olspan="2" valign="top"> 3 dni
U premenopauzálnych žien možno použiť jednorazovú dávku 500 mg
Komplikovaná cystitída, nekomplikovaná pyelonefritída
500 mg dvakrát denne
7 dní
Komplikovaná pyelonefritída
500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne
minimálne 10 dní, v niektorých špecifických prípadoch možno pokračovať dlhšie než 21 dní (napr. pri abscesoch)
Prostatitída
500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne
2 až 4 týždne (akútna) až po 4 až 6 týždňov (chronická)
Infekcie pohlavného traktu
Gonokoková uretritída a cervicitída

500 mg ako jednorazová dávka
1 deň (jednorazová dávka)
Epididymoorchitída a zápalové ochorenia panvy

500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne

minimálne 14 dní
Infekcie gastrointestinálneho traktu a intraabdominálne infekcie
Hnačka spôsobená bakteriálnymi patogénmi vrátane Shigella spp. inými než Shigella dysenteriae typu 1 a empirická liečba ťažkej cestovateľskej hnačky
500 mg dvakrát denne
1 deň
Hnačka spôsobená Shigella dysenteriae typu 1
500 mg dvakrát denne
5 dní
Hnačka spôsobená Vibrio cholerae
500 mg dvakrát denne
3 dni
Týfusová horúčka
500 mg dvakrát denne
7 dní
Intraabdominálne infekcie spôsobené gramnegatívnymi baktériami
500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne

5 až 14 dní
Infekcie kože a mäkkých tkanív

500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne
7 až 14 dní
Infekcie kostí a kĺbov

500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne
max. 3 mesiace
Liečba infekcie alebo profylaxia infekcie u pacientov s neutropéniou.
Ciprofloxacín sa musí podávať súbežne s vhodnými antibakteriálnymi liečivami v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
500 mg dvakrát denne až 750 mg dvakrát denne
Liečba má pokračovať počas celého obdobia neutropénie
Profylaxia invazívnych infekcií spôsobených Neisseria meningitidis
500 mg ako jednorazová dávka
1 deň (jednorazová dávka)
Poexpozičná profylaxia a následná liečba inhalačného antraxu u osôb, ktoré možno liečiť perorálne, ak je to klinicky opodstatnené. Podávanie lieku sa musí začať čo najskôr po podozrení alebo po potvrdení expozície.
500 mg dvakrát denne
60 dní od potvrdenia expozície Bacillus anthracis

Pediatrická populácia

Indikácie	Denná dávka v mg	Celková dĺžka liečby (potenciálne zahŕňajúca úvodnú parenterálnu liečbu ciprofloxacínom)
Cystická fibróza	20 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne, maximálne 750 mg v dávke.	10 až 14 dní
Komplikované infekcie močových ciest a pyelonefritída	10 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne až 20 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne, maximálne 750 mg v dávke.	10 až 21 dní
Poexpozičná profylaxia a následná liečba inhalačného antraxu u osôb, ktoré možno liečiť perorálne, ak je to klinicky opodstatnené. Podávanie lieku sa musí začať čo najskôr po podozrení alebo po potvrdení expozície.	10 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne až 15 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne, maximálne 500 mg v dávke.	60 dní od potvrdenia expozície Bacillus anthracis
Iné ťažké infekcie	20 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne, maximálne 750 mg v dávke.		Podľa typu infekcie

Starší pacienti

Starším pacientom sa musí podávať určená dávka v závislosti od závažnosti ochorenia a klírensu kreatinínu pacienta.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Odporúčané začiatočné a udržiavacie dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek:

Klírens kreatinínu [ml/min/1,73 m2]	Kreatinín v sére [µmol/l]	Perorálna dávka [mg]
> 60	< 124	Pozri zvyčajné dávkovanie.
30 – 60	124 až 168	250-500 mg každých 12 h
< 30	> 169	250-500 mg každých 24 h
Hemodialyzovaní pacienti	> 169	250-500 mg každých 24 h (po dialýze)
Peritoneálne dialyzovaní pacienti	> 169	250-500 mg každých 24 h

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Dávkovanie u detí s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene sa neskúmalo.

Spôsob podávania

Tablety sa prehĺtajú nerozhryzené a zapíjajú sa tekutinou. Možno ich užívať nezávisle od príjmu potravy. Ak sa užívajú na lačný žalúdok, liečivo sa absorbuje rýchlejšie. Tablety s ciprofloxacínom sa nemajú užívať s mliečnymi výrobkami (napr. mlieko, jogurt) alebo ovocnými džúsmi obohatenými minerálmi (napr. pomarančový džús obohatený vápnikom) (pozri časť 4.5).

V závažných prípadoch alebo ak pacient nedokáže užívať tablety (napr. pacienti na umelej výžive) sa odporúča vykonávať liečbu intravenóznou formou ciprofloxacínu, až kým nie je možné prestavenie na perorálne podávanie.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo, iné chinolóny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).
· Súbežné podávanie ciprofloxacínu a tizanidínu (pozri časť 4.5).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závažné infekcie a zmiešané infekcie s grampozitívnymi a anaeróbnymi patogénmi
Ciprofloxacín nie je vhodný na monoterapiu závažných infekcií a infekcií, ktoré môžu byť spôsobené grampozitívnymi alebo anaeróbnymi patogénmi. Pri takýchto infekciách sa ciprofloxacín musí podávať v kombinácii s inými vhodnými antibakteriálnymi látkami.

