COLOBREATHE 1 662 500 IU INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDEJ KAPSULE plv icd 8(1x8)x1 662 500 IU(blis.PA/Al/PVC/polyester/Al+1 zar. na inh.prášku-Turbospin)

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neexistujú žiadne skúsenosti s užívaním Colobreathe súčasne s inými inhalovanými antibakteriálnymi látkami.

Potrebná je opatrnosť pri súbežnom používaní s inými formuláciami kolistimetátu sodného, keďže je len málo skúseností a existuje možnosť kumulatívnej toxicity.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in-vivo.

Kolistimetát sodný a kolistín boli skúmané in-vitro na stanovenie účinkov na expresiu enzýmov cytochrómu P450 (CYP) pri liečení primárnych kultúr čerstvých ľudských hepatocytov. Liečba kolistimetátom sodným alebo kolistínom neindukovala aktivitu žiadneho testovaného enzýmu (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4/5).

Je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní inhalovaného kolistimetátu sodného s inými liekmi
s neurotoxickým alebo nefrotoxickým potenciálom ako sú aminoglykozidy alebo neuromuskulárne blokátory, ako napríklad kurariformné látky.

Súbežná liečba kolistimetátom sodným a makrolidmi ako je azitromycín a klaritromycín alebo fluorochinolóny ako je norfloxacín a ciprofloxacín musí byť u pacientov s myasthenia gravis (pozri časť 4.4) realizovaná veľmi opatrne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití inhalovaného kolistimetátu
sodného u gravidných žien. Štúdie na zvieratách používajúce parenterálne podanie preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Štúdie s jednou dávkou podanou intravenózne tehotným ženám ukázali, že kolistimetát sodný prechádza placentou a existuje teda možnosť plodovej toxicity, ak sa podá počas tehotenstva.
Kolistimetát sodný sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu.

Dojčenie

Fyzicko-chemické údaje naznačujú vylučovanie kolistimetátu sodného do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu kolistimetátom sodným sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa
a prínosu liečby kolistimetátom pre ženu.

Fertilita

Kolistimetát sodný nemá žiadne pozorovateľné účinky na plodnosť samcov alebo samičiek potkanov
alebo myší.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe bezpečnostného profilu kolistimetátu sodného sa môže vyskytnúť neurotoxicita
s možnosťou závratu, zmätenia alebo poruchy zraku. Pacienti by mali byť varovaní, aby sa, ak sa to objaví, vyhýbali vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Z hrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Colobreathe bola vyhodnotená na celkovom počte 237 pacientov (225 pacientov
s cystickou fibrózou a 12 zdravých dobrovoľníkov). 187 z týchto pacientov vo veku 6 rokov a starších užívalo Colobreathe jednu kapsulu dvakrát denne počas 24-týždňovej komparatívnej štúdie fázy 3. Bolo tam 32 pacientov vo veku 6 – 12 rokov, 41 pacientov vo veku 13 – 17 rokov a 114 pacientov vo veku 18 rokov a starších. Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v percentuálnom vyjadrení pacientov liečených s Colobreathe patrili: nepríjemná chuť (62 %), kašeľ (59,4 %), podráždenie hrdla (43,9 %), dýchavičnosť (16,6 %) a dysfónia (10,7 %). Inhalácia môže spôsobiť kašeľ alebo bronchospazmus, ktoré môžu byť kontrolované najprv vykonanou inhaláciou beta2 agonistov.

Bolesť v krku alebo v ústach bola hlásená pri užívaní rozprašovaného kolistimetátu sodného a môže k nej dôjsť pri užívaní Colobreathe. Môže to súvisieť s infekciou Candida albicans alebo precitlivenosťou. Kožné vyrážky môžu tiež indikovať precitlivenosť a ak sa vyskytnú, je potrebné liečbu prerušiť.

