br />
Starší ľudia:
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, na základe ktorých by sa odporúčalo použitie itrakonazolu u starších ľudí, pokiaľ možné prínosy neprevážia riziká.
Poškodenie funkcie pečene:
Itrakonazol sa prevažne metabolizuje v pečeni. Pozorovalo sa mierne zníženie perorálnej biologickej dostupnosti u pacientov s cirhózou pečene, nemalo to však štatistický význam. Terminálny polčas bol signifikantne zvýšený. Ak je to nutné, dávkovanie sa má upraviť. Môže byť nevyhnutné sledovať plazmatické hladiny (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiek:
U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť nižšia perorálna biologická dostupnosť itrakonazolu. Môže sa zvážiť úprava dávkovania. Môže byť nevyhnutné sledovať plazmatické hladiny. Itrakonazol sa nedá odstrániť dialýzou (pozri časť 4.4).
Znížená kyslosť žalúdka:
Pri zníženej kyslosti žalúdka je narušená absorpcia itrakonazolu. Pre informáciu o pacientoch s achlórhydriou a o pacientoch užívajúcich supresory vylučovania kyseliny alebo lieky neutralizujúce kyselinu pozri časť 4.4.
Narušená absorpcia u pacientov s AIDS alebo neutropéniou môže viesť k nízkym hladinám itrakonazolu v krvi a k strate účinnosti. V takýchto prípadoch je indikované sledovanie hladiny v krvi a v prípade potreby zvýšenie dávky itrakonazolu na 200 mg dvakrát denne.
4.3 Kontraindikácie
Itrakonazol je kontraindikovaný pri:
- Precitlivenosti na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
- Gravidite (pozri časť 4.6).
U pacientov užívajúcich terfenadín, astemizol, mizolastín, cisaprid, dofetilid, kvinidín, pimozid, inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 ako je simvastatín, atorvastatín a lovastatín, triazolam, perorálne podávaný midazolam a námeľové alkaloidy je kontraindikované užívanie s itrakonazolom (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Nie sú dostupné informácie ohľadne skríženej precitlivenosti medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Opatrnosť je nutná pri predpisovaní itrakonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové deriváty.
S použitím itrakonazolu u detí sú iba malé klinické skúsenosti. Cladosol 100 mg kapsula sa preto nemá podávať deťom okrem prípadov, keď očakávané pozitívne účinky prevážia možné riziká.
Pacienti s poškodením funkcie pečene: Itrakonazol sa prevažne metabolizuje v pečeni. Terminálny polčas je dlhší a biologická dostupnosť je nižšia u pacientov s cirhózou pečene. Môže byť potrebná úprava dávkovania.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek:
Perorálna biologická dostupnosť itrakonazolu je nižšia u niektorých pacientov s renálnou insuficienciou. Môže sa zvážiť úprava dávkovania.
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa pri intravenózne podávanom itrakonazole pozorovalo prechodné asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory.
Itrakonazol vykázal negatívny inotropný účinok a súvisel s hláseniami o kongestívnom zlyhaní srdca. Itrakonazol sa nemá používať u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo s kongestívnym zlyhaním srdca v anamnéze, pokiaľ prínos jasne nepreváži riziko. Toto individuálne posudzovanie prínosu/rizika má zohľadniť faktory ako je závažnosť indikácie, dávka a dĺžka liečby a individuálne rizikové faktory kongestívneho zlyhania srdca. Takýto pacienti majú byť informovaní o znakoch a príznakoch kongestívneho zlyhania srdca, majú byť liečení s opatrnosťou a počas liečby majú byť sledovaní na znaky a príznaky kongestívneho zlyhania srdca; ak sa takéto znaky a príznaky objavia počas liečby, liečba itrakonazolom sa má prerušiť.
Znížená kyslosť žalúdka:
Pri zníženej kyslosti žalúdka je narušená absorpcia itrakonazolu. U pacientov užívajúcich lieky neutralizujúce kyselinu (napr. hydroxid hlinitý) sa takéto lieky majú podávať najmenej 2 hodiny po užití kapsúl itrakonazolu. U pacientov s achlórhydriou, ako sú niektorí pacienti s AIDS a u pacientov
užívajúcich supresory vylučovania kyseliny (napr. H2-antagonisty, inhibítory protónovej pumpy) sa odporúča podávať kapsuly itrakonazolu spolu so sýtenými nápojmi s obsahom oxidu uhličitého.
