CHLOE tbl flm 3x28 (blis. PVC/Al)

o pôrode, alebo po potrate v druhom trimestri. Ak začne užívať liek neskoršie, je potrebné odporučiť, aby použila navyše bariérovú metódu kontracepcie počas prvých siedmich dní užívania tabliet. Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, je potrebné pred začatím užívania Chloe vylúčiť graviditu, alebo žena musí vyčkať na prvé menštruačné krvácanie.

Postup pri vynechaní tabliet
Ak sa užitie aktívnej tablety oneskorí o menej ako 12 hodín, kontracepčná ochrana sa nenaruší. Žena musí užiť tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, a ďalšia tableta sa potom musí užiť vo zvyčajnom čase.

Ak sa užitie aktívnej tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, kontracepčná ochrana môže byť znížená. V takom prípade ďalšie opatrenia potom môžu zahŕňať nasledujúce základné pravidlá:

1) Užívanie tabliet nesmie byť nikdy prerušené na dobu dlhšiu ako 7 dní.
2) Na dosiahnutie zodpovedajúcej supresie osi hypotalamus-hypofýza-ováriá je potrebné nepretržité 7-dňové užívanie tabliet.

V súlade s týmito pravidlami možno v bežnej praxi poskytnúť nasledujúce odporúčania:

■ 1. týždeň
Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Naviac je potrebné používať v nasledujúcich 7 dňoch bariérovú metódu kontracepcie, ako napr. kondóm. Ak došlo v predchádzajúcich 7 dňoch k pohlavnému styku, je potrebné vziať do úvahy možnosť tehotenstva. Čím viac tabliet bolo vynechaných a čím bližšie boli tieto vynechané tablety k pravidelnému intervalu užívania placebových tabliet, tým je väčšie riziko gravidity.

■ 2. týždeň
Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Ak žena užívala tablety pravidelne počas 7 dní pred prvou vynechanou tabletou, ďalšie kontracepčné opatrenia nie sú potrebné. Ak tomu tak nie je, alebo ak vynechala viac ako 1 tabletu, je potrebné odporučiť zvláštne kontracepčné opatrenia počas 7 dní.

■ 3. týždeň
Vzhľadom na nadchádzajúci interval s užívaním placebových tabliet je veľké nebezpečenstvo zníženia spoľahlivosti kontracepcie. Napriek tomu však upravením schémy užívania možno predísť zníženiu kontracepčnej ochrany. Ak sa bude pacientka riadiť niektorým z dvoch nižšie uvedených možných postupov, nie sú potrebné ďalšie kontracepčné opatrenia za predpokladu, že počas 7 dní, ktoré predchádzali vynechaniu prvej tablety, užila všetky tablety správne. Ak tomu tak nie je, musí žena zvoliť prvú z nasledujúcich dvoch možností a naviac použiť ďalšie kontracepčné opatrenie počas 7 dní.

1.Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Užívanie z nasledujúceho balenia potom začne ihneď po využívaní aktívnych tabliet predchádzajúceho balenia, vynechá teda užívanie placebových tabliet. Krvácanie z prerušenia sa pravdepodobne dostaví až po užití všetkých aktívnych tabliet druhého balenia, ale počas užívania týchto tabliet môže dôjsť ku špineniu alebo intermenštruačnému krvácaniu.

2. Žene možno tiež poradiť, aby začala užívať placebové tablety z terajšieho balenia. Tým vznikne interval 7 dní bez užívania aktívnych tabliet, vrátane dní, kedy boli aktívne tablety vynechané, a potom nasleduje užívanie z ďalšieho balenia.

Ak žena zabudne užiť tablety a následne sa nedostaví krvácanie z vynechania v prvom normálnom intervale bez užívania tabliet, je potrebné vziať do úvahy možnosť gravidity.

■ 4. týždeň
Tablety určené na užívanie v 4. týždni neobsahujú liečivo. Omyly v užívaní týchto tabliet netreba brať do úvahy, pokiaľ užívanie aktívnych tabliet nasledujúceho cyklu začne v správny deň.