Tabuľkový zoznamnežiaducichúčinkov

V 24-týždňovej klinickej štúdii boli identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie u všetkých
liečených pacientov, vo všetkých vekových skupinách:

Frekvencie sú definované takto: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej frekvenčnej skupiny sú uvedené nežiaduce účinky v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť na liek
Poruchy metabolizmu a výživy			Fluktuácia telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy			Úzkosť
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy, porucha rovnováhy	Kŕče, ospalosť
Poruchy ucha a labyrintu		Hučanie v ušiach	Ušná kongescia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dýchavičnosť, kašeľ, dysfónia, podráždenie hrdla	Hemoptýza, bronchospazmus, astma, sipot, hrudný dyskomfort, infekcie dolných dýchacích ciest, produktívny kašeľ, praskanie v pľúcach	Bolesť v hrudi, zhoršená dýchavičnosť, faryngolaryngeálna bolesť, krvácanie z nosa, hnisavý hlien, abnormálne zvuky v hrudi, zvýšená sekrécia horných dýchacích ciest
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Porucha chuti	Vracanie, nauzea	Hnačka, bolesti zubov, hypersekrécia slín, plynatosť

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest			Proteinuria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia, asténia, únava	Smäd
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Znížený objem sileného vydychovania
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Chyba v medikácii

D eti a dospievajúci

V 24-týždňovej klinickej štúdii, kde bol Colobreathe podávaný dvakrát denne dospelým a deťom vo
veku 6 – 17 rokov, boli nežiaduce reakcie identifikované v populácii detí podobné ako nežiaduce reakcie u celkovej populácie. Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v percentuálnom vyjadrení pacientov liečených s Colobreathe patrili: kašeľ (55 %), nepríjemné chute (51 %), podráždenie hrdla (34 %), dýchavičnosť (10 %) a dysfónia (10 %).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

V súčasnosti neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním pri užívaní Colobreathe. Predávkovanie
však môže mať za následok vyššiu systémovú expozíciu.

Predávkovanie je cestou inhalácie menej pravdepodobné, ale bolo rozpoznané po systémovom užívaní. Častejšie znaky a príznaky intravenózneho predávkovania zahŕňajú zlú stabilitu, parestéziu a závrat. Môže mať tiež za následok neuromuskulárnu blokádu, ktorá môže viesť k muskulárnej
slabosti, dočasnej zástave dýchania a možno aj k zastaveniu dýchania. Predávkovanie môže spôsobiť aj akútne zlyhanie obličiek charakterizované zníženou produkciou moču a zvýšenými sérovými
koncentráciami kreatinínu a močoviny v krvi.

Liečba

Neexistuje účinná protilátka, a preto sa má pokytnúť podporná liečba. Môžu sa vyskúšať opatrenia na
zvýšenie rýchlosti eliminácie kolistimetátu sodného, napr. manitolová diurézia, predĺžená hemodialýza
alebo peritoneálna dialýza, ale ich účinnosť nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriálne látky pre systematické užívanie, iné antibakteriálne
látky, ATC kód: J01XB01

Mechanizmus účinku

Kolistimetát sodný (CMS) je cyklická polypeptidová antibakteriálna účinná látka derivovaná
z Bacillus polymyxa var. colistinus a patrí do skupiny polymyxínov. Polymyxíny účinkujú tak, že ničia bunkovú membránu a výsledné fyziologické účinky sú pre baktérie smrteľné. Polymyxíny sú
selektívne pre gramnegatívne baktérie, ktoré majú hydrofobickú vonkajšiu membránu.

Rezistencia

Rezistentné baktérie sú charakterizované modifikáciou fosfátových skupín lipopolysacharidu, ktoré sú
nahradené etanolamínom alebo aminoarabinózou. Prirodzene rezistentné gramnegatívne baktérie, ako Proteus mirabilis a Burkholderia cepacia, vykazujú úplné nahradenie ich lipidového fosfátu etanolamínom alebo aminoarabinózou.

Krížová rezistencia

Očakáva sa krížová rezistencia medzi kolistimetátom sodným a polymyxínom B. Keďže mechanizmus
účinku polymyxínov je odlišný od iných antibakteriálnych látok, neočakáva sa, že samotná rezistencia na kolistín a polymyxín, podľa vyššie uvedeného mechanizmu by mala za následok rezistenciu na
ostatné triedy liekov.