Streptokokové infekcie (vrátane Streptococcus pneumoniae)
Ciprofloxacín sa neodporúča na liečbu streptokokových infekcií z dôvodu neadekvátnej účinnosti.

Infekcie pohlavného traktu
Epididymoorchitídu a zápalové ochorenia panvy môže spôsobovať Neisseriagonorrhoeae rezistentná na fluorochinolóny. Ciprofloxacín sa má podávať súbežne s iným vhodným antibakteriálnym liečivom, pokiaľ nemožno vylúčiť Neisseriagonorrhoeae rezistentnú na ciprofloxacín. Ak sa po 3 dňoch liečby nedosiahne klinické zlepšenie, liečba sa má prehodnotiť.

Intraabdominálne infekcie
O účinnosti ciprofloxacínu v liečbe intraabdominálnych infekcií po chirurgickom zákroku sú obmedzené údaje.

Hnačka cestovateľov
Pri výbere ciprofloxacínu sa musí zohľadniť informácia o rezistencii na ciprofloxacín u príslušných patogénov v navštívenej krajine.

Infekcie kostí a kĺbov
Ciprofloxacín sa musí použiť v kombinácii s inými antibakteriálnymi liečivami podľa záverov mikrobiologickej dokumentácie.

Inhalačný antrax
Použitie u ľudí je založené na údajoch citlivosti in vitro a na experimentálnych údajoch na
zvieratách spolu s obmedzenými údajmi u ľudí. Ošetrujúci lekár musí zohľadniť národné a/alebo
medzinárodné konsenzuálne dokumenty ohľadom liečby antraxu.

Pediatrická populácia
Používanie ciprofloxacínu u detí a dospievajúcich musí byť v súlade s dostupnými oficiálnymi odporúčaniami. Liečbu ciprofloxacínom môže začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou cystickej fibrózy a/alebo závažných infekcií u detí a dospievajúcich.

Ciprofloxacín preukázateľne spôsoboval artropatiu nosných kĺbov juvenilných zvierat. Údaje o bezpečnosti z randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie s ciprofloxacínom použitom u detí (ciprofloxacín: n=335, priemerný vek = 6,3 roka; komparátory: n=349, priemerný vek = 6,2 roka; vekový rozsah = 1 až 17 rokov) odhalili výskyt suspektnej artropatie súvisiacej s liekom (rozpoznané z klinických znakov a symptómov súvisiacich s kĺbmi) v 42. deň, a to 7,2 % a 4,6 % . Výskyt artropatie súvisiacej s liekom po 1 roku od ukončenia liečby bol 9,0 % a 5,7 %. Postupné zvyšovanie prípadov suspektnej artropatie súvisiacej s liekom nebolo medzi jednotlivými skupinami štatisticky významné. Liečba sa má začať až po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika z dôvodu možných nežiaducich udalostí súvisiacich s kĺbmi a/alebo okolitým tkanivom.

Infekcie priedušiek a pľúc pri cystickej fibróze
Klinické štúdie zahŕňali deti a dospievajúcich vo veku 5-17 rokov. S liečbou detí vo veku 1 až 5 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje.

Komplikované infekcie močových ciest a pyelonefritída
Keď nemožno použiť inú liečbu, musí sa zvážiť liečba infekcií močových ciest ciprofloxacínom. Má byť založená na záveroch mikrobiologickej dokumentácie. Klinické štúdie zahŕňali deti a dospievajúcich vo veku 1‑17 rokov.

Iné špecifické závažné infekcie
Iné závažné infekcie v súlade s oficiálnym odporúčaním alebo po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika, keď sa nedajú použiť iné spôsoby liečby, alebo po zlyhaní konvenčnej liečby a keď mikrobiologická dokumentácia môže odôvodniť použitie ciprofloxacínu.
Použitie ciprofloxacínu na liečbu špecifických závažných infekcií iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie sa nevyhodnotilo v klinických štúdiách a klinické skúsenosti sú obmedzené. Z tohto dôvodu sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov s týmito infekciami.


Precitlivenosť
Precitlivenosť a alergické reakcie, vrátane anafylaxie a anafylaktoidných reakcií, sa môžu vyskytnúť po jednorazovej dávke (pozri časť 4.8) a môžu byť život ohrozujúce. Ak sa vyskytne takáto reakcia, ciprofloxacín sa musí vysadiť a vyžaduje sa adekvátna liečba.