Postup v prípade gastrointestinálnych ťažkostí
V prípade závažnejších gastrointestinálnych ťažkostí nemusí dôjsť k úplnému vstrebaniu a sú potrebné ďalšie kontracepčné opatrenia.
 
Ak dôjde v priebehu 3 − 4 hodín po užití tablety k vracaniu, možno aplikovať postup pri vynechaní tablety uvedený v časti 4.2. Ak nechce žena meniť obvyklú schému užívania tabliet, musí užiť osobitnú(é) tabletu(y) z iného balenia.

Ako posunúť alebo oddialiť krvácanie
Ak chce žena oddialiť krvácanie, musí pokračovať v užívaní aktívnych tabliet z ďalšieho balenia lieku Chloe bez užívania placebových tabliet. Tak možno pokračovať podľa potreby až do úplného využívania aktívnych tabliet druhého balenia. Počas tejto doby môže žena pozorovať intermenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po sedemdňovom intervale užívania placebových tabliet žena opäť pokračuje v pravidelnom užívaní lieku Chloe.

Ak chce žena presunúť menštruáciu na iný deň v týždni, než na ktorý vychádza v doterajšej schéme užívania, možno jej odporučiť, aby skrátila nastávajúci interval užívania placebových tabliet o toľko dní, o koľko si praje. Čím kratší bude interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia, ale že počas užívania nasledujúceho balenia bude dochádzať k intermenštruačnému krvácaniu a špineniu (podobne ako pri oddialení periódy).

Dĺžka liečby
Dĺžka liečenia závisí od závažnosti klinického obrazu. Vo všeobecnosti liečba má trvať niekoľko mesiacov.
Odporúča sa liečbu ukončiť 3-4 cykly po vyliečení ťažkostí. Hoci Chloe účinkuje ako perorálna antikoncepcia nemá sa používať u žien iba ako antikoncepcia.

4.3 Kontraindikácie
Lieky obsahujúce kombináciu estrogén/gestagén nemožno užívať, ak je u pacientky diagnostikovaný niektorý z nižšie uvedených stavov. V prípade, že sa niektorý z týchto stavov objaví v priebehu ich užívania prvý raz, liečba sa musí okamžite ukončiť.

● Prítomnosť venóznych alebo arteriálnych trombotických/tromboembolických procesov (napríklad hĺbková venózna trombóza, pulmonálna embólia, infarkt myokardu) alebo cerebrovaskulárne príhody alebo tieto stavy zistené v anamnéze.
● Prodrómy trombózy súčasné alebo v anamnéze (napríklad tranzitórna ischemická porucha, angina pectoris).
● Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze.
● Diabetes mellitus s postihnutím ciev.
● Závažné alebo mnohonásobné rizikové faktory vzniku venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu byť tiež kontraindikáciou (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
● Pankreatitída alebo toto ochorenie v anamnéze, ak bolo spojené s hypertriglyceridémiou.
● Ťažké ochorenie pečeňe, práve prebiehajúce alebo v anamnéze, až do návratu normálnych hodnôt pečeňových funkcií.
● Existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne).
● Prítomnosť malignít (pohlavných orgánov alebo prsníka) ovplyvniteľných pohlavnými steroidmi alebo podozrenie na tieto malignity.
● Vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou.
● Gravidita alebo suspektná gravidita.
● Laktácia.
● Precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok.

Liek Chloe nie je určený na liečbu mužov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Ak je prítomný niektorý z vyššie uvedených stavov alebo rizikových faktorov, treba zvážiť prínos Chloe v porovnaní s možným rizikom vyplývajúcim z jeho užívania u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z vyššie uvedených stavov, žena musí vyhľadať lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie Chloe prerušiť.

● Cirkulačné poruchy
Epidemiologické štúdie naznačujú spojenie medzi užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív a zvýšeným rizikom arteriálnych a venóznych trombóz a tromboembolických ochorení, ako je infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, hĺbková venózna trombóza a pulmonálna embólia. Tieto príhody sú veľmi zriedkavé.

Venózny tromboembolizmus (VTE), ktorý sa manifestuje ako hĺbková venózna trombóza a/alebo pulmonálna embólia, sa môže vyskytnúť počas užívania ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva. Približný výskyt VTE u žien, ktoré užívajú perorálne kontraceptíva s nízkou dávkou estrogénov (menej ako 0,05 mg etinylestradiolu) je 4 z 10 000 žien/rok v porovnaní s 0,5 − 3 z 10 000 žien/rok u tých, ktoré perorálne kontraceptíva neužívajú. Incidencia VTE spojená s graviditou je 6 z 10 000 gravidných žien/rok).
Je tu určitý náznak z epidemiologických štúdií, že výskyt VTE je vyšší u užívateliek fixnej kombinácie cyproterónacetátu 2,00 mg a etinylestradiolu 0,035 mg v porovaní s užívateľkami kombinovaných perorálnych kontraceptív s nízkym obsahom estrogénov (<50 μg).

Veľmi zriedkavo boli u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva zaznamenané trombózy v iných krvných cievach, napr. hepatálnych, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych vénach a arteriách. Nedospelo sa k jednotnému názoru na to, či je výskyt týchto príhod spojený s užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Príznaky venóznych alebo arteriálnych trombotických/tromboembolických príhod alebo cerebrovaskulárnych príhod môžu zahŕňať: jednostrannú bolesť a/alebo opuch nohy, náhlu silnú bolesť v hrudníku, ktorá môže vystreľovať do ľavej ruky, náhlu dýchavičnosť až apnoe, náhly záchvat kašľa, akúkoľvek nezvyčajnú, ťažkú, dlhotrvajúcu bolesť hlavy, náhlu úplnú alebo čiastočnú stratu videnia, diplópiu, nezreteľnú reč alebo afáziu, vertigo, kolaps s fokálnymi príznakmi alebo bez nich, slabosť alebo výraznú paralýzu náhle postihujúcu jednu polovicu alebo časť tela, motorické poruchy, „akútne“ brucho.

Riziko venóznych alebo arteriálnych trombotických/tromboembolických príhod alebo cerebrovaskulárnych príhod zvyšuje:

● vyšší vek
● fajčenie (so silnejším fajčením a stúpajúcim vekom sa riziko zvyšuje, najmä u žien vo veku nad 35 rokov)
● pozitívna rodinná anamnéza (napr. venózny a arteriálny tromboembolizmus u súrodencov a rodičov v relatívne mladom veku); ak je podozrenie na hereditárnu predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva vyšetriť špecialista
● obezita (index telesnej hmotnosti nad 30 kg/m²)
● dyslipoproteinémia
● hypertenzia
● migréna
● chlopňová srdcová chyba
● fibrilácia predsiení
● dlhodobejšia imobilizácia, väčšie chirurgické zákroky, akýkoľvek chirurgický zákrok na nohách, vážnejšie zranenie. V týchto situáciách je vhodné prerušiť užívanie kombinovaných perorálnych kontraceptív (pri plánovaných chirurgických zákrokoch najmenej 4 týždne pred zákrokom) a pokračovať v užívaní až po 2 týždňoch od kompletnej remobilizácie.

V otázke možnej úlohy varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku venózneho tromboembolizmu nie je názorová zhoda.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko tromboembolizmu v šestonedelí (pozri časť 4.6 Gravidita a laktácia).

Ďalšie ochorenia, ktoré sú spojené s cirkulačnými nežiaducimi účinkami sú: diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény v priebehu užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody).

Biochemickými faktormi, ktoré môžu indikovať hereditárnu alebo získanú predispozíciu na venóznu alebo arteriálnu trombózu, sú rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), hyperhomocysteinémia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, deficit proteínu S, antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulant).