Epidemiologická hraničná hodnota pre kolistimetát sodný pre Pseudomonas aeruginosa, rozlišujúca voľne žijúcu populáciu od izolovanej so znakmi získanej odolnosti, je 4 mg/l.

Klinická účinnosť

Fáza 3 klinickej štúdie bola randomizovaná, odslepená štúdia s aktívnym komparátorom,
porovnávajúca účinnosť kolistimetátu sodného 1 662 500 IU vo forme suchého prášku na inhaláciu a rozprašovaného roztoku tobramycínu na inhaláciu, 300 mg/5 ml, na 380 pacientoch
s dokumentovanou cystickou fibrózou komplikovanou chronickou pulmonálnou infekciou s baktériou
Pseudomonas aeruginosa. Pacienti boli vo veku 6 rokov a starší s percentom hodnoty FEV1 v rozsahu
25 – 75 %. Všetci pacienti museli pred randomizáciou úspešne absolvovať tiež minimálne úvodné
obdobie liečby s dvoma cyklami rozprašovaného roztoku tobramycínu. Pacienti boli randomizovaní
a dostávali buď 1 662 500 IU kapsulu kolistimetátu sodného dvakrát denne alebo 300 mg tobramycínu dvakrát denne. Je potrebné uviesť, že keď pacienti dostávali súbežné parenterálne antibakteriálne
účinné látky, liečba nebola prerušená.

Účinnosť sa merala zmenou v predpokladanom % FEV1 v porovnaní so základným vyšetrením po
24-týždňovom liečebnom období.

Výsledky zámeru liečiť populáciu (Intent-To-Treat [ITT]) týkajúce sa primárnej účinnosti, sú uvedené nižšie:

Zmena vo FEV1 (predpokladané %) od základného vyšetrenia v 24. týždni (ITT populácia)

Skupina pacientov	Colobreathe (Priemer)	Tobramycín (Priemer)	Prispôsobený rozdiel v liečbe	95 % CI
Všetci pacienti použitím metódy LOCF	-0,90 (n = 183)	0,35 (n = 190)	-0,97	-2,74; 0,86
Ukončení pacienti	0,39 (n = 153)	0,78 (n = 171)	-0,29	-2,21; 1,71

Údaje z parametrov primárnych výsledkov, zmena v predpokladanom percente FEV1, nie sú obvykle distribuované. Upravený rozdiel v liečbe a 95 % interval spoľahlivosti boli prevzaté späť z existujúcich údajov. ITT populácia vylúčila pacientov, ktorí boli liečení, ale
nepreukazovali žiadnu prítomnosť chronickej infekcie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Colobreathe
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s Pseudomonas aeruginosa pľúcnou

infekciou/kolonizáciou u pacientov s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po inhalácii Colobreathe nie je kolistimetát výrazne absorbovaný z pľúc. Po podaní 1 662 500
medzinárodných jednotiek Colobreathe dvakrát denne po dobu 7 dní u dospelých, dospievajúcich
a pediatrických pacientov s cystickou fibrózou boli zaznamenané priemerné hodnoty C max celkového kolistimetátu až do 455 ng/ml (priemer u dospelých). Tmax pre celkový kolistimetát bol 30 minút až'
1 hodinu po podaní dávky. I keď populačná farmakokinetická analýza ukázala, že vek je štatisticky významný kovariant, hodnota AUC 0-6 a hodnota AUC 0-6 korigovaná na dávku (AUC 0-6/D) pre celkový CMS a celkový voľný kolistín boli podobné u detí a dospievajúcich, kým vyššia hodnota AUC 0-6 bola zaznamenaná v skupine dospelých pacientov. Keď bola hodnota AUC 0-6 upravená na dávku a telesnú hmotnosť, mierne vyššia hodnota AUC 0-6/D/W pre celkový CMS a celkový voľný kolistín bola zaznamenaná u detí. Vysoká variabilita farmakokinetiky bola pozorovaná u všetkých troch skupín.
Z týchto dôvodov sa nepovažuje úprava dávkovania u nižších vekových skupín za potrebnú.