Muskuloskeletálny systém
Ciprofloxacín sa vo všeobecnosti nemá používať u pacientov s anamnézou ochorení/poškodením šliach súvisiacich s liečbou chinolónmi. Napriek tomu možno vo veľmi zriedkavých prípadoch, po mikrobiologickom vyšetrení organizmu spôsobujúceho ochorenie a po vyhodnotení pomeru prínosu a rizika, ciprofloxacín predpísať týmto pacientom na liečbu niektorých závažných infekcií, najmä v prípade zlyhania štandardnej liečby alebo bakteriálnej rezistencie, keď mikrobiologické údaje môžu odôvodniť použitie ciprofloxacínu.
Pri liečbe ciprofloxacínom sa môže počas prvých 48 hodín vyskytnúť tendinitída a natrhnutie šľachy (najmä Achillovej šľachy), niekedy bilaterálne. Zápal a natrhnutie šľachy sa môže vyskytnúť aj po niekoľkých mesiacoch po prerušení liečby ciprofloxacínom. Riziko tendinopatie sa môže zvýšiť u starších pacientov alebo u pacientov súbežne liečených kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).
Pri akýchkoľvek znakoch tendinitídy (napr. bolestivý opuch, zápal) sa má liečba ciprofloxacínom vysadiť. Postihnutá končatina sa nemá namáhať.
Ciprofloxacín sa má používať opatrne u pacientov s myasténiou gravis (pozri časť 4.8).

Fotosenzitivita
Ciprofloxacín preukázateľne spôsoboval reakcie precitlivenosti na svetlo. Pacientov užívajúcich ciprofloxacín treba upozorniť, aby sa počas liečby vyhýbali priamej expozícii silnému slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu (pozri časť 4.8).

Centrálny nervový systém
Ciprofloxacín, tak ako ine chinolóny je známym spúšťačom záchvatov alebo znižuje prah vzniku záchvatov. Boli hlásené prípady epilepsie. U pacientov s poruchami CNS, ktorí majú predispozíciu na vznik záchvatov, sa má ciprofloxacín používať s opatrnosťou.
V prípade výskytu záchvatov sa musí ciprofloxacín vysadiť (pozri časť 4.8). Po prvom podaní ciprofloxacínu sa môžu dokonca vyskytnúť psychiatrické reakcie. V zriedkavých prípadoch sa môže depresia alebo psychóza rozvinúť do samovražedných úmyslov/myšlienok a skončiť pokusom o samovraždu alebo samovraždou. V takýchto prípadoch sa musí ciprofloxacín vysadiť.
U pacientov liečených ciprofloxacínom sa hlásili prípady polyneuropatie (na základe neurologických symptómov, ako je bolesť, pálenie, senzorické poruchy alebo svalová slabosť, samostatne alebo v kombinácii). Ciprofloxacín sa musí vysadiť u pacientov so symptómami neuropatie, zahŕňajúcej bolesť, pálenie, brnenie, stratu citlivosti a/alebo slabosť, aby sa zabránilo vzniku ireverzibilného stavu (pozri časť 4.8).

Ochorenia srdca
Je potrebné byť opatrný, ak užívate fluorochinolóny vrátane ciprofloxacínu, u pacientov so známymi rizikovými faktormi týkajúcimi sa predĺženia QT intervalu ako:
- vrodený syndróm predĺženého QT intervalu,
- súčasné užívanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (napr.antiarytmiká triedy IA a III, tricyklické antidepresíva, makrolidy, antipsychotiká),
- nekorigovaná elektrolytová dysbalancia ( napr.hypokalémia,hypomagnezémia),
- srdcové problémy (napr.zlyhanie srdca, infarkt myokardu, bradykardia),
Starší pacienti a ženy môžu byť citlivejší na lieky, ktoré predlžujú QT interval. Preto je potrebné u týchto populácií dbať na zvýšenú opatrnosť pri používaní fluórchinolónov, vrátane ciprofloxacínu.
(Pozri časti 4.2, 4.5, 4.8, 4.9).

Gastrointestinálny trakt
Výskyt závažnej a pretrvávajúcej hnačky počas liečby alebo po liečbe (vrátane niekoľkých týždňov po ukončení liečby) môže indikovať kolitídu súvisiacu s antibiotikami (život ohrozujúci stav, ktorý môže končiť smrťou), ktorá si vyžaduje okamžitú liečbu (pozri časť 4.8). V takýchto prípadoch sa musí ciprofloxacín okamžite vysadiť a začať vhodná liečba. Lieky, ktoré inhibujú peristaltiku, sú v takomto prípade kontraindikované.

Obličky a močový systém
Hlásila sa kryštalúria v súvislosti s použitím ciprofloxacínu (pozri časť 4.8). Pacienti dostávajúci ciprofloxacín majú byť dobre hydratovaní a treba zabrániť nadmernej alkalite moču.

Porucha funkcie obličiek
Keďže sa ciprofloxacín vylučuje nezmenený cez obličky, úprava dávky je potrebná u pacientov s poruchou funkcie obličiek tak, ako je to opísané v časti 4.2, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov lieku v dôsledku hromadenia ciprofloxacínu.

Hepatobiliárny systém
Po ciprofloxacíne sa hlásili prípady pečeňovej nekrózy a život ohrozujúce zlyhanie pečene (pozri časť 4.8). V prípade akýchkoľvek prejavov a symptómov ochorenia pečene (ako napríklad anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo citlivé brucho) sa musí liečba vysadiť.

Deficiencia glukózo-6-fosfátdehydrogenázy
U pacientov s deficienciou glukózo-6-fosfátdehydrogenázy sa po ciprofloxacíne hlásili hemolytické reakcie. U týchto pacientov sa ciprofloxacín nemá používať pokiaľ potenciálny prínos nepreváži možné riziká. V takomto prípade sa má sledovať potenciálny výskyt hemolýzy.

