CINACALCET HEATON 30 MG tbl flm 28x30 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

parestézie, myalgie, kŕčovité sťahy, tetaniu a kŕče. Pokles sérového vápnika môže tiež predĺžiť interval QT, čo môže viesť ku komorovej arytmii sekundárne pri hypokalciémii. U pacientov liečených cinakalcetom boli hlásené prípady predĺženia QT intervalu a komorová arytmia (pozri časť 4.8). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu, ako napríklad u pacientov so známym vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré spôsobujú predĺženie QT intervalu.

Keďže cinakalcet znižuje sérovú hladinu vápnika, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na výskyt hypokalciémie (pozri časť 4.2). Sérový vápnik sa má merať v priebehu 1 týždňa po začatí liečby cinakalcetom alebo po úprave dávky. Po stanovení udržiavacej dávky sa má sérový vápnik merať približne raz mesačne.

V prípade, že hladiny sérového vápnika klesnú pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/alebo sa objavia príznaky hypokalciémie, odporúča sa nasledovný manažment:

Sérová hodnota vápnika alebo klinické príznaky hypokalciémie	Odporúčania
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) alebo v prítomnosti klinických príznakov hypokalciémie	Na základe klinického posúdenia sa na zvýšenie sérovej hladiny vápnika môžu použiť viazače fosfátov obsahujúce vápnik, steroly vitamínu D a/alebo úprava koncentrácie vápnika v dialyzačnom roztoku.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) alebo ak príznaky hypokalciémie pretrvávajú aj napriek snahe o zvýšenie hladiny sérového vápnika	Znížte alebo prerušte podávanie cinakalcetu.
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) alebo ak príznaky hypokalciémie pretrvávajú a dávku vitamínu D nie je možné zvýšiť	Prerušte podávanie cinakalcetu až kým sérové hladiny vápnika nedosiahnu 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/alebo kým neustúpia príznaky hypokalciémie. Liečba sa má opätovne začať za použitia nasledujúcej najnižšej dávky cinakalcetu.

Približne 30 % pacientov s CKD na dialýze, ktorým sa podával cinakalcet, malo minimálne jednu
hodnotu sérového vápnika menšiu ako 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet nie je indikovaný u pacientov s CKD bez dialýzy. Štúdie preukázali, že u pacientov s CKD bez dialýzy, liečených cinakalcetom, existuje zvýšené riziko hypokalciémie (sérové koncentrácie vápnika < 2,1 mmol/l [8,4 mg/dl]) v porovnaní s pacientmi s CKD na dialýze, ktorí sú liečení cinakalcetom. Príčinou môžu byť nižšie východiskové koncentrácie vápnika a/alebo prítomnosť reziduálnej renálnej funkcie.

Záchvaty
V klinických štúdiách sa záchvaty pozorovali u 1,4 % pacientov liečených cinakalcetom a u 0,7 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Príčina zaznamenaného rozdielu v pomere výskytu záchvatov síce nie je jednoznačná, prah pre záchvaty sa znižuje pri významnej redukcii sérových hladín vápnika.

Hypotenziaa/alebozhoršeniesrdcovéhozlyhania
V sledovaní bezpečnosti po uvedení lieku na trh boli hlásené izolované, idiosynkratické prípady hypotenzie a/alebo zhoršenia srdcového zlyhania u pacientov s poruchou srdcovej funkcie, u ktorých sa kauzálny vzťah s cinakalcetom nedá úplne vylúčiť a môžu byť sprostredkované znížením sérových koncentrácií vápnika. Údaje z klinických štúdií preukázali, že hypotenzia sa vyskytovala u 7 % pacientov liečených cinakalcetom, u 12% pacientov užívajúcich placebo a srdcové zlyhanie sa vyskytovalo u 2 % pacientov liečených cinakalcetom alebo užívajúcich placebo..