Pri zvažovaní pomeru rizika a prínosu má lekár vziať do úvahy, že zodpovedajúca liečba týchto stavov môže znížiť riziko trombózy a že riziko spojené s graviditou je vyššie ako riziko spojené s užívaním nižších dávok (< 0,05 mg etinylestradiolu) kombinovaných perorálnych kontraceptív.

● Nádory

V niektorých epidemiologických štúdiách pri dlhodobom užívaní kombinovaných perorálnych kontraceptív bolo hlasené zvýšené riziko karcinómu krčka maternice. Pretrváva však rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa dajú tieto nálezy pripísať sexuálnemu správaniu a iným faktorom, napr. ľudskému papilomavírusu (HPV).

Metaanalýza z 54 epidemiologických štúdií hovorí o mierne zvýšenom relatívnom riziku (RR = 24) diagnózy karcinómu prsníka u žien práve užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva. Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali kombinované perorálne kontraceptíva, je k celkovému riziku rakoviny prsníka pomerne malý. Tieto štúdie neposkytujú potvrdenie kauzality. Zvýšené riziko rakoviny prsníka pozorované u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív môže byť zapríčinené jej skorším diagnostikovaním, biologickým účinkom kombinovaných perorálnych kontraceptív alebo kombináciou oboch faktorov. Rakovina prsníka diagnostikovaná u užívateliek býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré kombinované perorálne kontraceptíva nikdy neužívali.

V ojedinelých prípadoch sa u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva vyskytli benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. Vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. Pri výskyte silných bolestí v epigastriu, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva, sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o možnosti výskytu nádora pečene.

● Ostatné stavy
Liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti galaktózy, deficienciou laktázy laponského typu alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy by tento liek nemali užívať.

U žien, ktoré majú hypertriglyceridémiu alebo majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze, sa v priebehu užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív môže zvýšiť riziko pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva zaznamenalo ľahké zvýšenie krvného tlaku, klinicky významný vzostup je zriedkavý. Ak sa však v priebehu užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív rozvinie klinicky signifikantná hypertenzia, je lepšie, keď lekár z dôvodu opatrnosti kombinované perorálne kontraceptívum vysadí a lieči hypertenziu. Ak lekár uzná za vhodné, je možné kombinované perorálne kontraceptívum znovu nasadiť po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

O zhoršení alebo prvom prejave nasledujúcich stavov sa hovorí v súvislosti s graviditam a užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív, ale preukázanie súvislosti s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami je nepresvedčivé: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, tvorba žlčových kameňov, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

Prerušenie liečby kombinovaných perorálnych kontraceptív môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií až do doby, keď sa markery pečeňových funkcií vrátia na normálne hodnoty. Prerušenie liečby kombinovanými perorálnymi kontraceptívami sa taktiež vyžaduje pri recidíve cholestatickej žltačky, ktorá sa prvý raz objavila v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov.

Napriek tomu, že kombinované perorálne kontraceptíva môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz, že je u diabetičiek, užívajúcich nízkodávkové kombinované perorálne kontraceptíva (obsahujúce <0,05 mg etinylestradiolu), nutné zmeniť terapeutický režim pre diabetes. V každom prípade sa však diabetičky užívajúce kombinované perorálne kontraceptíva musia starostlivo sledovať.

S užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív môže mať súvislosť Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.

Niekedy sa môže objaviť chloazma, a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, ktoré majú dispozíciu na vznik chloazmy, by sa počas užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív mali vyhýbať slneniu a expozícii ultrafialového žiarenia.

U žien s hirzutizmom, ktorého symptómy sa objavili nedávno alebo sa výrazne vystupňovali, sa musí príčina (nádor, produkujúci androgény, porucha nadobličkového enzýmu) objasniť diferenciálnou diagnózou.