Rezistencia
Počas liečby alebo po ukončení liečby ciprofloxacínom možno izolovať baktérie, ktoré vykazujú rezistenciu na ciprofloxacín, s klinicky zjavnou superinfekciou alebo bez nej. Počas predĺženého trvania liečby a pri liečbe nemocničných infekcií a/alebo infekcií spôsobených kmeňmi Staphylococcus a Pseudomonas je možné významné riziko selekcie baktérií rezistentných na ciprofloxacín.

Cytochróm P450
Ciprofloxacín inhibuje CYP1A2, a preto môže zvýšiť sérovú koncentráciu súbežne podávaných liečiv metabolizovaných týmto enzýmom (napr. teofylínu, duloxetínu, klozapínu, olanzapínu, ropinirolu, tizanidínu). Súbežné podávanie ciprofloxacínu a tizanidínu je kontraindikované. Preto sa musia u pacientov užívajúcich tieto liečivá súbežne s ciprofloxacínom dôkladne sledovať klinické prejavy predávkovania a môže byť potrebné stanovenie koncentrácie v sére (napr. teofylín) (pozri časť 4.5).

Metotrexát
Súbežné užívanie ciprofloxacínu s metotrexátom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Interakcia s testmi
In vitro aktivita ciprofloxacínu proti Mycobacterium tuberculosis môže dávať negatívne falošné výsledky mikrobiologických testov na vzorkách pacientov súčasne užívajúcich ciprofloxacín.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na ciprofloxacín:

Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval:

Ciprofloxacín, tak ako ostatné fluorochinolóny, sa musí používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (napr. antiarytmiká triedy IA a III, tricyklické antidepresíva, makrolidy a antipsychotiká) (pozri časť 4.4).

Tvorba chelátového komplexu

Súbežné podávanie ciprofloxacínu (perorálne) a viacmocných liečiv obsahujúcich katióny a minerálnych výživových doplnkov (napr. vápnika, horčíka, hliníka, železa), polymérnych viazačov fosfátov (napr. sevelaméru), sukralfátu alebo antacíd a vysoko pufrovaných liekov (napr. tabliet didanozínu) obsahujúcich horčík, hliník alebo vápnik znižuje absorpciu ciprofloxacínu. Z tohto dôvodu sa má ciprofloxacín podávať buď 1 - 2 hodiny pred alebo najmenej 4 hodiny po týchto liekoch.
Toto obmedzenie sa nevzťahuje na antacidá patriace do triedy blokátorov H2 receptorov.

Strava a mliečne výrobky

Vápnik obsiahnutý v potrave významne neovplyvňuje absorpciu. Treba sa však vyvarovať súbežnému podávaniu samotných mliečnych výrobkov alebo nápojov obohatených minerálmi (napr. mlieko, jogurt, pomarančový džús obohatený vápnikom) s ciprofloxacínom, pretože sa môže znížiť absorpcia ciprofloxacínu.

Probenecid

Probenecid ovplyvňuje vylučovanie ciprofloxacínu obličkami. Súbežné podávanie probenecidu a ciprofloxacínu zvyšuje koncentrácie ciprofloxacínu v sére.

Metoklopramid

Metoklopramid urýchľuje absorpciu ciprofloxacínu (užitého peroráplne), čím sa skracuje čas, kedy sa dosiahne maximálna plazmatická koncentrácia. Nepozoroval sa žiaden vplyv na biodostupnosť ciprofloxacínu.

Omeprazol

Súbežné podávanie liekov obsahujúcich ciprofloxacín a omeprazol spôsobuje mierne zníženie C_max a AUC ciprofloxacínu.

Účinky ciprofloxacínu na iné lieky:

Tizanidín

Tizanidín sa nesmie podávať spolu s ciprofloxacínom (pozri časť 4.3). V klinickej štúdii so zdravými jedincami došlo k zvýšeniu koncentrácie tizanidínu (zvýšenie hodnoty C_max 7-násobné, rozsah: 4 až 21-násobné; zvýšenie hodnoty AUC: 10-násobné, rozsah: 6 až 24-násobné) pri súbežnom podávaní s ciprofloxacínom. Zvýšená koncentrácia tizanidínu súvisí so zosilneným hypotenzným a sedatívnym účinkom.

Metotrexát

Transport metotrexátu tubulami obličiek môže byť inhibovaný súbežným podaním ciprofloxacínu, čo môže viesť k zvýšeniu hladín metotrexátu v plazme a zvýšenému riziku toxických reakcií v súvislosti s metotrexátom. Súbežné používanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Teofylín

Súbežné podávanie ciprofloxacínu a teofylínu môže spôsobovať nežiaduce zvýšenie koncentrácie teofylínu v sére. To môže viesť k nežiaducim účinkom vyvolaným teofylínom, ktoré môžu byť zriedkavo život ohrozujúce alebo smrteľné. Pri súbežnom užívaní sa má sledovať koncentrácia teofylínu v sére, a ak je potrebné dávka teofylínu sa má znížiť (pozri časť 4.4).

Iné deriváty xantínu

Pri súbežnom podávaní ciprofloxacínu a kofeínu alebo pentoxifylínu (oxpentifylínu) sa hlásili zvýšené koncentrácie týchto derivátov xantínu v sére.

Fenytoín

Súbežné podávanie ciprofloxacínu a fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie alebo zníženie hladín fenytoínu v sére, a preto sa odporúča sledovanie hladín liečiva.