C elkové
Adynamické ochorenie kostí sa môže rozvinúť, ak hodnoty hladín PTH sú chronicky nižšie ako približne 1,5-násobok horného limitu normálnych hodnôt pri iPTH stanovení. Ak sa hodnoty PTH
znížia pod odporučený cieľový interval u pacientov liečených cinakalcetom, má sa znížiť dávka
cinakalcetu a/alebo sterolov vitamínu D alebo sa má liečba prerušiť.

Hladinytestosterónu
Hladiny testosterónu bývajú často pod normálnym intervalom u pacientov s konečným štádiom renálneho ochorenia (ESRD). V klinickej štúdii s ESRD pacientmi na dialýze sa po 6 mesiacoch liečby hladiny voľného testosterónu znížili o medián 31,3 % u pacientov liečených cinakalcetom a o
16,3 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. V následnej otvorenej časti tejto štúdie sa nepreukázalo žiadne ďalšie zníženie koncentrácie voľného a celkového testosterónu u pacientov liečených
cinakalcetom počas obdobia 3 rokov. Klinický význam týchto redukcií hladiny sérového testosterónu
nie je známy.

Poruchafunkciepečene
Z dôvodu potenciálne 2- až 4-násobne vyšších plazmatických hladín cinakalcetu u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova klasifikácia) sa má
cinakalcet podávať u týchto pacientov s opatrnosťou a lekári majú liečbu starostlivo monitorovať
(pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinokinýchliečivnacinakalcet
Cinakalcet je čiastočne metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, 200 mg dvakrát denne spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hladín cinakalcetu. Môže byť potrebné upraviť dávku cinakalcetu, ak pacient užívajúci cinakalcet má začať alebo prerušiť liečbu silným inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, telitromycín, vorikonazol, ritonavir) alebo induktorom tohto enzýmu (napr. rifampicín) (pozri časť 4.4).

Údaje získané z in vitro štúdií ukazujú, že cinakalcet je čiastočne metabolizovaný enzýmom CYP1A2. Fajčenie indukuje CYP1A2 a bolo zistené, že klírens cinakalcetu bol u fajčiarov o 36-38 % vyšší ako
u nefajčiarov. Pôsobenie inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebolo skúmané. Úprava dávky môže byť nevyhnutná, ak pacient začne alebo
skončí s fajčením, alebo ak bola zahájená alebo ukončená súčasná liečba silnými inhibítormi
CYP1A2.

Uhličitan vápenatý: Súbežné podávanie uhličitanu vápenatého (1 500 mg v jednej dávke) nemenilo
farmakokinetiku cinakalcetu.

Sevelamer: Súbežné podávanie sevelameru (2 400 mg trikrát denne) neovplyvňovalo farmakokinetiku
cinakalcetu.
Pantoprazol: Súbežné podávanie pantoprazolu (80 mg denne) nemenilo farmakokinetiku cinakalcetu. Účinokcinakalcetunainéliečivá
Lieky metabolizované prostredníctvom enzýmu P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibítor
CYP2D6. Úprava dávky súbežne podávaných liekov môže byť potrebná, ak sa cinakalcet podáva s individuálne titrovanými látkami s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sa metabolizujú
predovšetkým prostredníctvom CYP2D6 (napr. flekainid, propafenón, metoprolol, dezipramín, nortriptylín, klomipramín) (pozri časť 4.4).

D ezipramín: Pri súbežnom podávaní 90 mg cinakalcetu raz denne  a 50 mg dezipramínu (tricyklické antidepresívum metabolizované prevažne enzýmom CYP2D6) sa významne zvýšila expozícia voči dezipramínu 3,6-krát (90 % CI 3,0; 4,4) v prípade silných CYP2D6 metabolizérov.

Dextrometorfán: Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvyšovali AUC 30 mg dextrometorfánu
(metabolizované prevažne enzýmom CYP2D6) 11-násobne v prípade silných metabolizérov CYP2D6.

Warfarín: Opakované perorálne dávky cinakalcetu neovplyvnili farmakokinetiku ani farmakodynamiku warfarínu (stanovené pomocou protrombínového času a koagulačného faktora VII). Na základe chýbajúceho účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarínu a absencie autoindukcie po opakovanom podaní u pacientov možno predpokladať, že cinakalcet nie je
induktorom CYP3A4, CYP1A2 alebo CYP2C9 u ľudí.