Lekárske vyšetrenia
Pred prvým alebo opakovaným začatím užívania kombinovaného perorálneho kontraceptíva je potrebné posúdiť celú anamnézu pacientky a vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na Kontraindikácie (časť 4.3.) a Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní (časť 4.4). Vyšetrenie sa musí pravidelne opakovať. Pravidelné lekárske posudzovanie je dôležité aj z toho dôvodu, že kontraindikácie (napr. tranzitórny ischemický stav atď.) alebo rizikové faktory (napr. rodinná anamnéza venóznej alebo arteriálnej trombózy) sa môžu prejaviť po prvý raz v priebehu užívania kombinovaného perorálneho kontraceptíva. Frekvencia a povaha týchto vyšetrení sa majú individuálne prispôsobiť, ale všeobecne má zahŕňať predovšetkým vyšetrenie krvného tlaku, prsníkov, brucha a panvových orgánov, vrátane cervikálnej cytológie a zodpovedajúcich laboratórnych testov.

Ženy je potrebné poučiť, že perorálne kontraceptíva nechránia pred HIV infekciou (AIDS) ani pred ďalšími pohlavne prenášanými chorobami.

Zníženie účinnosti
Účinnosť lieku Chloe môže byť znížená napríklad vynechaním tablety (časť 4.2), v prípade gastrointestinálnych ochorení (časť 4.2), alebo ak sa súčasne užívajú ďalšie lieky (časť 4.5).

Zníženie kontroly cyklu
Pri užívaní liekov založených na kombinácii estrogén/gestagén, resp. antiandrogén, sa pozorovalo nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), hlavne počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má hľadanie príčiny nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa zjaví po období pravidelných cyklov, treba zvážiť možnosť nehormonálnej príčiny a vykonať zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity a tehotenstva. Môže tiež byť potrebná kyretáž.

U niektorých žien nemusí vzniknúť počas užívania placebových tabliet krvácanie z vysadenia. Ak sa kombinované perorálne kontraceptívum užíva podľa pokynov opísaných v časti 4.2, gravidita je nepravdepodobná. Ak sa však kombinované perorálne kontraceptívum neužívalo pred prvým vynechaným krvácaním pravidelne, alebo ak nevzniklo krvácanie z vysadenia liečby dva razy, je potrebné pred ďalším užívaním kombinovaného perorálneho kontraceptíva vylúčiť graviditu.

4.5 Liekové a iné interakcie

● Interakcie
Interakcie medzi liekom obsahujúcim kombináciu estrogén/gestagén, resp. antiandrogén, a inými liekmi môžu byť príčinou krvácania z prieniku a/alebo zlyhania kontracepcie. V literatúre boli hlásené nasledujúce interakcie:

Pečeňový metabolizmus: Interakcia môže vzniknúť s liekmi, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov (napríklad fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín, a tiež oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, griseofulvín a lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný).

Interferencia s enterohepatálnou cirkuláciou: Niektoré klinické práce popisujú zníženú enterohepatálnu cirkuláciu estrogénov, ak sa podávajú určité antibiotiká (napríklad penicilíny, tetracyklíny), čo môže znižovať koncentrácie etinylestradiolu.

Ženy liečené niektorým z týchto liekov majú okrem Chloe dočasne používať bariérovú metódu kontracepcie, alebo si vybrať inú metódu kontracepcie. Pri užívaní liekov indukujúcich mikrozomálne enzýmy sa má používať v priebehu liečby týmto liekom bariérová metóda nasledujúcich 28 dní po jej aktívnom ukončení. Ženy liečené antibiotikami (s výnimkou rifampicínu a griseofulvínu) majú používať bariérovú metódu kontracepcie ešte 7 dní po ukončení liečby. V prípade, že liečba zasiahne do obdobia ukončenia užívania aktívnych tabliet Chloe z pôvodného balenia, ďalšie balenie sa má začať užívať bez obvyklého intervalu užívania placebových tabliet.

Kombinácia estrogén/gestagén, resp. antiandrogén, obsiahnutá v lieku Chloe, môže interferovať s metabolizmom iných liekov. Týmto sa môžu ovplyvniť plazmatické a tkanivové koncentrácie, môžu byť zvýšené (napr. cyklosporín) alebo znížené (napr. lamotrigín).