Cyklosporín

Prechodné zvýšenie koncentrácie sérového kreatinínu sa pozorovalo po súbežnom podaní ciprofloxacínu a cyklosporínu. Preto je dôležité často (dvakrát za týždeň) sledovať koncentráciu sérového kreatinínu u týchto pacientov.

Antagonisty vitamínu K

Súbežné podávanie ciprofloxacínu s warfarínom môže umocniť jeho antikoagulačné účinky. U pacientov dostávajúcich antibakteriálne liečivá, vrátane fluorochinolónov, je veľa hlásení o zvýšeniach aktivity perorálneho antikoagulancia. Riziko sa môže meniť v závislosti od danej infekcie, veku a celkového stavu pacienta, a preto je obtiažne vyhodnotiť príspevok fluorochinolónov na zvýšenie INR (medzinárodný normalizovaný pomer). Odporúča sa časté sledovanie INR počas a krátko po súbežnom podávaní ciprofloxacínu a antagonistu vitamínu K (napr. warfarín, acenokumarol, fenprokumón, fluindión).

Glibenklamid

V niektorých prípadoch môže súbežné podávanie ciprofloxacínu a glibenklamidu zosilniť účinok glibenklamidu (hypoglykémia).

Duloxetín

V klinických štúdiách sa preukázalo, že súbežné podávanie duloxetínu so silnými inhibítormi izoenzýmu CYP450 1A2 ako fluvoxamín, môže zvýšiť AUC a C_max duloxetínu. Aj keď nie sú dostupné klinické údaje o možnej interakcii s ciprofloxacínom, pri súbežnom podávaní sa môže očakávať podobný účinok (pozri časť 4.4).

Ropinirol

V jednej klinickej štúdii bolo preukázané, že súbežné používanie ropinirolu s ciprofloxacínom, stredne silným inhibítorom izoenzýmu CYP450 1A2, spôsobuje zvýšenie C_max a AUC ropinirolu o 60 %, respektíve 84 %. Počas a krátko po súbežnom podávaní s ciprofloxacínom sa odporúča kontrola nežiaducich účinkov súvisiacich s ropinirolom a náležitá úprava dávky (pozri časť 4.4).

Lidokaín

Preukázalo sa, že u zdravých jedincov sa pri súbežnom užívaní lidokaínu s ciprofloxacínom, miernym inhibítorom CYP450 1A2 izoenzýmu, redukuje klírens intravenózneho lidokaínu o 22 %. Aj keď je liečba lidokaínom dobre tolerovaná, môže sa po súbežnom podaní vyskytnúť možná interakcia s ciprofloxacínom.

Klozapín

Po súbežnom podávaní 250 mg ciprofloxacínu s klozapínom počas 7 dní sa koncentrácie klozapínu a N-demetylklozapínu v sére zvýšili o 29 %, respektíve 31 %. Počas a krátko po súbežnom podávaní ciprofloxacínu sa odporúča klinický dohľad a náležitá úprava dávkovania klozapínu (pozri časť 4.4).

Sildenafil

C_max a AUC sildenafilu sa zvýšili približne dvojnásobne u zdravých jedincov po perorálnej dávke 50 mg sildenafilu súbežne s 500 mg ciprofloxacínu. Preto sa odporúča predpisovať ciprofloxacín súčasne so sildenafilom s opatrnosťou a majú sa zobrať do úvahy všetky riziká a výhody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje, ktoré sú dostupné o podávaní ciprofloxacínu gravidným ženám, nenaznačujú žiadnu malformačnú ani feto/neonatálnu toxicitu ciprofloxacínu. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách nenaznačujú žiadne priame ani nepriame škodlivé účinky. U juvenilných a prenatálnych zvierat vystavených účinku chinolónov sa pozorovali vplyvy na nezrelú chrupavku. Preto sa nedá vylúčiť, že toto liečivo môže v nezrelom ľudskom organizme alebo plode zapríčiniť poškodenie chrupavky kĺbov (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie sa odporúča nepoužívať ciprofloxacín počas gravidity.

Laktácia
Ciprofloxacín sa vylučuje do ľudského mlieka. Z dôvodu potenciálneho rizika poškodenia kĺbov sa ciprofloxacín nemá používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ciprofloxacín môže z dôvodu jeho neurologických účinkov ovplyvniť reakčnú dobu. Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť preto zhoršená.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami lieku (ADRs) sú nevoľnosť a hnačka.

Nežiaduce reakcie lieku získané z klinických štúdií a počas sledovania po uvedení ciprofloxacínu na trh (perorálna, intravenózna a sekvenčná liečba) zoradené podľa kategórií frekvencie sú uvedené nižšie. Analýza frekvencie zohľadňuje údaje o perorálnom aj intravenóznom podávaní ciprofloxacínu.