Pri používaní itrakonazolu sa objavili veľmi vzácne prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane niekoľkých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene. Niektoré z týchto prípadov nezahŕňali pacientov s existujúcim ochorením pečene. Niektoré z týchto prípadov sa pozorovali počas prvého mesiaca liečby, vrátane niekoľkých prípadov počas prvého týždňa. U pacientov liečených itrakonazolom sa má zvážiť sledovanie funkcie pečene. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili svojmu lekárovi znaky a príznaky nasvedčujúce hepatitíde, ako je anorexia, nauzea, vracanie,
únava, bolesť brucha alebo tmavé zafarbenie moču. U týchto pacientov sa má okamžite ukončiť liečba a vykonať testy funkcie pečene. Najviac prípadov závažnej hepatotoxicity zahŕňalo pacientov, ktorý mali existujúce ochorenie pečene, boli liečení na systémové indikácie, mali významné iné zdravotné
stavy a/alebo užívali iné hepatotoxické lieky. U pacientov so zvýšenými hodnotami pečeňových
enzýmov alebo aktívnym ochorením pečene alebo u tých, ktorí prekonali pečeňovú toxicitu s inými liekmi, sa liečba nemá začať, ak očakávaný prínos neprevýši riziko poškodenia pečene. V takýchto prípadoch je potrebné sledovanie pečeňových enzýmov.
Ak sa objaví neuropatia, ktorá súvisí s itrakonazolom, liečba sa má prerušiť.
Opatrnosť je nutná pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov vápnikového kanála (pozri časť
4.5).
Itrakonazol je silný inhibítor CYP 3A4. Používanie itrakonazolu súbežne s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP 3A4 môže viesť ku klinicky relevantným interakciám (pozri časť 4.5).
Itrakonazol sa nemá používať počas 2 týždňov po prerušení liečby liečivami indukujúcimi CYP 3A4 (rifampicín, rifabutín, fenobarbital, fenytoín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný). Používanie itrakonazolu s týmito liečivami môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám itrakonazolu, a tým k zlyhaniu liečby.
Liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie fruktózy, malabsorpciou glukózy-galaktózy alebo nedostatkom sacharózy-izomaltázy nemajú užívať tento liek.
Kmene druhov Candidy rezistentné na flukonazol nemožno považovať za citlivé na itrakonazol. V
ideálnom prípade sa test na citlivosť má vykonať pred začiatkom liečby itrakonazolom.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na itrakonazol:
Itrakonazol sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP 3A4.
Induktory CYP 3A4:
Štúdie interakcií sa vykonali s rifampicínom, rifabutínom a fenytoínom, čo sú silné induktory CYP 3A4. Biologická dostupnosť itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu bola znížená do takej miery, že účinnosť môže byť výrazne znížená. Kombinácia itrakonazolu so silnými induktormi enzýmov sa neodporúča. Podobné účinky sa môžu predpokladať aj u iných induktorov enzýmov, ako je karbamazepín, fenobarbital a izoniazid. Ani itrakonazol sa nemá podávať počas dvoch týždňov po prerušení liečby iným liekom, ktorý indukuje CYP 3A4.
Inhibítory CYP 3A4:
Keďže itrakonazol sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP 3A4, silné inhibítory tohto enzýmu môžu zvýšiť biologickú dostupnosť itrakonazolu. Také sú napríklad: ritonavir, indinavir, sakvinavir, sildenafil, tadalafil, niektoré antineoplastické látky, sirolimus, klaritromycín a erytromycín.
Omeprazol:
Keď sa itrakonazol podával s omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), expozícia itrakonazolu bola znížená o 65%. Interakcia je pravdepodobne spôsobená zníženou absorpciou, ktorá je závislá od pH. Očakáva sa, že iné inhibítory protónovej pumpy sa budú správať podobne (pozri časť 4.2 a 4.4).
Účinky itrakonazolu na metabolizmus iných liekov:
Itrakonazol je silný inhibítor CYP 3A4 a inhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú substrátmi CYP 3A4 s itrakonazolom môže viesť k zvýšeniu a/alebo predĺženiu ich účinkov a k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.
