpovedajúce hodnoty v klinickom skúšaní II boli –18% a
–5%.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) Všeobecná charakteristika liečiva
Resorpcia
V resorpcii entakaponu sú veľké intra- a interindividuálne rozdiely.

Maximálna koncentrácia (Cmax) v plazme sa zvyčajne dosiahne asi za 1 hodinu po užití 200 mg tablety entakaponu. Liečivo sa vo veľkej miere metabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Biologická dostupnosť entakaponu po perorálnom podaní je asi 35%. Jedlo neovplyvňuje významne resorpciu entakaponu.

Distribúcia
Po resorpcii z gastrointestinálneho traktu sa entakapon rýchlo distribuuje do periférnych tkanív, distribučný objem v rovnovážnom stave (Vdss) je 20 litrov. Približne 92% dávky sa eliminuje počas β- fázy s krátkym, 30-minútovým polčasom eliminácie. Celkový klírens entakaponu je asi 800 ml/min.

Entakapon sa vo veľkom rozsahu viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín. V ľudskej plazme predstavuje voľná frakcia asi 2,0% pri terapeutickom rozmedzí koncentrácií. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje iné liečivá s vysokým podielom viazaným na bielkoviny (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je vo významnej miere vytesňovaný niektorým z týchto liečiv pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách.

Metabolizmus
Malé množstvo entakaponu, (E)-izoméru, sa premieňa na jeho (Z)-izomér. Podiel (E)-izoméru na AUC
entakaponu predstavuje 95%. (Z)-izomér a stopy ďalších metabolitov sa podieľajú zvyšnými 5%.

Údaje zo štúdií in vitro na preparátoch ľudských pečeňových mikrozómov ukazujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ∼4 µmol). Entakapon inhiboval slabo alebo vôbec neinhiboval iné typy izoenzýmov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19) (pozri časť
4.5).

Eliminácia
Entakapon sa eliminuje metabolickými dráhami prevažne mimo obličiek. Odhaduje sa, že asi
80–90% dávky sa vylučuje stolicou, hoci u človeka sa to nepotvrdilo. Približne 10–20% sa vylučuje močom. Iba stopy nezmeneného entakaponu sa nájdu v moči. Najväčšia časť (95%) liečiva vylúčená močom je konjugovaná s kyselinou glukurónovou. Len asi 1% metabolitov nájdených v moči vzniklo oxidáciou.

b) Charakteristika u pacientov
Farmakokinetické vlastnosti entakaponu sú podobné u mladých aj starších dospelých. Metabolizmus liečiva je spomalený u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou insuficienciou pečene (trieda A a B podľa Childa-Pugha), čo má za následok zvýšenie plazmatickej koncentrácie entakaponu vo fáze resorpcie aj eliminácie (pozri časť 4.3). Poškodenie funkcie obličiek neovplyvňuje farmakokinetiku entakaponu. U pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu, možno však uvážiť predĺženie intervalu medzi dávkami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovala anémia, ktorá bola najpravdepodobnejšie vyvolaná schopnosťou entakaponu tvoriť cheláty so železom. Pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu, zaznamenala sa znížená váha plodov a mierne spomalený vývoj kostí u králikov pri systémových hladinách expozície v terapeutickom rozmedzí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy povidón magnéziumstearát

Filmový obal tablety:
polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný mastenec
makrogol
sójový lecitínžltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bielym poistným polypropylénovým (PP)
uzáverom, obsahujúce 30, 60, 100 alebo 175 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Fínsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/082/001-003
EU/1/98/082/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.09.98 / 17.10.03



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU