CIALIS 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x20 mg (bli. Al/PVC/PE/PCTFE)

v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml  40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny
vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie CIALISU v tehotenstve sa
z preventívnych dôvodov neodporúča.

 Lakt ác i a
Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. CIALIS sa nemá užívať v priebehu dojčenia.

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CIALIS má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na CIALIS.

4.8 Nežiaduce účinky

 Zhr nut i e  bezpeč nost ného prof il u
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich CIALIS na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy,  dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých

incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou CIALISU. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné
a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní CIALISU
jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

 T abuľkové zhr nut i e ne žiaduci ch  úči nkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené v placebom kontrolovaných klinických štúdiách erektilnej dysfunkcie u pacientov liečených s CIALISOM podľa potreby a pri podávaní dávok v rámci v súčasnej dobe schváleného rozsahu dávkovania CIALISU raz denne. Sú tu tiež zahrnuté nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené z postmarketingového pozorovania u pacientov užívajúcich CIALIS podľa potreby.

Frekvencia výskytu: veľmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), menej časté (  1/1 000 až <1/100), zriedkavé (  1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme ( z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
	Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2 záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinitus	Náhla hluchota2
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angina pectoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
	Návaly tepla	Hypotenzia3 hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Kongescia nosovej sliznice	Dyspnoe, Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	Bolesť brucha

Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka, hyperhidróza (potenie)	Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Krvácanie z penisu, hematospermia	Predĺžené erekcie, priapizmus2
Trieda orgánového systému: Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Bolesť na hrudníku1	Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1, 2

(1) Väčšina pacientovvykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.

Popis vybr aných ne ži aducich úči nkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie
prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie , ATC kód: G04BE08.

 Me chani zmus úč i nku
Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil žiadny účinok.

 Far makod ynami cké úč i nky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5
je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.
Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým
nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť
V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo obdobie reakcie pacienta na CIALIS podávaný podľa potreby. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.

V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworth-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1 %).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku CIALISU 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Tadalafil podávaný v dávkach 2,5, 5 a 10 mg jedenkrát denne bol najprv hodnotený v 3 klinických štúdiách zahŕňajúcich 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21-82 rokov) a etnickej príslušnosti
s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká) a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie, bol priemerný podiel úspešnosti
pohlavných stykov 57 a 67 % pri CIALISE 5 mg, 50 % pri CIALISE 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37 %
pri placebe. V štúdii s pacientami so sekundárnou erektilnou dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 41 a 46 % pri CIALISE 5 mg, resp. pri CIALISE 2,5 mg
v porovnaní s 28 % pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V následnej štúdii, bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na CIALIS 5 mg jedenkrát
denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov bol 68 % v prospech CIALISU
oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.

V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48 % podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17 % u pacientov užívajúcich placebo.

D eti a dospi evaj úci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre CIALIS vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre erektilnú dysfunkciu. Pre informácie
o použití pre deti a dospievajúcich pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa CIALIS môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

 Di str i búcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky.

 Bi otr ansf or mác ia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

 Eli mi náci a
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz
denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí.

 Osobit né  skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 -20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až
80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek
a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Child-Pughovej
klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými

osobami. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child- Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje, O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je CIALIS predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Diabetici
Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny
vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných
potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil
v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza,
mikrokryštalická celulóza, natriumlaurylsulfát,
magnéziumstearát.

Obal tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, triacetín,
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30  C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 28 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/237/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. novembra 2002

Dátum posledného predĺženia: 12. novembra 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

CIALIS 5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 5 mg tadalafilu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá obalená tableta obsahuje 121 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Bledožlté tablety, mandľového tvaru a na jednej strane označené „C 5“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.

Na dosiahnutie účinku tadalafilu, pri liečbe erektilnej dysfunkcie, je potrebná sexuálna stimulácia. Liečba znakov a príznakov benígnej hyperplázie prostaty u dospelých mužov.
CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 Dávkovani e

Erektilná dysfunkcia u dospelých mužov
Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka CIALISU je 10 mg podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy.
U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka
20 mg. Liek sa môže užiť aspoň 30 minút pred pohlavnou aktivitou. Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.
Tadalafil 10 a 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.

U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie CIALISU (t.j. aspoň dvakrát týždenne) možno bude vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou CIALISU jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.