Midazolam: Súbežné podávanie cinakalcetu (90 mg) spolu s perorálnym podaním midazolamu (2mg), substrátu pre CYP3A4 a CYP3A5, neovplyvnilo farmakokinetiku midazolamu. Tieto údaje naznačujú, že cinakalcet by nemal ovplyvňovať farmakokinetiku tých skupín liekov, ktoré sú metabolizované cez CYP3A4 a CYP3A5, ako sú niektoré imunosupresíva, vrátane cyklosporínu a takrolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o používaní cinakalcetu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, pôrod alebo postnatálny vývoj. V
štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne známky toxicity na embryo/plod s výnimkou poklesu telesnej hmotnosti plodu u potkanov pri dávkach toxických pre samicu (pozri časť
5.3). Cinakalcet sa má použiť počas gravidity, len ak potenciálny úžitok z liečby prevyšuje možné
riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa cinakalcet vylučuje do materského mlieka u ľudí. Cinakalcet sa vylučuje do materského mlieka u potkanov s vysokým pomerom koncentrácií mlieko : plazma. Po dôkladnom
zvážení pomeru prínosu a rizika sa treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu cinakalcetom.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa účinku cinakalcetu na fertilitu. V štúdiách u zvierat sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce reakcie však môžu ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje (pozri časť
4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a) Súhrn bezpečnostného profilu

Sekundárnahyperparatyreóza,paratyreoidnýkarcinómaprimárnahyperparatyreóza
Na základe dostupných údajov od pacientov užívajúcich cinakalcet v placebom kontrolovaných štúdiách a v štúdiách s jednou skupinou boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie nauzea a vracanie.
Nauzea a vracanie boli mierne až stredne závažné a prechodné u väčšiny pacientov. Prerušenie liečby pre výskyt nežiaducich účinkov bolo predovšetkým pre nauzeu a vracanie.

b) Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce reakcie, ktoré je možné aspoň pravdepodobne prisúdiť následkom liečby cinakalcetom v placebom kontrolovaných štúdiách a v štúdiách s jednou skupinou, na základe stanovenia príčinných súvislostí, sú uvedené nižšie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Výskyt nežiaducich reakcií z kontrolovaných klinických štúdií a so skúseností po uvedení lieku na trh sú:

T rieda orgánových systémov podľa
databázy MedDRA

V ýskyt Nežiaduca reakcia

Poruchy imunitného systému Časté* Hypersenzitívne reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy Časté Anorexia
Časté Znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému Časté Kŕče † Časté Závrat Časté Parestézia
Časté Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Neznáme* Zhoršenie srdcového zlyhania †
Neznáme* Predĺženie QT intervalu a ventrikulárna arytmia  sekundárne pri hypokalciémii †
Poruchy ciev Časté Hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté Infekcia horných dýchacích ciest
Časté Dyspnoe
Časté Kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Nauzea Veľmi časté Vracanie Časté Dyspepsia Časté Hnačka
Časté Bolesť brucha
Časté Bolesť brucha – v hornej časti
Časté Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania

Časté Myalgia
Časté Svalové spazmy Časté Bolesť chrbta Časté Asténia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Hypokalciémia† Časté Hyperkaliémia
Časté Znížené hladiny testosterónu †
†pozri časť 4.4
*pozri časť c

c) Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypersenzitívne reakcie
Po uvedení cinakalcetu na trh sa zaznamenali hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému a urtikárie. Frekvencie jednotlivých účinkov vrátane angioedému a urtikárie nie je možné odhadnúť z dostupných

H ypotenzia a/alebo zhoršenie srdcového zlyhania
V sledovaní bezpečnosti po uvedení lieku na trh sa u pacientov s poruchou srdcovej funkcie, liečených cinakalcetom, zaznamenali idiosynkratické prípady hypotenzie a/alebo zhoršenie srdcového zlyhania, ktorých frekvencie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.