Trieda orgánových systémov	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)	Frekvencia nie je známa (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy		Mykotické superinfekcie	Kolitída súvisiaca s antibiotikami (veľmi zriedkavo môže končiť smrťou) (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému		Eozinofília	Leukopénia Anémia Neutropénia Leukocytóza Trombocytopénia Trombocytémia	Hemolytická anémia Agranulocytóza Pancytopénia (život ohrozujúca) Pokles tvorby kostnej drene (život ohrozujúci)
Poruchy imunitného systému			Alergická reakcia Alergický edém / angioedém	Anafylaktická reakcia Anafylaktický šok (život ohrozujúci) (pozri časť 4.4) Reakcia podobná sérovej chorobe
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia	Hyperglykémia
Psychické poruchy		Psychomotorická hyperaktivita/ nepokoj	Zmätenosť a dezorientácia Úzkostná reakcia Abnormálne sny Depresia (pravdepodobne kulminujúce do samovražedných úmyslov/ myšlienok alebo do pokusov o samovraždu a samovraždu) (pozri časť 4.4) Halucinácie	Psychotické reakcie (pozri časť 4.4) (pravdepodobne kulminujúce do samovražedných úmyslov/ myšlienok alebo do pokusov o samovraždu a samovraždu)
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy Závrat Poruchy spánku Poruchy chuti	Parestézia a dyzestézia Hypoestézia Triaška Záchvaty kŕčov (vrátane epilepsie) (pozri časť 4.4) Vertigo	Migréna Narušená koordinácia Poruchy chôdze Poruchy čuchového nervu Intrakraniálna hypertenzia	Periférna neuropatia (pozri časť 4.4)
Poruchy oka			Poruchy zraku (napr. diplopia)	Poruchy vizuálneho rozlišovania farieb
Poruchy ucha a labyrintu			Tinitus Strata sluchu/ Zhoršenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Tachykardia		Ventrikulárna arytmia, torsade de pointes *(hlásený najmä u pacientov s rizikovým faktorom na predĺženie QT intervalu) predĺženie QT na EKG (pozri časť 4.4 a 4.9)
Poruchy ciev			Vazodilatácia Hypotenzia Synkopa	Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe (vrátane astmatického stavu)
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Nevoľnosť Hnačka	Vracanie Bolesti tráviaceho traktu a brucha Dyspepsia Plynatosť		Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hladiny transamináz Zvýšená hladina bilirubínu	Porucha funkcie pečene Cholestatický ikterus Hepatitída	Nekróza pečene (veľmi zriedkavo prechádzajúca do život ohrozujúceho zlyhania pečene) (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka Svrbenie Urtikária	Reakcie fotosenzitivity (pozri časť 4.4)	Petechie Multiformný erytém Nodózny erytém Stevensov-Johnsonov syndróm (potenciálne ohrozujúci život) Toxická epidermálna nekrolýza (potenciálne ohrozujúca život)	Akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť svalov a kostí (napr. bolesť končatín, bolesť chrbta, bolesť v hrudi) Artralgia	Myalgia Artritída Zvýšený svalový tonus a kŕče	Svalová slabosť Tendinitída Natrhnutie šľachy (najmä Achillovej šľachy) (pozri časť 4.4) Exacerbácia symptómov myasthenia gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest		Porucha funkcie obličiek	Zlyhanie obličiek Hematúria Kryštalúria (pozri časť 4.4) Tubulointersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia Horúčka	Edém Potenie (hyperhidróza)		'
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi	Abnormálna hladina protrombínu Zvýšená amyláza		Zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (u pacientov liečených antagonistami vitamínu K)

* Tieto príhody sa hlásili po uvedení lieku na trh a pozorovali sa najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre predĺženie intervalu QT (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti
Incidencia artropatie uvedená vyššie sa vzťahuje na údaje zhromaždené zo štúdií s dospelými. U pediatrických pacientov sa často hlásil výskyt artropatie (pozri tiež 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásilo sa predávkovanie 12 g, ktoré viedlo k miernym symptómom toxicity. Hlásilo sa akútne predávkovanie 16 g, ktoré spôsobovalo akútne zlyhanie obličiek.
Medzi symptómy predávkovania patria závrat, tras, bolesť hlavy, únava, záchvaty, halucinácie, zmätenosť, brušné ťažkosti, porucha funkcie obličiek a pečene ako aj kryštalúria a hematúria. Hlásila sa reverzibilná toxicita obličiek.

Okrem rutinnej neodkladnej zdravotnej starostlivosti, napr. výplach žalúdka s následným podaním aktívneho uhlia, sa odporúča sledovať funkciu obličiek, ak je potrebné, vrátane hodnoty pH a kyslosti moču, aby sa zabránilo vzniku kryštalúrie. Vápnik alebo horčík obsahujú antacidá, ktoré môžu teoreticky redukovať absorpciu ciprofloxacínu pri predávkovaní.
Iba malé množstvo ciprofloxacínu (< 10 %) sa odstráni hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

V prípade predávkovania sa má zahájiť symptomatická liečba. Má sa vykonať vyšetrenie EKG, z dôvodu možného predĺženia QT intervalu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, fluorochinolóny
ATC kód: J01MA02

Mechanizmus účinku
Baktericídny účinok ciprofloxacínu ako fluorochinolónového antibiotika vyplýva z inhibície oboch topoizomeráz typu II (DNA gyrázy) a topoizomerázy IV, ktoré sú potrebné na replikáciu, transkripciu, reparáciu a rekombináciu bakteriálnej DNA.

FK/FD vzťah
Účinnosť závisí najmä od vzťahu medzi maximálnou koncentráciou v sére (C_max) a minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) ciprofloxacínu pre bakteriálny patogén a vzťahu medzi plochou pod krivkou (AUC) a MIC.