U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase. Dávku je možné znížiť na 2,5 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti pacienta.

Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať.

Benígna hyperplázia prostaty u dospelých mužov
Odporúčaná dávka je 5 mg, ktorá sa má užívať denne v približne rovnakom čase s jedlom alebo bez
jedla. Pre dospelých mužov liečených na obidve ochorenia – benígnu hyperpláziu prostaty aj erektilnú dysfunkciu je odporúčaná dávka takisto 5 mg a má sa užívať denne v približne rovnakom čase. Pacienti, ktorí nie sú schopní tolerovať tadalafil 5 mg na liečbu benígnej hyperplázie prostaty majú zvážiť alternatívnu liečbu, nakoľko účinnosť 2,5 mg tadalafilu pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty nebola preukázaná.

 Osobit né  skupiny pacientov

Starší muži
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Muži s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna doporučená dávka 10 mg pri vyžiadanej liečbe.

Dávkovanie tadalafilu 2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s poruchou funkcie pečene
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie užívajúc CIALIS na vyžiadanie je odporúčaná dávka CIALISU 10 mg
podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti použitia CIALISU u pacientov so závažnou poruchou pečene (trieda C Child-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje; v prípade predpísania CIALISU, musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika. O podávaní vyšších dávok tadalafilu ako
10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Dávkovanie CIALISU jedenkrát denne či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty sa nehodnotilo u pacientov s poruchou funkcie pečene, preto v prípade predpísania lieku, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s diabetom
U mužov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Deti a dospievajúci
Použitei CIALISU sa netýka detí ani dospievajúcich v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.

 Spôsob podani a
CIALIS je dostupný vo forme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu
oxid dusnatý/cGMP. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme. (pozri časť 4.5).

CIALIS sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.

Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách,
a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg), alebo neliečenou
hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

CIALIS je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 Pre d  l i ečbou CIAL ISOM
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskej prehliadky a určiť potenciálne skryté
príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie by lekár mal zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

Skôr ako začnete liečbu benígnej hyperplázie prostaty tadalafilom, pacient má byť vyšetrený, aby sa vylúčila prítomnosť karcinómu prostaty a má sa dôkladne posúdiť jeho kardiovaskulárny stav (pozri časť 4.3)

V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je CIALIS účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti, alebo radikálnej prostatektómii.

Kardi ovas kul ár ne  udal ost i
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie,
mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií.
Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti
v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s CIALISOM, so sexuálnou aktivitou alebo
s kombináciou týchto či ďalších faktorov.

U pacientov užívajúcich súčasne antihypertenzívne lieky môže tadalafil vyvolať zníženie krvného tlaku. Na začiatku liečby tadalafilom jedenkrát denne je potrebné klinické zváženie prípadnej úpravy dávky antihypertenzívnej terapie.

U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie CIALISU viesť u niektorých pacientov
k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Z r ak
V súvislosti s užitím CIALISU a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať CIALIS a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

 Poruc hy  f unkcie obl i či ek  a peč ene
Z dôvodu zvýšenej expozície tadalafilu (AUC), obmedzenej klinickej skúsenosti a nedostatočnej schopnosti ovplyvňovať klírens dialýzou, dávkovanie CIALISU jedenkrát denne sa neodporúča
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

O bezpečnosti použitia CIALISU jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Dávkovanie jedenkrát denne či už pri liečbe erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty sa nehodnotilo u pacientov s hepatálnou insuficienciou. V prípade predpísania CIALISU, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Priapizmus a ana t omi cká def or mác ia pe ni su
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu
a k trvalej strate potencie.

CIALIS je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznyh telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

 Použi t ie s i nhibít ormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní CIALISU pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

CIALIS a i né l ieky  na l i eč bu er ekti l nej  dysf unkci e
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby CIALISOM a inými PDE5 inhibítormi alebo inými liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná.Poučte pacientov, aby neužívali CIALIS v takýchto kombináciách.

 Lakt óza
CIALIS obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek

4.5 Liekové a iné interakcie

Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.