Poznámka: Odborné informácie týkajúce sa sprievodnej liečby sa majú konzultovať, aby sa určili možné interakcie.
 
● Laboratórne vyšetrenie

Užívanie kontracepčných steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických hladín proteínov (väzobných), napr. kortikosteroid viažuci globulín a lipid/lipoproteínovej frakcie, parametre metabolizmu uhľohydrátov a parametre koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však obvykle zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6 Gravidita a laktácia
Liek Chloe je kontraindikovaný v gravidite. Ak žena otehotnie počas jeho užívania, užívanie sa musí okamžite ukončiť.

Liek Chloe je kontraindikovaný aj počas laktácie. Cyproterónacetát prechádza do mlieka dojčiacich matiek. Materským mliekom prechádza na novorodenca asi 0,2 % dávky podanej matke, čo predstavuje asi 1 µg/kg. Pri dojčení novorodenec môže dostať materským mliekom 0,02 % dennej dávky etinylestradiolu podaného matke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nebol hlásený žiaden vplyv na zníženie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie spojené s užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív sú uvedené v časti 4.4.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce reakcie na kombináciu etinylestradiolu a cyproterónacetátu hlásené užívateľkami. Súvislosť s užívaním tejto kombinácie sa nepotvrdila ani nevyvrátila. Nežiaduce účinky sú rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: veľmi časté (≥ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Nežiaduci účinok'
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Neznáme	zmeny v indexe telesnej hmotnosti
Poruchy nervového systému	Časté	bolesti hlavy
	Menej časté	migréna
Poruchy oka	Zriedkavé	neznášanlivosť kontaktných šošoviek
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	nauzea
	Menej časté	vracanie
	Neznáme	iné poruchy trávenia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Neznáme	rôzne kožné prejavy (napr. vyrážky, erythema nodosum, erythema multiforme)
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	retencia tekutín
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	hypersenzitivita
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté	nepríjemné pocity v prsníkoch, bolestivosť prsníkov
	Menej časté	zväčšenie prsníkov
	Zriedkavé	vaginálny výtok, zväčšenie prsníkov
Psychické poruchy	Časté	depresívna nálada, zmeny nálady
	Menej časté	porucha libida

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o vážnych škodlivých účinkoch z predávkovania. Vyskytnúť sa môžu nasledujúce príznaky: nevoľnosť, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Neexistujú žiadne antidotá a ďalšia liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamická skupina: cyproterón a estrogény
ATC kód: G03HB01

Liečivo obsiahnuté v Chloe − cyproterónacetát − inhibuje vplyv androgénov, ktoré produkuje ženský organizmus. Týmto liekom je možné liečiť choroby, ktorých príčinou je buď zvýšená produkcia androgénov, alebo vyššia citlivosť na tieto hormóny.

V priebehu užívania Chloe dochádza k útlmu zvýšenej funkcie mazovej žľazy, ktorá hrá dôležitú úlohu v rozvoji akné a seborey. To vedie zvyčajne po 3 − 4 mesiacoch liečby k vyhojeniu existujúcich eflorescencií. Obvykle dochádza k skoršiemu ústupu nadmerného mastenia kože a vlasov. Upraví sa vypadávanie vlasov, ktoré často sprevádza seboreu. Liečba Chloe je indikovaná u žien vo fertilnom veku, ktoré majú miernu formu hirzutizmu a najmä mierne zvýšené ochlpenie tváre. Výsledky sa však prejavia až po viacerých mesiacoch liečby.

Cyproterónacetát má okrem opísaného antiandrogénneho pôsobenia aj výrazný gestagénny účinok. Podanie samotného cyproterónacetátu by teda viedlo k poruchám cyklu, čomu sa v lieku Chloe zabráni jeho kombináciou s etinylestradiolom. Táto kombinácia je účinná, ak sa liek užíva cyklicky v súlade s pokynmi.