Predĺženie QT intervalu a ventrikulárna arytmia sekundárne pri hypokalciémii
Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali počas používania cinakalcetu predĺženie QT intervalu a ventrikulárna artymia sekundárne pri hypokalciémii, ktorých frekvencie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov (pozri časť 4.4).

d) Pediatrická populácia

Cinakalcet nie je indikovaný na používanie u pediatrických pacientov. Bezpečnosť a účinnosť cinakalcetu v pediatrickej populácii neboli stanovené. Fatálny prípad sa zaznamenal v pediatrickom klinickom skúšaní u pacienta so závažnou hypokalciémiou (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Dávky titrované až do 300 mg raz denne sa bezpečne podávali pacientom dostávajúcim dialýzu. Predávkovanie cinakalcetom môže viesť k hypokalciémii. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní na príznaky a prejavy hypokalciémie a liečba má byť symptomatická a podporná. Keďže sa cinakalcet vysoko viaže na proteíny, hemodialýza nie je účinná pri liečbe predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, iné antiparatyreoidné hormóny. ATC kód:
H05BX01.

Mechanizmusúčinku
Receptor citlivý na vápnik na povrchu hlavnej bunky prištítnej žľazy je hlavným regulátorom sekrécie
PTH. Cinakalcet je kalcimimetická látka, ktorá priamo znižuje hladiny PTH zvýšením citlivosti receptoru citlivého na vápnik na extracelulárny vápnik. Zníženie hladiny PTH je spojené so súčasným
znížením sérových hladín vápnika.
Zníženie hladín PTH koreluje s koncentráciou cinakalcetu.
Po dosiahnutí rovnovážneho stavu zostávajú sérové koncentrácie vápnika počas dávkovacieho intervalu konštantné.

Sekundárnahyperparatyreóza
Troch 6-mesačných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií sa zúčastnili pacienti s ESRD s nekontrolovanou sekundárnou HPT, dostávajúci dialýzu (n = 1 136). Údaje o pacientoch na dialýze so sekundárnou HPT pozostávali z demografických a východiskových charakteristík. Priemerné východiskové koncentrácie iPTH v 3 štúdiách boli 733 pg/ml  (77,8 pmol/l) pre skupinu liečenú cinakalcetom a 683 pg/ml (72,4 pmol/l)  pre skupinu užívajúcu placebo.. 66 % pacientov dostávalo steroly vitamínu D na začiatku štúdie a viac ako 90 % užívalo viazače fosfátu. Významné zníženie hladiny iPTH, súčinu sérových koncentrácií vápnika a fosforu (Ca x P) a hladín

skupinou, pri dodržaní štandardnej starostlivosti, výsledky boli zhodné vo všetkých troch štúdiách. V jednotlivých štúdiách sa primárny cieľový ukazovateľ (podiel pacientov s iPTH (≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l) dosiahol u 41 %, 46 % a 35 % pacientov užívajúcich cinakalcet v porovnaní so 4 %, 7 % a 6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U približne 60 % pacientov liečených cinakalcetom sa dosiahla
≥ 30 % redukcia hladín iPTH a tento účinok bol zhodný v celom spektre východiskových hladín iPTH. Priemerný pokles sérového Ca x P, vápnika a fosforu bol 14 %, 7% a 8 % v uvedenom poradí.

Redukcia iPTH a Ca x P sa udržiavala počas 12 mesiacov liečby. Cinakalcet znižoval iPTH, Ca x P, hladiny vápnika a fosforu nezávisle od východiskových hodnôt iPTH alebo Ca x P, dialyzačnej modality (PD oproti HD), dĺžky dialýzy a bez ohľadu na to, či sa podávali, alebo nepodávali steroly vitamínu D.