Kontraindikované kombinácie sú:
Terfenadín, astemizol, pimozid, cisaprid, triazolam, perorálne podávaný midazolam, dofetilid, mizolastín, kvinidín, inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP 3A4 ako je simvastatín, atorvastatín a lovastatín a námeľové alkaloidy (ergotamín, digydroergotamín).
Súbežné používanie nasledovných liekov si môže vyžadovaťúpravu dávkovania:
Opatrnosť je nutná pri podávaní itrakonazolu s inými substrátmi CYP 3A4. Majú sa sledovať plazmatické hladiny, účinky alebo nežiaduce účinky súbežne podávaného lieku a môže byť potrebná úprava dávkovania. Je potrebné si uvedomiť, že nasledovný zoznam nie je úplný a itrakonazol môže vzájomne pôsobiť s inými liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP 3A4.
Blokátory vápnikového kanála metabolizované prostredníctvom CYP 3A4 (dihydropyridíny, verapamil). Perorálne antikoagulanciá:
Itrakonazol môže zosilňovať účinok warfarínu. Ak sa používa táto kombinácia, odporúča sa sledovať
protrombínový čas.
Inhibítory HIV proteázy ako je ritonavir, indinavir, sakvinavir:
V dôsledku skutočnosti, že inhibítory HIV proteázy sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom
CYP 3A4, pri súbežnom používaní sa očakávajú zvýšené plazmatické koncentrácie.
Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie ako je sildenafil a tadalafil:
Itrakonazol môže zvýšiť plazmatické hladiny týchto liekov a mať za následok možné nežiaduce účinky.
Niektoré antineoplastické látky ako sú vinka alkaloidy, busulfan, docetaxel a trimetrexát:
Itrakonazol môže inhibovať metabolizmus týchto liekov. Pri súbežnom podávaní bol klírens busulfanu znížený o 20%.
Niektoré imunosupresíva: cyklosporín, takrolimus, sirolimus:
Itrakonazol môže zvýšiť plazmatické hladiny týchto liekov a mať za následok možné nežiaduce účinky. Musí sa sledovať plazmatická koncentrácia cyklosporínu, takrolimu a sirolimu, ak sa používajú spolu s itrakonazolom.
Digoxín a P-glykoproteínové (P-gp) substráty:
Zdá sa, že itrakonazol inhibuje P-gp. Súbežné podávanie digoxínu a itrakonazolu viedlo k zvýšeným plazmatickým koncentráciám digoxínu s príznakmi digoxínovej toxicity. Predpokladal sa znížený urinárny klírens digoxínu, keďže itrakonazol môže inhibovať aktivitu P-glykoproteínu, ktorý transportuje digoxín z buniek obličkových kanálikov do moču. Počas súbežného podávania itrakonazolu sa musia dôkladne sledovať plazmatické hladiny digoxínu.
Dexametazón:
Itrakonazol znižuje klírens intravenózne podávaného dexametazónu o 68%.
Metylprednizolón:
Itrakonazol inhibuje metabolizmus metylprednizolónu. Pozoroval sa 4-násobný nárast expozície a 2- násobný nárast polčasu. Existuje riziko steroidových nežiaducich účinkov, najmä počas dlhodobej liečby, ak sa neupraví dávkovanie.
Alprazolam:
Súbežné používanie itrakonazolu a alprazolamu viedlo k 60% inhibícii klírensu alprazolamu. Zvýšené plazmatické koncentrácie by mohli zosilniť a predĺžiť hypnotické a sedatívne účinky.
Buspirón:
Súbežné podanie itrakonazolu a buspirónu (jednorazová perorálna dávka) malo za následok signifikantný vzostup (19-násobný) biologickej dostupnosti. Keď sa itrakonazol musí súbežne podávať s buspirónom, potrebná je úprava dávkovania.
Iné: karbamazepín, alfentanil, brotizolam, midazolam i.v., rifabutín, ebastín, reboxetín: Zostáva ešte stanoviť význam nárastu koncentrácie a klinickú dôležitosť týchto zmien počas súbežného podávania s itrakonazolom.