Antikoncepčný účinok Chloe je založený na spolupôsobení rôznych faktorov, najdôležitejší z nich je inhibícia ovulácie a zmena v cervikálnej sekrécii. Okrem ochrany proti gravidite kombinácie estrogén/gestagén, resp. antiandrogén, poskytuje ďalšie výhody, ktoré popri negatívnych vlastnostiach (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Nežiaduce účinky) môžu byť užitočné pri rozhodovaní o tom, či použiť, resp. nepoužiť túto metódu antikoncepcie. Cyklus je pravidelnejší, menštruácia je často menej bolestivá a krvácanie slabšie. Vďaka tomu sa môže zmierniť deficit železa. Okrem toho vysoké dávky kombinovaných perorálnych kontraceptív (0,05 mg etinylestradiolu) preukázali zníženie rizika vzniku ovariálnych cýst, zápalových ochorení panvy, benígnych ochorení prsníkov a ektopickej gravidity. Zostáva ešte potvrdiť, či uvedené platí aj pre nízke dávky kombinovaných perorálnych kontraceptív.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

■ Cyproterónacetát

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa cyproterónacetát rýchlo a kompletne absorbuje. Vrchol sérovej koncentrácie 15 ng/ml dosiahne asi za 1,6 hodiny po užití. Biologická dostupnosť je okolo 88 %.

Distribúcia
Cyproterónacetát sa takmer výlučne viaže na plazmatický albumín. Asi 3,5 − 4,0 % celkovej koncentrácie v sére je prítomné vo voľnej forme. Etinylestradiolom indukované zvýšenie hladiny SHBG nemá vplyv na väzbu cyproterónacetátu na proteíny. Distribučný objem cyproterónacetátu je okolo 986 ± 437 l.

Metabolizmus
Cyproterónacetát sa takmer úplne metabolizuje. Hlavný metabolit v plazme bol označený ako 15β-OH-CPA a je tvorený cytochrómom P450 enzýmu CYP3A4. Klírens cyproterónacetátu zo séra je 3,6 ml/min/kg.

Eliminácia
Sérová hladina cyproterónacetátu klesá vo dvoch eliminačných fázach charakterizovaných polčasmi 0,8 hodiny a 2,3 – 3,3 dňa. Cyproterónacetát sa čiastočne vylučuje v nezmenenej forme. Jeho metabolity sa vylučujú močom a žlčou v pomere 1 : 2. Polčas vylučovania metabolitov je asi 1,8 dňa.

Rovnovážny stav
Farmakokinetika cyproterónacetátu nie je ovplyvnená hladinami SHBG. Po dennom podávaní lieku sa zvýši hladina asi 2,5-krát a rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu.

■ Etinylestradiol
Absorpcia

Perorálne podaný etinylestradiol sa rýchlo a kompletne absorbuje. Najvyššia sérová koncentrácia okolo 71 pg/ml sa dosiahne v priebehu 1,6 hodiny. Počas absorpcie a prvného prechodu pečeňou sa etinylestradiol extenzívne metabolizuje, čo má za následok priemernú perorálnu biologickú dostupnosť okolo 45 % a veľkú medzidruhovú variabilitu okolo 20 − 65 %.

Distribúcia
Etinylestradiol sa vo vysokej miere, ale nešpecificky, viaže na sérový albumín (približne 98 %) a indukuje vzostup koncentrácie SHBG v sére. Distribučný objem je okolo 2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolizmus
Etinylestradiol podlieha predsystémovej konjugácii ako v stene tenkého čreva, tak v pečeni. Etinylestradiol sa primárne metabolizuje aromatickou hydroxyláciou, vzniká však veľké množstvo rôznych hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sú prítomné ako voľné metabolity alebo konjugované s kyselinou glukurónovou a sírovou. Uvádzaný metabolický klírens je 2,3 – 7 ml/min/kg.

Eliminácia
Hladiny etinylestradiolu klesajú vo dvoch dispozičných fázach charakterizovaných polčasmi okolo 1 hodiny a 10 – 20 hodín. Nezmenený etinylestradiol sa nevylučuje, jeho metabolity sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4 : 6. Polčas vylučovania metabolitov je asi 1 deň.