Vysoké koncentrácie celkového voľného kolistínu (priemerne 23,5 mg/l) a celkového kolistimetátu (priemerne 178 mg/l) boli pozorované v hliene 1 hodinu po podaní dávky v 8. deň po dávkovaní dvakrát denne po dobu 7 dní vo všetkých vekových skupinách.

Absorpcia kolistimetátu z gastrointestinálneho traktu sa u normálneho jedinca neuskutočnila
v žiadnom veľkom rozsahu.

Distribúcia

Viazanie na proteín je nízke. Polymyxíny prežívajú v pečeni, obličkách, mozgu, srdci a svaloch. Jedna
štúdia s pacientmi s cystickou fibrózou udáva rovnovážny distribučný objem 0,09 l/kg.

Biotransformácia

Kolistimetát sodný sa konvertuje na bázu in vivo. Keďže 80 % parenterálnej dávky je možné nájsť
nezmenenú v moči a nedochádza k biliárnej exkrécii, je možné predpokladať, že zvyšný liek je
v tkanivách neaktivovaný. Tento mechanizmus je neznámy.

Eliminácia

Štúdia systémovej absorpcie ukázala minimálne vylučovanie v moči, kde menej ako 3 % dávky
Colobreathe sa vylúčilo v moči vo forme kolistimetátu sodného a kolistínu. Preto sa úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepovažuje za potrebnú. Odhadovaný priemerný terminálny polčas eliminácie pre celkový kolistimetát sodný bol 3,0 hodín a 6,4 hodín pre celkový voľný kolistín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie na zvieratách, ktoré sa týkajú bezpečnosti liekov, toxicity po opakovaných dávkach alebo
toxicitu na reprodukciu používajúcich cesty zabezpečujúce systémovú expozíciu, neodhalili žiadne osobitné riziko. Neboli zistené žiadne významné účinky na plodnosť alebo všeobecný reprodukčný
výkon u samcov alebo samíc potkanov alebo myší. V štúdiách vývoja embrya/plodu u myší bola
pozorovaná resorpcia a znížená osifikácia a u potkanov znížená hmotnosť plodu, znížená osifikácia
a pri vysokej dávke 10 mg kolistínovej bázy denne aj znížené postnatálne prežitie. V štúdiách vývoja embrya/plodu u zajacov neboli hlásené žiadne účinky pri intravenóznych dávkach až do 80 mg/kg
kolistimetátu sodného (32 mg kolistínovej bázy/kg).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Z l ožky PEG-želatínových tvrdýchkapsúl:

Želatína
Polyetylénglykol Čistená voda Laurylsulfát sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale až do času tesne pred použitím na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v oPA/hliníkových/PVC blistroch s odlepovacou krycou fóliou zloženou z polyesteru/hliníka, ktoré obsahujú 8 alebo 14 tvrdých kapsúl v každom blistri.

Colobreathe je dostupný v baleniach s obsahom 8 alebo 56 tvrdých kapsúl.

Každé 56 kapsulové balenie obsahuje práškový inhalátor Turbospin a 7 blistrov s 8 kapsulami alebo
práškový inhalátor Turbospin a 4 blistre so 14 kapsulami (56 tvrdých kapsúl), ktoré vystačia na
4-týždňové použitie.

Každé 8 kapsulové balenie obsahuje práškový inhalátor Turbospin a 1 blister s 8 tvrdými kapsulami, ktoré vystačia na 4-dňové použitie.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly: nie sú žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Inhalátor Turbospin treba po použití balenia lieku vyhodiť.

Kapsuly Colobreathe sa majú podávať len s inhalátorom Turbospin.
Užívanie Colobreathe pomocou inhalátora Turbospin

Pacient má pri použití lieku Colobreathe dodržiavať tieto pokyny:

Príprava Turbospinu

1.  Odstráňte vrchnák. Dá sa stiahnuť jemným potiahnutím.
2.  Odskrutkujte náustok, odhaľujúc tak komôrku inhalátora Turbospin.
3.  Z blistra vyberte jednu kapsulu. Vybraná kapsula sa musí okamžite použiť.