Mechanizmus rezistencie
In vitro rezistencia na ciprofloxacín sa môže získať prostredníctvom postupného procesu mutácií cieľového miesta na DNA gyráze aj topoizomeráze IV. Dosiahnutý stupeň skríženej rezistencie medzi ciprofloxacínom a inými fluorochinolónmi je variabilný. Jednotlivé mutácie nemusia viesť ku klinickej rezistencii, kým mnohostupňové mutácie vo všeobecnosti vyústia do klinickej rezistencie na mnoho alebo všetky liečivá v triede.
Mechanizmy rezistencie založené na nepriepustnosti a/alebo efluxnej pumpe liečiva môžu mať rozličný vplyv na citlivosť fluorochinolónov, čo závisí od fyziologicko-chemických vlastností rôznych liečiv v tejto skupine a afinity transportných systémov každého liečiva. Všetky in vitro mechanizmy rezistencie sú často pozorované na klinických izolátoch. Mechanizmy rezistencie, ktoré inaktivujú iné antibiotiká, ako sú permeačné bariéry (bežné u Pseudomonas aeruginosa) a efluxné mechanizmy môžu tiež ovplyvniť citlivosť na ciprofloxacín.
Hlásila sa rezistencia sprostredkovaná plazmidmi kódovaná qnr-génmi.

Spektrum antibakteriálnej aktivity
Limity citlivosti oddeľujú citlivé kmene od kmeňov so strednou citlivosťou a tieto od rezistentných kmeňov:

Odporúčania EUCAST

Mikroorganizmy	Citlivé	Rezistentné
Enterobacteria	S £ 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Pseudomonas	S £ 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Acinetobacter	S £ 1 mg/l	R > 1 mg/l
Staphylococcus spp.1	S £ 1 mg/l	R > 1 mg/l
Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis	S £ 0,5 mg/l	R > 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	S £ 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	S £ 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Limity citlivosti súvisiace s nešpecifickými druhmi*	S £ 0,5 mg/l	R > 1 mg/l

1. Staphylococcus spp. - limity citlivosti ciprofloxacínu súvisia s liečbou vysokými dávkami.
* Limity citlivosti súvisiace s nešpecifickými druhmi sa stanovili predovšetkým na základe údajov FK/FD a sú nezávislé od distribúcií MIC špecifických druhov. Používajú sa iba pre druhy, pre ktoré sa nestanovil limit citlivosti pre špecifické druhy a nie pre tie druhy, pri ktorých sa testovanie citlivosti neodporúča.

Prevalencia získanej rezistencie pre vybrané druhy môže kolísať v závislosti od geografickej polohy a času a lokálne informácie o rezistencii sú potrebné predovšetkým pri liečbe závažných infekcií. Ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečby antibiotikom je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Skupiny príslušných druhov podľa citlivosti na ciprofloxacín (kmene Streptococcus pozri časť 4.4)

Bežne citlivé druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Bacillus anthracis (1)

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis

Anaeróbne mikroorganizmy Mobiluncus

Iné mikroorganizmy Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2)

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Anaeróbne mikroorganizmy Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

Spravidla rezistentné organizmy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Stenotrophomonas maltophilia

Anaeróbne mikroorganizmy Okrem, tých ako sú uvedené vyššie

Iné mikroorganizmy Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum

* Klinická účinnosť bola dokázaná pre citlivé izoláty v schválených klinických indikáciách. + Miera rezistencie ≥ 50 % v jednej alebo viacerých krajinách EU ($): Prirodzená stredná citlivosť bez prítomnosti získaného mechanizmu rezistencie (1): Z dôvodu inhalácií spór Bacillus anthracis savykonali štúdie experimentálnych infekcií zvierat; tieto štúdie odhalili, že nasadenie antibiotík skoro po expozícii zabraňuje výskytu ochorenia, ak sa liečba zameria na zníženie počtu spór v organizme pod infekčnú dávku. Odporúčané použitie u ľudí sa zakladá primárne na in-vitro citlivosti a na experimentálnych údajoch na zvieratách spolu s obmedzenými údajmi u ľudí. Dvojmesačná liečba u dospelých s perorálne podávaným ciprofloxacínom v dávke 500 mg dvakrát denne sa považuje za účinnú prevenciu infekcie antraxom u ľudí. Ošetrujúci lekár má zohľadniť národné alebo medzinárodné konsenzuálne dokumenty ohľadom liečby antraxu. (2): S. aureus rezistentný na meticilín veľmi často vykazuje súbežnú rezistenciu na fluorochinolóny. Miera rezistencie na meticilín je asi 20 až 50 % u všetkých druhov stafylokokov a je zvyčajne vyššia u nemocničných izolátov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní jednorazových dávok tabliet 250 mg, 500 mg a 750 mg ciprofloxacínu sa ciprofloxacín rýchlo a rozsiahle vstrebáva predovšetkým z tenkého čreva, maximálne koncentrácie v sére sa dosahujú o 1 ‑ 2 hodiny neskôr.
Jednorazové dávky 100 - 750 mg viedli k maximálnym koncentráciám v sére v závislosti od dávky (C_max) v rozmedzí 0,56 až 3,7 mg/l. Koncentrácie v sére sa zvyšujú úmerne s dávkami až do 1 000 mg.
Absolútna biologická dostupnosť je približne 70 - 80 %.
Dokázalo sa, že perorálna dávka 500 mg podávaná každých 12 hodín viedla k vzniku plochy pod krivkou koncentrácie v sére v závislosti od času (AUC) ekvivalentnej tej, ktorá sa vytvorila po intravenóznej infúzii 400 mg ciprofloxacínu podávanej počas 60 minút každých 12 hodín.