4.6 Gravidita a laktácia
Itrakonazol je v gravidite kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití kapsúl obsahujúcich itrakonazol u gravidných žien. Krátko po registrácii sa hlásili prípady kongenitálnych abnormalít, ako sú malformácie týkajúce sa skeletálneho systému, urogenitálneho traktu, ako aj kardiovaskulárneho systému a oka. Epidemiologické údaje ohľadne používania itrakonazolu počas prvých troch mesiacov gravidity – zväčša pri krátkodobej liečbe – nevykázali vyššie riziko malformácii. Štúdie na zvieratách vykázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ženy vo fertilnom veku:
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 4 týždne po ukončení liečby itrakonazolom.
Laktácia:
Itrakonazol sa vylučuje do materského mlieka. Majú sa zvážiť očakávané prínosy liečby itrakonazolom oproti riziku dojčenia. Má sa rozhodnúť, či sa preruší dojčenie alebo sa preruší/neuskutoční liečba itrakonazolom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Itrakonazol nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas užívania itrakonazolu možno očakávať nežiaduce účinky asi u 9% pacientov. Najmä u pacientov s dlhodobou (približne 1 mesiac) kontinuálnou liečbou bol vyšší (asi 15%) výskyt
nežiaducich udalostí. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli gastrointestinálneho, hepatálneho a dermatologického pôvodu.
V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa označení hlásených frekvencií s použitím nasledovnej konvencie:
Veľmi časté: (>1/10)
Časté: (>1/100, <1/10) Menej časté: (>1/1 000, <1/100) Zriedkavé: (>1/10 000, <1/1 000)
Veľmi zriedkavé: (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia
Na základe postmarketingových skúseností sa nasledovné nežiaduce reakcie hlásili veľmi zriedkavo
(<1/10 000):
Poruchy imunitného systému
anafylaktické, anafylaktoidné a alergické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
hypokalémia, hypertriglyceridémia
Poruchy nervového systému
periférna neuropatia, bolesť hlavy a závrat
Poruchy srdca
kongestívne zlyhanie srdca
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
pulmonárny edém
Gastrointestinálne poruchy
bolesť brucha, vracanie, dyspepsia, nauzea, hnačka a zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest
fatálne akútne zlyhanie pečene, závažná hepatotoxicita, hepatitída, reverzibilný vzostup hodnôt pečeňových enzýmov'
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, žihľavka, alopécia, vyrážka a pruritus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menštruačné poruchy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
alergická reakcia a edém
4.9 Predávkovanie
Môže sa objaviť nauzea, bolesť brucha, závrat, bolesť hlavy a iné opísané nežiaduce účinky a môžu sa zosilniť (pozri časť 4.8). V prípade náhodného predávkovania pacienti majú byť liečení symptomaticky s podpornými opatreniami. Počas prvej hodiny po požití možno vykonať výplach žalúdka. Ak je to vhodné, môže sa podať aktívne uhlie. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Itrakonazol sa nedá odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty. ATC kód: J02A C02.
Štúdie in vitro ukázali, že itrakonazol v bunkách húb znižuje syntézu ergosterolu. Ergosterol je životne dôležitý membránový komponent húb. Narušenie ich syntézy v konečnom dôsledku vedie k antimykotickému účinku.
Itrakonazol je substitučné triazolové antimykotikum a je účinný proti infekciám spôsobeným dermatofytmi (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), kvasinkami (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp. vrátane C. albicans, C. glabrata a C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis a rôznymi inými hubami a kvasinkami.
Candida glabrata, Candida tropicalis a na flukonazol rezistentná izolovaná Candida spp. často vykazovali zníženú citlivosť na itrakonazol. Itrakonazol nie je účinný proti Zygomycetes (t.j. Rhizopus spp., Rhotzomucor spp., Mucor spp. a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. a Scopulariopsis spp.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia:
Perorálna biologická dostupnosť itrakonazolu je maximálna, keď sa kapsuly užijú bezprostredne po jedle. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 3-4 hodiny po perorálnej dávke. Vylučovanie
z plazmy je bifázové s terminálnym polčasom 1,0-1,5 dňa. Po dlhodobom podávaní sa rovnovážny
stav dosiahol po 1-2 týždňoch. Koncentrácie itrakonazolu v plazme za rovnovážneho stavu 3-4 hodiny po podaní sú 0,4 mikrogramu/ml (100 mg denne), 1,1 mikrogramu/ml (200 mg denne) a 2,0 mikrogramu/ml (200 mg dvakrát denne). Absorpcia je závislá od pH, nízka absorpcia je pri zvyšujúcom sa gastrickom pH.