 V pl yv i ných  l ieči v na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a Cmax o 15% v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a Cmax o 22%. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg 2-
krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC)
tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny Cmax. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sakvinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné

predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). Následkom toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88% v porovnaní
s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú
fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

 V pl yv  t adal af il u na  i né  li eky

Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom, ktorí užívajú organický nitrát
v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku CIALISU (2,5 mg-20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov
z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky CIALISU aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva ( vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora.
Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať
s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), beta-blokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi,
blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa-blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg,
okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka
20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-
farmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kompenzovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené
s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil
v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie)
všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných
v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

I nhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšení príznakov BPH sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca vplyv interakcií porovnávajúci vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa
v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok malý, a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať do úvahy.

Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický
dôsledok je neistý.

Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny
v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po
požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené
alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml  40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú
frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne
funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu
liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu
alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny

vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie CIALISU v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.

 Lakt ác i a
Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. CIALIS sa nemá užívať
v priebehu dojčenia

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých
mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CIALIS má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na CIALIS.

4.8 Nežiaduce účinky

 Zhr nut i e bezpeč nost ného prof il u

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich CIALIS na liečbu erektilnej dysfunkcie
alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou CIALISU. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné
a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní CIALISU
jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

 T abuľkové zhr nut i e ne žiaduci ch  úči nkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky  zo spontánnych hlásení  v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 7116 pacientov liečených CIALISOM
a 3718 pacientov na placebe) v liečbe erektilnej dysfunkcie na vyžiadanie alebo jedenkrát denne alebo
v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne .

Frekvencia výskytu: veľmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), menej časté (  1/1 000 až <1/100), zriedkavé (  1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
	Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, záchvaty, prechodná amnézia

Poruchy oka
		Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION) 2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinitus	Náhla hluchota
Poruch srdca a srdcovej činnosti 1
		Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angina pectoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
	Návaly tepla	Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Kongescia nosovej sliznice	Dyspnoe, Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka, hyperhidróza (potenie)	Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť chrbta, Myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Krvácanie z penisu, hematospermia	Predĺžené erekcie, priapizmus2
Trieda orgánového systému: Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Bolesť na hrudníku1	Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1,2

(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.

 Popis  vybr aných ne ži a ducich úči nkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie
prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08.

 Me chani zmus úč i nku
Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej
k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Pri liečbe erektilnej dysfunkcie nemá tadalafil žiadny účinok bez pohlavnej stimulácie.

Účinok inhibície PDE5 na cGMP koncentráciu v dutinkových telesách sa taktiež pozoroval v hladkej svalovine prostaty, mechúra a ich cievnom zásobovaní. Výsledná vaskulárna relaxácia zvyšuje prekrvenie, ktoré by mohlo byť mechanizmom, ktorý redukuje symptómy benígnej hyperplázie prostaty. Tieto vaskulárne účinky môžu byť doplnené inhibíciou aktivity aferentného nervu mechúra a relaxáciou hladkej svaloviny prostaty a mechúra.

Farmakodynami cké úč i nky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5
je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.
Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým
nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť
V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworth-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku CIALISU 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Erektilná dysfunkcia
Pre CIALIS na vyžiadanie, boli vykonané tri klinické štúdie s 1 054 pacientmi v domácom prostredí a sledovalo sa obdobie reakcie pacienta na CIALIS podávaný podľa potreby. Tadalafil v porovnaní
s placebom preukázal štatisticky významné zlepšenie erektilnej funkcie a schopnosti mať úspešný
pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.

V 12-týždennej štúdii vykonanej so 186 pacientmi (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48 % podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt
u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so
17 % pacientov užívajúcimi placebo.

Na zhodnotenie tadalafilu jednkrát denne podávaného v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne vykonané 3 klinické štúdie zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21-82 rokov)
a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká)
a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie,  bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67% pri CIALISE 5 mg, 50% pri CIALISE
2,5 mg v porovnaní s 31 a 37% pri placebe. V štúdii s pacientami so sekundárnou erektilnou
dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 41 a 46% pri CIALISE
5 mg, resp. pri CIALISE 2,5 mg v porovnaní s 28% pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V následnej
štúdii, bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na CIALIS
5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov bol 68 %
v prospech CIALISU oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.