Redukcia PTH sa spájala s nevýznamným znížením markerov kostného metabolizmu (špecifická kostná alkalická fosfatáza, N-telopeptid, kostný obrat a fibróza kostí). Podľa dodatočného vyhodnotenia sumárnych údajov z klinických štúdií trvajúcich 6 a 12 mesiacov sa podľa Kaplanovho- Meierovho stanovenia vyskytli fraktúry kostí a paratyreoidektómia v menšom počte v skupine pacientov s cinakalcetom v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Štúdie u nedialyzovaných pacientov s CKD a sekundárnou HPT naznačujú, že cinakalcet znížil hladinu PTH v ich prípade do podobnej miery ako u dialyzovaných pacientov s ESRD a so sekundárnou HPT. Avšak účinnosť, bezpečnosť, optimálne dávkovanie a liečebné ciele u pacientov s obličkovým zlyhávaním pred dialýzou neboli stanovené. Tieto štúdie ukazujú, že pacienti s CKD liečení cinakalcetom, ktorí nie sú dialyzovaní, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku hypokalciémie v porovnaní s dialyzovanými pacientmi s ESRD liečenými cinakalcetom, čo môže byť spôsobené nižšími východiskovými hladinami vápnika a/alebo prítomnosťou reziduálnej renálnej funkcie.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) bola randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia hodnotiaca chlorid cinakalcetu oproti placebu na zníženie rizika celkovej mortality a kardiovaskulárnych udalostí u 3 883 pacientov so sekundárnou HPT a CKD na dialýze. Štúdia nesplnila primárny cieľ: zníženie rizika celkovej mortality alebo kardiovaskulárnych udalostí vrátane infarktu myokardu, hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris, srdcového zlyhania alebo periférnej vaskulárnej udalosti (HR 0,93; 95% IS: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úprave na východiskové charakteristiky v sekundárnej analýze bol HR pre primárny kombinovaný koncový ukazovateľ 0,88; 95% IS: 0,79; 0,97.'

Paratyreoidnýkarcinómaprimárnahyperparatyreóza
V jednej štúdii 46 pacientov (29 s paratyreoidným karcinómom a 17 s primárnou HPT a závažnou hyperkalciémiou, u ktorých paratyreoidektómia zlyhala alebo bola kontraindikovaná) dostávalo
cinakalcet počas maximálne 3 rokov (priemerne 328 dní u pacientov s paratyreoidným karcinómom a
priemerne 347 dní u pacientov s primárnou HPT). Cinakalcet sa podával v dávkach od 30 mg dvakrát denne po 90 mg štyrikrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol pokles hladiny
sérového vápnika o ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l). U pacientov s paratyreoidným karcinómom klesla
priemerná hladina sérového vápnika zo 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatiaľ čo u pacientov s primárnou HPT sérové hladiny vápnika klesli z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l ). U osemnástich z 29 pacientov (62 %) s paratyreoidným karcinómom a u 15 zo
17 pacientov (88 %) s primárnou HPT sa dosiahlo zníženie sérovej hladiny vápnika o ≥ 1 mg/dl (≥
0,25 mmol/l).

Do 28-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie bolo zaradených 67 pacientov s primárnou HPT, ktorí splnili kritériá pre paratyreoidektómiu na základe korigovanej hladiny celkového sérového vápnika
> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ktorí však neboli schopní podstúpiť paratyreoidektómiu. Cinakalcet sa začal podávať v dávke 30 mg dvakrát denne a bol titrovaný na
dávku, ktorá udržovala korigovanú koncentráciu celkového sérového vápnika v normálnom rozmedzí. Významne vyššie percento pacientov liečených cinakalcetom dosiahlo priemernú korigovanú

koncentráciu celkového sérového vápnika ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a pokles o ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti východiskovej hodnote priemernej korigovanej koncentrácie celkového sérového vápnika v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (75,8 % oproti 0 % a 84,8 % oproti 5,9 %, v uvedenom poradí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní cinakalcetu sa maximálna plazmatická koncentrácia cinakalcetu dosiahne približne za 2 až 6 hodín. Na základe porovnaní medzi štúdiami je absolútna biodostupnosť cinakalcetu podávaného nalačno odhadovaná asi na 20-25 %. Podávanie cinakalcetu s potravou zvyšuje biodostupnosť cinakalcetu približne o 50-80 %. Zvýšenie plazmatickej koncentrácie cinakalcetu je podobné, nezávisle od obsahu tukov v potrave.
Pri dávkach nad 200 mg bola absorpcia saturovaná, pravdepodobne v dôsledku slabej rozpustnosti.