Distribúcia:
Väzba itrakonazolu na plazmatické bielkoviny je 99,8%. Koncentrácia itrakonazolu v celkovom objeme krvi je 60% plazmatickej koncentrácie. Vychytávanie v keratínových tkanivách, najmä v koži, je až 4- krát vyššie než v plazme a vylučovanie itrakonazolu súvisí s regeneráciou epidermy. Na rozdiel od plazmatických koncentrácií, ktoré sa už 7 dní po ukončení liečby nedajú dokázať, terapeutické hladiny v koži pretrvávajú 2-4 týždne po ukončení 4-týždňovej liečby. Už jeden týždeň po začatí liečby možno namerať obsah itrakonazolu v nechtovom keratíne a jeho prítomnosť pretrváva najmenej 6 mesiacov po ukončení 3-mesačnej liečby. Itrakonazol sa tiež zistil v maze a v menšom rozsahu v pote.
Terapeutické hladiny vo vaginálnom tkanive pretrvávajú 2 dni po ukončení 3-dňovej liečby s 200 mg denne a 3 dni po ukončení 1-dňovej liečby s 200 mg ráno a večer.
Metabolizmus:
Itrakonazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni predovšetkým prostredníctvom izoenzýmu CYP 3A4 na veľké množstvo metabolitov. Jedným z metabolitov je hydroxyitrakonazol, ktorý má s itrakonazolom porovnateľnú in vitro antimykotickú aktivitu. Hladiny antimykotika merané biologicky (metódou bio- assay) sú asi 3-krát vyššie než hladiny itrakonazolu merané HPLC.
Eliminácia:
Vylučovanie itrakonazolu stolicou sa pohybuje medzi 3 a 18% dávky. Vylučovanie obličkami je menej než 0,03% dávky. Približne 35% dávky sa vylúči vo forme metabolitov v moči počas jedného týždňa.
Špeciálne skupiny pacientov:
Poškodenie funkcie obličiek: Plazmatické koncentrácie itrakonazolu u jedincov s renálnou insuficienciou môže byť subterapeutické (pozri časť 4.2). Itrakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: Itrakonazol sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Terminálny polčas však bol značne zvýšený (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Hlavné cieľové orgány itrakonazolu identifikované v štúdiách na zvieratách po opakovaných dávkach boli: kôra nadobličiek, pečeň, mononukleárny fagosystém a poruchy metabolizmu lipidov prejavujúce sa ako xantómové bunky v rôznych orgánoch.
Nie sú náznaky o mutagénnom potenciáli itrakonazolu.
V predklinických štúdiách na samcoch potkanov bol vyšší výskyt sarkómu mäkkého tkaniva, ktorý sa prisudzuje zvýšeniu neneoplastických, chronických zápalových reakcií spojivového tkaniva ako následok zvýšených hladín cholesterolu a cholesterózy v spojivovom tkanive.
Nie sú dôkazy o primárnom vplyve na fertilitu v dôsledku liečby itrakonazolom. Zistilo sa, že
itrakonazol vo vyšších dávkach spôsobuje od dávky závislé zvýšenie materskej toxicity, embryotoxicity a teratogenity u potkanov a myší. U potkanov teratogenita spočívala vo veľkých skeletálnych poruchách; u myší spočívala v encefalokele a makroglozii.
U mladých psov sa po dlhodobom podávaní itrakonazolu pozorovala celkovo nižšia minerálna denzita kostí.
V troch toxikologických štúdiách na potkanoch itrakonazol navodil poruchy kostí. Navodené poruchy zahŕňali zníženú aktivitu kostnej platničky, zúženie zona compacta veľkých kostí a zvýšenú lámavosť kostí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly:
Zrnitý cukor (sacharóza, kukuričný škrob), hypromelóza,
sorbitanstearát,
koloidný oxid kremičitý hydratovaný.
Tvrdá želatínová kapsula: Viečko/obal kapsuly: Želatína,
červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVdC/hliníkové blistrové balenia
Blister obsahuje 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 alebo 84 kapsúl v pretlačovacom páse. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2006