Benígna hyperplázia prostaty
CIALIS bol hodnotený v 4 klinických štúdiách, ktoré trvali 12 týždňov a bolo do nich zapísaných vyše
1500 pacientov so znakmi a príznakmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty s CIALISOM 5 mg v týchto 4 štúdiách bolo -4,8; -5,6; -
6,1 a -6,3 oproti -2,2; -3,6; -3,8 a -4,2 s placebom. Zlepšenie podľa medzinárodného skóre symptómov prostaty sa objavilo už po týždni liečby. V jednej zo štúdií, v ktorej sa používalo 0,4 mg tamsulosínu
ako aktívny komparátor, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty
u CIALISU, tamsulosínu a placeba -6,3; -5,7 a -4,2 v danom poradí.

Jedna zo štúdií hodnotila zlepšenie erektilnej dysfunkcie a znakoch a príznakoch benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s oboma ťažkosťami. Zlepšenie erektilnej funkcie podľa medzinárodného indexu erektilnej funkcie a zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty dosahli 6,5 a -6,1 s CIALISOM 5 mg oproti 1,8 a -3,8 s placebom. Priemer podielu pokusov o úspešný pohlavný styk na pacienta bol 71,9 % s CIALISOM 5 mg oproti 48,3 % s placebom.

Udržanie účinku bolo hodnotené v otvorenom predĺžení jednej zo štúdií, ktoré preukázalo zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty pozorovaného pri 12 týždňovom klinickom skúšaní aj počas nasledujúceho roku liečby CIALISOM 5 mg.

Deti a dospi evaj úci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre CIALIS vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre erektilnú dysfunkciu. Pre informácie
o použití pre deti a dospievajúcich pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa CIALIS môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

 Di str i búcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94% tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.

 Bi otr ansf or mác ia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

 Eli mi náci a
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61% z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36% z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz
denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí.

 Osobit né  skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg-20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41% vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Child-Pughovej klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child- Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je CIALIS predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

D i abetici
Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb.
Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny
vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných
potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil
v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza,
mikrokryštalická celulóza, natriumlaurylsulfát,
magnéziumstearát.

Obal tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, triacetín,
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30  C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 14, 28 alebo 84 filmom
obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/237/007-008, 010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. novembra 2002

Dátum posledného predĺženia: 12. novembra 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

CIALIS 10 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg tadalafilu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá obalená tableta obsahuje 170 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Bledožlté tablety, mandľového tvaru a na jednej strane sú označené „C 10“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.

Na dosiahnutie účinku tadalafilu je potrebná sexuálna stimulácia. CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 Dávkovani e

Dospelí muži

Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka je 10 mg podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez
ohľadu na príjem potravy.
U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka
20 mg. Liek sa môže užiť aspoň 30 minút pred pohlavnou aktivitou.

Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.

Tadalafil 10 a 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.

U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie CIALISU (t.j. aspoň dvakrát týždenne) možno bude vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou CIALISU jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.

U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase. Dávku je možné znížiť na 2,5 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti pacienta.

Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať.

 Osobit né  skupiny pacientov

Starší muži
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Muži s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna odporúčaná dávka 10 mg.
Dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie
obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s poruchou funkcie pečene
Odporúčaná dávka CIALISU je 10 mg podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C
Child-Pughovej klasifikácie) sú k dispozícii iba obmedzené klinické údaje; v prípade predpísania
lieku, musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika. O podávaní vyšších dávok tadalafilu ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Dávkovanie jedenkrát denne sa nehodnotilo u pacientov s poruchou funkcie pečene, preto v prípade predpísania lieku, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika (pozri
časti 4.4 a 5.2).

Muži s diabetom
U mužov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Deti a dospievajúci
Použitei CIALISU sa netýka detí ani dospievajúcich v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.

 Spôsob podani a

CIALIS je dostupný vo forme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na perorálne
použitie.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu
oxid dusnatý/cGMP. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme. (pozri časť 4.5).

CIALIS sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.

Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách,
a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg), alebo neliečenou
hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

CIALIS je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic

neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou
expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 Pre d  l i ečbou CIAL ISOM
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskej prehliadky a určiť potenciálne skryté príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie by lekár mal zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je CIALIS účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti, alebo radikálnej prostatektómii.

 K ar di ovas kul ár ne  udal ost i
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti
v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s CIALISOM, so sexuálnou aktivitou alebo
s kombináciou týchto či ďalších faktorov.