Distribúcia
Väzba ciprofloxacínu na bielkoviny je nízka (20 - 30 %). Ciprofloxacín je v plazme prítomný predovšetkým v neionizovanej forme a má rozsiahly distribučný objem v rovnovážnom stave 2 - 3 l/kg telesnej hmotnosti. Ciprofloxacín dosahuje vysoké koncentrácie v rôznych tkanivách, ako sú pľúca (epitelová tekutina, alveolárne makrofágy, bioptické tkanivo), v dutinách, zápalových léziách (tekutina pľuzgierov spôsobených španielskou muškou) a v urogenitálnom trakte (moč, prostata, endometrium), kde sa dosahujú celkové koncentrácie prekračujúce koncentrácie v plazme.

Biotransformácia
Hlásili sa nízke koncentrácie štyroch metabolitov, ktoré boli identifikované nasledovne: deetylénciprofloxacín (M1), sulfociprofloxacín (M2), oxociprofloxacín (M3) a formylciprofloxacín (M4). Metabolity vykazujú in-vitro antimikrobiálnu aktivitu, ale nižšieho stupňa než východisková zlúčenina.
Ciprofloxacín je známym stredným inhibítorom izoenzýmov CYP450 1A2.

Eliminácia
Ciprofloxacín sa vylučuje zväčša v nezmenenej forme obličkami a v menšom rozsahu aj stolicou. Polčas eliminácie v sére u pacientov s normálnou funkciou obličiek je približne 4 - 7 hodín.


Obličkový klírens je v rozmedzí 180 - 300 ml/kg/h a celkový telesný klírens je v rozmedzí 480 -600 ml/kg/h. Ciprofloxacín prechádza glomerulárnou filtráciou aj tubulárnou sekréciou. Závažné poškodenie funkcie obličiek vedie k predĺženiu polčasu vylučovania ciprofloxacínu až na 12 hodín.

K neobličkovému klírensu ciprofloxacínu dochádza najmä z dôvodu aktívneho transintestinálneho vylučovania a metabolizmu. 1 % dávky sa vylučuje prostredníctvom žlče. Ciprofloxacín je prítomný v žlči vo vysokých koncentráciách.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov sú obmedzené.

V štúdii s deťmi neboli C_max a AUC závislé od veku (staršie ako jeden rok). Po opakovanom dávkovaní (10 mg/kg/trikrát denne) sa pozoroval bezvýznamný nárast C_max a AUC.

U 10 detí so závažnou sepsou vo veku menej ako 1 rok bola C_max 6,1 mg/l (rozpätie 4,6–8,3 mg/l) po 1-hodinovej intravenóznej infúzii 10 mg/kg v porovnaní so 7,2 mg/l (rozpätie 4,7–11,8 mg/l) u detí vo veku od 1 do 5 rokov. Hodnoty AUC boli 17,4 mg.h/l (rozpätie 11,8 - 32,0 mg.h/l) a 16,5 mg.h/l (rozpätie 11,0 ‑ 23,8 mg.h/l) v príslušných vekových skupinách.

Tieto hodnoty sa nachádzajú v rámci rozpätia hláseného u dospelých pri terapeutických dávkach. Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pediatrických pacientov s rôznymi infekciami je u detí predpokladaný stredný polčas približne 4 - 5 hodín a biologická dostupnosť perorálnej suspenzie je v rozpätí od 50 až 80 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní, karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Tak ako mnohé iné chinolóny, aj ciprofloxacín je fototoxický na zvieratách pri klinicky významných hladinách expozície. Údaje o fotomutagenite/fotokarcinogenite naznačujú slabý fotomutagénny alebo fototumorogénny účinok ciprofloxacínu in-vitro a v štúdiách na zvieratách. Tento účinok bol porovnateľný s inými inhibítormi gyrázy.

Štúdie kĺbovej znášanlivosti
Tak ako sa hlásilo pre iné inhibítory gyrázy, aj ciprofloxacín spôsobuje poškodenie veľkých nosných kĺbov u nedospelých zvierat. Stupeň poškodenia chrupky sa mení podľa veku, druhu a dávky. Poškodenie môže byť obmedzené znížením zaťaženia kĺbov. V štúdiách na dospelých zvieratách (potkany, psy) sa neodhalili žiadne znaky poškodenia chrupiek. V štúdii s mladými psami beagle ciprofloxacín spôsobil závažné kĺbové zmeny pri terapeutických dávkach po dvoch týždňoch liečby, ktoré boli pozorovateľné ešte po 5 mesiacoch.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu A, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý, propylénglykol.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 10 filmom obalených tabliet po 250 mg, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.
Blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 10 filmom obalených tabliet po 500 mg, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, p.o. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ciprinol 250 : 42/0012/91-S
Ciprinol 500 : 42/0060/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. júl 1991
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. máj 2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2014