Distribúcia
Distribučný objem je vysoký (približne 1 000 litrov), čo nasvedčuje extenzívnej distribúcii. Cinakalcet sa približne z 97 % viaže na plazmatické proteíny a distribuuje sa len minimálne do červených
krviniek.
Po absorpcii klesá koncentrácia cinakalcetu bifázickým spôsobom s iniciálnym polčasom približne 6
hodín a terminálnym polčasom približne 30 až 40 hodín. Rovnovážne hladiny cinakalcetu sa dosahujú do 7 dní s minimálnou kumuláciou. Farmakokinetika cinakalcetu sa nemení časom.

Biotransformácia
Cinakalcet sa metabolizuje prostredníctvom mnohých enzýmov, prevažne CYP3A4 a CYP1A2 (podiel
CYP1A2 sa necharakterizoval klinicky). Hlavné cirkulujúce metabolity sú neaktívne.
Na základe in vitro údajov je cinakalcet silný inhibítor CYP2D6, ale pri klinicky dosiahnutých koncentráciách nie je inhibítorom iných CYP enzýmov vrátane CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 ani induktorom CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminácia
Po podaní 75 mg rádioaktívne značenej dávky zdravým dobrovoľníkom sa cinakalcet rýchlo a
extenzívne metabolizoval oxidáciou a následnou konjugáciou. Renálna exkrécia metabolitov bola hlavnou cestou eliminácie rádioaktivity. Približne 80 % dávky sa vylúčilo močom a 15 % stolicou.

Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu sa zvyšujú približne lineárne v intervale dávok 30 až 180 mg raz
denne.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Ihneď po podaní dávky sa PTH začína znižovať až na minimálnu hodnotu približne 2 až 6 hodín po podaní dávky, čo sa zhoduje s Cmax cinakalcetu. Následne, keďže hladiny cinakalcetu začínajú klesať, hladiny PTH sa zvyšujú až do 12 hodín po dávke a potom supresia PTH pretrváva približne na konštantnej úrovni až do konca dávkovacieho intervalu jedenkrát denne. V klinických skúšaniach s cinakalcetom boli hladiny PTH merané na konci dávkovacieho intervalu.

Starší pacienti: Nie sú známe žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike cinakalcetu v dôsledku veku.

Renálna insuficiencia: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou renálnou insuficienciou a u pacientov na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze je porovnateľný s profilom u zdravých dobrovoľníkov.

H epatálna insuficiencia:Mierna porucha funkcie pečene podstatne neovplyvňuje farmakokinetiku cinakalcetu. V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene boli priemerné hodnoty AUC cinakalcetu približne 2-násobne vyššie u osôb so stredne závažnou poruchou a približne 4-násobne vyššie u osôb so závažnou poruchou. Priemerný polčas cinakalcetu bol predĺžený o 33 % u pacientov so stredne závažnou a o 70 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Väzba cinakalcetu na proteíny nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Keďže dávky sa titrujú pre každého pacienta na základe parametrov bezpečnosti a účinnosti, nie je potrebná ďalšia úprava dávok u osôb s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pohlavie: Klírens cinakalcetu môže byť u žien nižší ako u mužov. Keďže dávky sa titrujú zvlášť pre každého pacienta, nie je nutné ďalej dávku upravovať podľa pohlavia pacienta.