U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie CIALISU viesť u niektorých pacientov
k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Zrak
V súvislosti s užitím CIALISU a ostatných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady
NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať CIALIS
a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

Poruchy funkcie peče ne
O bezpečnosti použitia CIALISU jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania CIALISU, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Priapizmus a ana t omi cká def or mác ia pe ni su
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.

CIALIS je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznyh telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

 Použi t ie s i nhibít ormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní CIALISU pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

C i alis a i né li eky  na l i ečbu  er ekt il nej  dysf unkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby CIALISOM a inými PDE5 inhibítormi alebo inými liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná.Poučte pacientov, aby neužívali CIALIS v takýchto kombináciách.

 Lakt óza
CIALIS obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.

 V pl yv i ných  l ieči v na tadalafil

Unhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10-mg) 2-násobne a Cmax o 15% v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20-mg) 4-násobne a Cmax o 22%. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg 2-
krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC)
tadalafilu (20-mg) 2-násobne bez zmeny Cmax. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sakvinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu. Následkom toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88% v porovnaní
s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

 V pl yv  t adal af il u na  i né  li eky

Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom, ktorí užívajú organický nitrát
v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho
nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už
zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku CIALISU (2,5 mg – 20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov
z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej
dávky CIALISU aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva ( vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora.Tento účinok trvá

aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto
účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní
tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať
s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), beta-blokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi,
blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa-blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg,
okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka
20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-
farmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kompenzovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené
s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil
v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie)
všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných
v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú
antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšení príznakov BPH sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca vplyv interakcií porovnávajúci vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa
v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok malý, a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať do úvahy.

Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický
dôsledok je neistý.

Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny
v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po
požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené
alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml  40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú

frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne
funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil viedol ku klinicky významnej inhibícii alebo indukcii klírensu
liekov metabolizovaných izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu (AUC) voči S-
warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani neovplyvňuje zmeny protrombínového času navodené warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie CIALISU v tehotenstve sa
z preventívnych dôvodov neodporúča.

 Lakt ác i a
Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. CIALIS sa nemá užívať
v priebehu dojčenia.

Fertilita
Ú psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých
mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CIALIS má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na CIALIS.

4.8 Nežiaduce účinky

 Zhr nut i e  bezpeč nost ného pr ofi l u

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich CIALIS na liečbu erektilnej dysfunkcie
alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou CIALISU. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné
a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní CIALISU
jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

 T abuľkové zhr nut i e ne žiaduci ch  úči nkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách zahŕňajúcich celkovo 7116 pacientov liečených CIALISOM
a 3718 pacientov na placebe) v liečbe erektilnej dysfunkcie na vyžiadanie alebo jedenkrát denne alebo
v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne .

Frekvencia výskytu: veľmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), menej časté (  1/1 000 až <1/100), zriedkavé (  1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
	Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinitus	Náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angina pectoris2, ventrikulárna arytmia 2
Poruchy ciev
	Návaly tepla	Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Kongescia nosovej sliznice	Dyspnoe, Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka, hyperhidróza (potenie)	Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Krvácanie z penisu, hematospermia	Predĺžené erekcie, priapizmus3
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Bolesť na hrudníku1	Tvárový edém3, náhla srdcová smrť1,3

(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.

 Popis  vybr aných ne ži aducich účinkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie
prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE.

 Me chani zmus úč i nku Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu
5 (PDE5) vedúcej k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP
v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu
s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil žiadny účinok.

 Far makod ynami cké úč i nky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5
je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.

Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť
V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo
obdobie reakcie pacienta na CIALIS. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a k schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.'

V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworth-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku CIALISU 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Tadalafil podávaný v dávkach 2-100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich
3250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie (mierna, stredne ťažká
a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (21-86 rokov) a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich
primárnu účinnosť na vzorke všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití CIALISU až
81% pacientov, porovnaní s 35% na placebe. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie
udávali zlepšenie erekcie počas užívania CIALISU (86% pri ľahkej forme, 83% pri stredne ťažkej
forme a 72% pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45%, 42% a 19% na placebe).
V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených CIALISOM zaznamenala 75%
úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32% na placebe.

V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48% podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17% u pacientov užívajúcich placebo.