4.  Jemne vložte kapsulu do komôrky najširším koncom. Netreba použiť silu.
5.  Teraz zaskrutkujte náustok späť na miesto.

Prepichnutie kapsuly a inhalácia lieku

6.  Na prepichnutie kapsuly:
• Držte inhalátor s náustkom v zvislej polohe, jemne zatlačte piest smerom hore, až kým nedosiahnete vyznačenú čiaru – vtedy pocítite odpor a toto umiestni kapsulu do polohy, v ktorej je pripravená na prepichnutie. Držte ju v tej polohe až kým ju nezačnete prepichovať.
• Teraz, s kapsulou uzamknutou v polohe na prepichnutie, zatlačte piest na doraz a uvoľnite.
• Kapsula je teraz prepichnutá, čo umožní inhaláciu jej obsahu.
• Neprepichujte kapsulu viac ako raz. Možno uvidíte obláčik prášku uvoľneného z komôrky po prepichnutí kapsuly. Toto je normálny jav
7.  Pomaly vydýchnite. Vložte náustok medzi pery a zuby. Pery priložte tesne na náustok. Dávajte
pozor, aby ste počas inhalácie nezakryli prstami alebo ústami škáry pre vzduch.
8.  Potom vdychujte pomaly a hlboko cez ústa takou rýchlosťou, ktorá postačí na to, aby ste počuli alebo pocítili otáčanie kapsuly.
9.  Vyberte inhalátor Turbospin z úst a zadržte dych na približne 10 sekúnd, alebo tak dlho, ako je to pre vás pohodlné, a potom pomaly vydýchnite.
10. Ak nepočujete otáčanie kapsuly, mohla sa zaseknúť v priehradke. Ak dôjde k tomuto, kapsulu môžete uvoľniť jemným poklepaním komôrky inhalátora. Neskúšajte uvoľniť kapsulu opakovaným stláčaním piestu. Ak sa kapsula nedá uvoľniť a prášok nemožno inhalovať, odstráňte
prelomenú kapsulu a zostávajúci prášok a použite ďalšiu.
11. Znovu inhalujte liek opakovaním krokov 7 a 8, až do vyprázdnenia kapsuly.
12. Odskrutkovaním náustka a inšpekciou kapsuly môžete skontrolovať, či je kapsula prázdna. Ak nie je prázdna, opakujte kroky 7, 8 a 9 až kým neukončíte inhaláciu celého obsahu.
13. Po ukončení inhalácie celého obsahu si dôkladne vypláchnite ústa vodou a vypľujte obsah.

Odstránenie prázdnej kapsuly z Turbospinu

14. Keď sa kapsula vyprázdni, odskrutkujte náustok a potom odstráňte a zlikvidujte prázdnu kapsulu.

Ďalšie informácie

Pri pomalom vdychovaní nasávate vzduch cez telo inhalátora Turbospin do komôrky pre kapsulu.
Prúd vzduchu unáša drobné čiastočky lieku v kapsule vašimi dýchacími cestami do pľúc.

Veľmi malé čiastočky obalu kapsuly sa občas môžu dostať do úst alebo dýchacích ciest.
• Ak k tomuto dôjde, môžete zacítiť tieto čiastočky na jazyku alebo v dýchacích cestách.
• Obal kapsuly je vyrobený zo želatíny, ktorá je neškodná pre ľudí v prípade požitia alebo vdýchnutia.
• Pravdepodobnosť rozpadnutia sa kapsuly na kúsky sa zvyšuje, ak kapsula bola prepichnutá viac ako raz počas kroku 6.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/747/001 56 tvrdých kapsúl (4 blistre so 14 kapsulami) EU/1/11/747/002 8 tvrdých kapsúl (1 blister s 8 kapsulami)

EU/1/11/747/003 56 tvrdých kapsúl (7 blistrov s 8 kapsulami)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. februára 2012
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. septembra 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.