Rovnovážný stav
Rovnovážny stav sa dosahuje v druhej polovici liečebného cyklu, keď sú sérové hladiny vyššie o 60 % v porovnaní s individuálnou dávkou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita
V štúdiách vykonaných na zvieratách, ktoré sledovali systémovú toleranciu po opakovanom perorálnom podaní, nebola preukázaná žiadna reakcia systémovej intolerancie, ktorá by bránila používaniu lieku u ľudí v stanovených indikáciách.
Štúdie na zvieratách zamerané na sledovanie možného senzitizujúceho účinku etinylestradiolu alebo cyproterónacetátu sa nevykonali.

Embryotoxicita / teratogenita
Hodnotenie embryotoxického a teratogénneho vplyvu užívania lieku obsahujúceho uvedené dve liečivá nepreukázalo žiadny teratogénny vplyv, ak sa liek podáva v priebehu organogenézy pred vývojom vonkajších pohlavných orgánov. Podávanie cyproterónacetátu vo vyšších dávkach počas hormón-senzitívnej fázy diferenciácie pohlavných orgánov (asi po 45. dni gravidity) môže viesť ku vzniku známok feminizácie u plodov mužského pohlavia. Sledovanie novorodených chlapcov, ktorí boli in utero vystavení vplyvu cyproterónacetátu, však žiadne známky feminizácie nezachytilo. Napriek tomu gravidita predstavuje kontraindikáciu užívania Chloe.

Genotoxicita a karcinogenita
Uznávané testy genotoxicity prvej línie vykonané s cyproterónacetátom boli negatívne. Ďalšie testy však preukázali, že cyproterónacetát indukuje tvorbu DNA-aduktov (zvýšená reparačná aktivita DNA) v pečeňových bunkách potkanov a opíc a tiež pri čerstvo izolovaných ľudských hepatocytoch, zatiaľ čo sa nenašli žiadne DNA-adukty v pečeňových bunkách psov.

Táto DNA-adukt formácia sa vyskytla pri expozíciách, ktoré by sa dali očakávať pri odporúčanej dávkovacej schéme pre cyproterónacetát. Dôsledkom liečby cyproterónacetátom in vivo bola zvýšená incidencia fokálnych, možno predneoplastických, pečeňových lézií u potkaních samíc, v ktorých boli zaznamenané alterované celulárne enzýmy ako aj zvýšené frekvencie mutácií pri potkanoch, ktoré majú bakteriálny gén ako cieľ pre mutáciu.

Klinická skúsenosť a dobre vedené epidemiologické štúdie doposiaľ nepotvrdili zvýšenú incidenciu nádorov pečene u človeka. Ani testovanie tumorigenity cyproterónacetátu na hlodavcoch nepreukázalo známky špecifického tumorigénneho potenciálu. Je však potrebné mať neustále na pamäti, že pohlavné steroidy môžu podporovať rast niektorých hormón-dependentných tkanív a tumorov.

Všeobecne možno povedať, že doterajšie výsledky neposkytujú dôvod na to, aby sa liek Chloe nepoužíval u ľudí v súlade s danými indikáciami a v odporúčaných dávkach.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
Povidón
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Koloidný oxid hlinitý
Magnéziumstearát

Obal

monohydrát laktózy
hypromelóza 2910/15
 oxid titaničitý – E171
 makrogol 4000
 žltý oxid železitý
 čierny oxid železitý
 červený oxid železitý – E172

Neaktívne (placebové) tablety
Monohydrát laktózy
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
Povidón
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Koloidný oxid hlinitý
Magnéziumstearát
 
6.2 Inkompatibility
Doteraz nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová skladacia škatuľka.

28 filmom obalených tabliet
3 x 28 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Uchovávajte tento a všetky iné lieky mimo dosahu detí.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva, k. s. Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
17/0168/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
4.7.2005

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
01/2010