Deti a dospi evaj úci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre CIALIS vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre erektilnú dysfunkciu. Pre informácie
o použití pre deti a dospievajúcich pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia

Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická
koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická
dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa CIALIS môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv
na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

 Di str i búcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94% tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.

 Bi otr ansf or mác ia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000- krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

 Eli mi náci a
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61% z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36% z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz
denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí.

 Osobit né  skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie
k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento
vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg-20 mg) bola
systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51
až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41% vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Child-Pughovej
klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child- Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania CIALISU, musí lekár individuálne dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika. Údaje o podaní tadalafilu v dávke vyššej ako 10 mg pacientom s poškodením funkcie pečene nie sú dostupné.

D i abetici
Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb.
Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza,
mikrokryštalická celulóza, natriumlaurylsulfát, magnéziumstearát.

Obal tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, triacetín,
oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172), mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30  C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 4 filmom obalené tablety.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/237/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. novembra 2002

Dátum posledného predĺženia: 12. novembra 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

CIALIS 20 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 20 mg tadalafilu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá obalená tableta obsahuje 233 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Žlté tablety, mandľového tvaru a na jednej strane sú označené „C 20“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.

Na dosiahnutie účinku tadalafilu je potrebná sexuálna stimulácia. CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 Dávkovani e

Dospelí muži

Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka je 10 mg podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka 20 mg.

Liek sa môže užiť aspoň 30 minút pred pohlavnou aktivitou. Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.
Tadalafil 10 a 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.

U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie CIALISU (t.j. aspoň dvakrát týždenne) možno bude vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou CIALISU jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.

U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase. Dávku je možné znížiť na 2,5 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti pacienta.

Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať.

 Osobit né  skupiny pacientov

Starší muži
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Muži s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna odporúčaná dávka 10 mg.
Dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie
obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s poruchou funkcie pečene
Odporúčaná dávka CIALISU je 10 mg podaná pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C Child-Pughovej klasifikácie) sú k dispozícii iba obmedzené klinické údaje; v prípade predpísania lieku, musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika. O podávaní vyšších dávok tadalafilu ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Dávkovanie jedenkrát denne sa nehodnotilo u pacientov s poruchou funkcie pečene, preto v prípade predpísania lieku, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika (pozri
časti 4.4 a  5.2).

Muži s diabetom
U mužov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky

Deti a dospievajúci
Použitei CIALISU sa netýka detí ani dospievajúcich v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.

 Spôso b podania

CIALIS je dostupný vo forme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na perorálne
použitie.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu
oxid dusnatý/cGMP. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme. (pozri časť 4.5).

CIALIS sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.

Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách,
a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg), alebo neliečenou
hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

CIALIS je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 Pre d  l i ečbou CIAL ISOM
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskej prehliadky a určiť potenciálne skryté príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie by lekár mal zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je CIALIS účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti, alebo radikálnej prostatektómii.

 K ar di ovas kul ár ne  udal ost i
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie,
mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií.
Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s CIALISOM, so sexuálnou aktivitou alebo
s kombináciou týchto či ďalších faktorov.

U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie CIALISU viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Zrak
V súvislosti s užitím CIALISU a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady
NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať CIALIS
a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

 Poruc hy  f unkcie peče ne
O bezpečnosti použitia CIALISU jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou
(trieda C Child-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania CIALISU, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Priapizmus a ana t omi cká def or mác ia pe ni su
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu
a k trvalej strate potencie.

Lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie, vrátane CIALISU, je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznyh telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

 Použi t ie s i nhibítormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní CIALISU pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

C I A L I S a i né l ieky  na l i eč bu er ekti l nej  dysf unkci e
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby CIALISOM a inými PDE5 inhibítormi alebo inými liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná. Poučte pacientov, aby neužívali CIALIS
v takýchto kombináciách.

 Lakt óza
CIALIS obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.

 V pl yv i ných  l ieči v na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10-mg) 2-násobne a Cmax o 15% v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20-mg) 4-násobne a Cmax o 22%. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg 2-
krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC)
tadalafilu (20-mg) 2-násobne bez zmeny Cmax. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sakvinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu. Následkom toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88% v porovnaní
s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4, ako fenobarbital,
fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

 V pl yv  t adal af il u na  i né  li eky

Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie CIALISU pacientom, ktorí užívajú organický nitrát
v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku CIALISU (2,5 mg – 20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov
z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky CIALISU aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva ( vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora.

Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto
účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní
tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať
s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), beta-blokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi,
blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa-blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg,
okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka
20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-
farmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kompenzovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené
s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil
v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie)
všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných
v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú
antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšení príznakov BPH sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca vplyv interakcií porovnávajúci vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa
v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok malý, a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať do úvahy.

Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický
dôsledok je neistý.

Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny
v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po
požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené
alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml  40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú

frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne
funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil viedol ku klinicky významnej inhibícii alebo indukcii klírensu
liekov metabolizovaných izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje
izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu (AUC) voči S-
warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani neovplyvňuje zmeny protrombínového času navodené warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

CIALIS nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie CIALISU v tehotenstve sa
z preventívnych dôvodov neodporúča.

 Lakt ác i a
Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. CIALIS sa nemá užívať
v priebehu dojčenia.

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých
mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CIALIS má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na CIALIS.

4.8 Nežiaduce účinky

 Zhr nut i e  bezpeč nost ného pr ofi l u

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich CIALIS na liečbu erektilnej dysfunkcie
alebo benígnej hyperpláczie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých
incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou CIALISU. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné
a zvyčajne mierne alebo stredne závažné.  Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní CIALISU
jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

 T abuľkové zhr nut i e ne žiaduci ch  úči nkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení  v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 7116 pacientov liečených CIALISOM
a 3718 pacientov na placebe) v liečbe erektilnej dysfunkcie na vyžiadanie alebo jedenkrát denne alebo
v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.

Frekvencia výskytu: veľmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), menej časté (  1/1 000 až <1/100), zriedkavé (  1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
	Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2 záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinitus	Náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angina pectoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
	Návaly tepla	Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Kongescia nosovej sliznice	Dyspnoe, Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka, hyperhidróza (potenie)	Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Krvácanie z penisu, hematospermia	Predĺžené erekcie, priapizmus3
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Bolesť na hrudníku1	Tvárový edém3, náhla srdcová smrť1,3

(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.

 Popis  vybr aných ne ži aducich úči nkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie
prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08.

 Me chani zmus úč i nku

Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej
k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil žiadny účinok.

 Far makod ynami cké úč i nky

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým
nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej

v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým
nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť

V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo
obdobie reakcie pacienta na CIALIS. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a k schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až
do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný
pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.

V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworth-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku CIALISU 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Tadalafil podávaný v dávkach 2-100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich
3250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie (mierna, stredne ťažká
a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (21-86 rokov) a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití CIALISU až
81% pacientov, porovnaní s 35% na placebe. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie udávali zlepšenie erekcie počas užívania CIALISU (86% pri ľahkej forme, 83% pri stredne ťažkej
forme a 72% pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45%, 42% a 19% na placebe).
V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených CIALISOM zaznamenala 75%
úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32% na placebe.

V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48% podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17% u pacientov užívajúcich placebo.

Deti a dospi evaj úci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre CIALIS vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre erektilnú dysfunkciu. Pre informácie
o použití pre deti a dospievajúcich pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa CIALIS môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

 Di str i búcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94% tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.

 Bi otr ansf or mác ia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

 Eli mi náci a
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61% z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36% z podanej dávky).

Linearita/nelinearitaFarmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí.

 Osobit né  skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie
k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg-20 mg) bola
systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41% vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Child-Pughovej
klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti CIALISU u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Child- Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania CIALISU musí predpisujúci lekár individuálne dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika. Údaje o podaní tadalafilu v dávke vyššej ako 10 mg pacientom s poškodením funkcie pečene nie sú dostupné.

D i abetici
Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb.
Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny
vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných
potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil
v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza,
mikrokryštalická celulóza, natriumlaurylsulfát,
magnéziumstearát.

Obal tablety
:monohydrát laktózy, hypromelóza,
triacetín,
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30  C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 2, 4, 8, 10 a 12 filmom
obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V.,
Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/237/002-005, 009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. novembra 2002

Dátum posledného predĺženia: 12. novembra 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.