Pediatrická populácia: Farmakokinetika cinakalcetu sa skúmala u 12 pediatrických pacientov (6-17 rokov) s CKD na dialýze po jednorazovej perorálnej dávke 15 mg. Priemerné hodnoty AUC (23,5 (rozmedzie 7,22 až 77,2) ng*h/ml) a Cmax (7,26 (rozmedzie 1,80 až 17,4) ng/ml) boli v rámci približne
30 % priemerných hodnôt AUC (33,6 (rozmedzie 4,75 až 66,9) ng*h/ml) a Cmax (5,42 (rozmedzie 1,41 až 12,7) ng/ml) pozorovaných v jednej štúdii so zdravými dospelými po jednorazovej dávke 30 mg. Z dôvodu obmedzených údajov u pediatrických pacientov nemožno vylúčiť možnosť vyšších expozícií u ľahších/mladších v porovnaní s ťažšími/staršími pediatrickými pacientmi pre určitú dávku cinakalcetu. Farmakokinetika po viacnásobných dávkach u pediatrických pacientov sa neskúmala.

Fajčenie: Klírens cinakalcetu je u fajčiarov vyšší než u nefajčiarov pravdepodobne z dôvodu indukcie metabolizmu sprostredkovaného enzýmom CYP1A2. Ak pacient začne alebo skončí s fajčením, plazmatické hladiny cinakalcetu sa môžu zmeniť a môže byť nevyhnutné upraviť dávku lieku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cinakalcet nebol teratogénny u králikov, ak sa podával v dávkach zodpovedajúcich 0,4-násobku (na základe hodnôt AUC) maximálnej dávky u ľudí pri sekundárnej HPT (180 mg denne). Neteratogénna dávka u potkanov zodpovedala 4,4-násobku (na základe hodnoty AUC) maximálnej dávky pri sekundárnej HPT. Nezistili sa žiadne účinky na fertilitu u samcov ani samíc po expozícii maximálne
4-násobku ľudskej dávky 180 mg/deň (bezpečná hranica u malej skupiny pacientov, ktorým sa podávala maximálna klinická dávka 360 mg denne, predstavuje približne polovicu dávky uvedenej
vyššie).

U gravidných samíc potkanov sa zaznamenalo mierne zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy pri najvyššej dávke. Zníženie hmotnosti plodu sa pozorovalo u potkanov pri dávkach, ktoré samiciam spôsobovali závažnú hypokalciémiu. Cinakalcet prestupoval placentárnou bariérou u králikov.

Cinakalcet nevykazoval žiaden genotoxický ani karcinogénny potenciál. Hranice bezpečnosti z toxikologických štúdií sú malé v dôsledku dávku limitujúcej hypokalciémie, pozorovanej u zvieracích modelov. V štúdiách zameraných na vplyv opakovaných dávok na toxicitu a karcinogenicitu u hlodavcov bol pozorovaný výskyt katarákt a šošovkových opacít. Tento jav však nebol zaznamenaný v štúdiách na psoch ani opiciach a ani v klinických štúdiách, v ktorých sa sledoval vznik katarákt.
Známy je výskyt katarákt u hlodavcov v dôsledku hypokalciémie.

V štúdiách in vitro boli zistené hodnoty IC50 7-krát vyššie pre nosič serotonínu a 12-krát vyššie pre KATP kanály ako je hodnota EC50 pre receptor citlivý na vápnik, získaná za rovnakých experimentálnych podmienok. Klinický význam nie je známy, avšak možnosť účinku cinakalcetu na tieto sekundárne ciele nemožno celkom vylúčiť.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Predželatínovaný kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza (E460), povidón (K-29/32),
krospovidón (typ A a B), magnéziumstearát (E572),
koloidný oxid kremičitý, bezvodý.

Filmovýobal  tablety
Polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný (E1203), oxid titaničitý (E171),
makrogol (L 4000), mastenec (E553b),
hlinitý lak indigokarmínu (E132),
žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU priesvitný blister

Veľkosť balenia: Škatuľky obsahujúce 14, 28 alebo 84 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14
140 00 Praha 4
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cinacalcet Heaton 30 mg: 56/0509/15-S Cinacalcet Heaton 60 mg: 56/0510/15-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. decembra 2015
Dátum predĺženia registrácie 4.júna 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2021