ných očkovacích látkach, u týchto jedincov sa nemusí vyvolať dostatočná imunitná odpoveď.
Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti, na základe ktorých by bolo možné podporiť vzájomnú zameniteľnosť Cervarixu s inými očkovacími látkami proti HPV.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zo všetkých klinických štúdií boli vyradení jedinci, ktorí v priebehu 3 mesiacov pred podaním prvej dávky očkovacej látky dostali imunoglobulín alebo krvné preparáty.
Použitie s inými očkovacími látkami
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súbežnom podaní Cervarixu a iných očkovacích látok.
Použitie s hormonálnou antikoncepciou
V klinických štúdiách sledujúcich účinnosť užívalo hormonálnu antikoncepciu približne 60% žien, ktoré dostali Cervarix. Nebolo preukázané, že použitie hormonálnej antikoncepcie má vplyv na účinnosť Cervarixu.
Použitie so systémovými imunosupresívnymi liekmi
Tak ako u iných očkovacích látok, môže sa očakávať, že u pacientov podrobujúcich sa imunosupresívnej liečbe sa nemusí vyvolať dostatočná odpoveď.
4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa špecifické štúdie očkovacej látky u gravidných žien. Počas predregistračného programu klinického vývoja bolo hlásených celkovo 1737 prípadov gravidity vrátane 870 žien, ktoré dostali Cervarix. Celkovo bol podiel gravidných žien so špecifickými výslednými ukazovateľmi (napr. normálne dieťa, abnormálne deti vrátane vrodených anomálií, predčasný pôrod a spontánny potrat) medzi liečebnými skupinami podobný.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu, graviditu,
embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Tieto údaje nie sú dostatočné na odporúčanie použitia Cervarixu počas gravidity. Očkovanie sa preto má odložiť až do ukončenia gravidity.
V klinických štúdiách sa nehodnotil účinok na deti dojčené matkami, ktorým bol podaný Cervarix. Cervarix sa má použiť počas dojčenia iba vtedy, keď možné výhody prevažujú nad možnými rizikami.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách, do ktorých boli zaradené dievčatá a ženy vo veku od 10 do 72 rokov (79,2%
z nich bolo v čase zaradenia vo veku 10-25 rokov), bol Cervarix podaný 16 142 jedincom, zatiaľ čo
13 811 jedincov dostalo kontrolnú látku. Títo jedinci boli sledovaní kvôli závažným nežiaducim udalostiam počas celej doby štúdie. Vo vopred definovanej podskupine jedincov (Cervarix = 8130 oproti kontrole = 5786) boli nežiaduce udalosti sledované počas 30 dní po každej injekcii.
Najčastejšia nežiaduca reakcia pozorovaná po podaní očkovacej látky bola bolesť v mieste vpichu, ktorá sa vyskytla po 78% všetkých dávok. Väčšina týchto reakcií bola miernej až stredne ťažkej závažnosti a nemala dlhé trvanie.
Nežiaduce reakcie považované za prinajmenšom súvisiace s očkovaním boli zoradené do kategórií podľa frekvencie výskytu.
Frekvencie sú hlasené ako: Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
Poruchy nervového systému: Veľmi časté: bolesť hlavy Menej časté: závrat
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: gastrointestinálne príznaky zahŕňajúce nauzeu, dávenie, hnačku a bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: svrbenie/pruritus, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Veľmi časté: myalgia
Časté: artralgia
Infekcie a nákazy:
Menej časté: infekcia horných dýchacích ciest
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté: reakcie v mieste vpichu zahŕňajúce bolesť, začervenanie, opuch; únava
Časté: horúčka (≥38°C)
Menej časté: iné reakcie v mieste vpichu ako sú indurácia, lokálna parestézia
U jedincov s predošlou alebo súčasnou infekciou HPV bol v porovnaní s jedincami s negatívnym nálezom onkogénnej HPV DNA alebo negatívnym nálezom protilátok proti HPV-16 a HPV-18 v sére pozorovaný podobný profil bezpečnosti.
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vírusová očkovacia látka, J07BM02
Mechanizmus účinku
Cervarix je neinfekčná rekombinantná očkovacia látka pripravená z vysoko čistených častíc podobných vírusu (VLP) tvorených hlavným kapsidovým L1 proteínom onkogénnych HPV typov 16 a 18. Vzhľadom k tomu, že VLP neobsahujú žiadnu vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky,
rozmnožovať sa ani spôsobiť ochorenie. V štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je z veľkej miery sprostredkovaná vznikom humorálnej imunitnej odpovede.
HPV-16 a HPV-18 sú zodpovedné za približne 70% karcinómov krčka maternice vo všetkých oblastiach sveta.
Klinické štúdie
Účinnosť Cervarixu sa hodnotila v dvoch kontrolovaných, dvojito slepých, randomizovaných klinických štúdiách II. a III. fázy, ktoré zahŕňali celkovo 19 778 žien vo veku 15 až 25 rokov.
Do klinickej štúdie II. fázy (štúdia 001/007) boli zaradené iba ženy, ktoré:
- mali negatívne testy na onkogénnu HPV DNA typu: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 a 68
- boli séronegatívne na HPV-16 a HPV-18
- mali normálny cytologický nález
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola prípadná infekcia HPV-16 a/alebo HPV-18. Dvanásťmesačná perzistujúca infekcia bola hodnotená ako ďalší koncový ukazovateľ účinnosti.
Do klinickej štúdie III. fázy (štúdia 008) boli zaradené ženy bez predošlého skríningového vyšetrenia na prítomnosť infekcie HPV, t.j. bez ohľadu na východiskový cytologický nález a HPV sérologický
a DNA stav.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola CIN2+ súvisiaca s HPV-16 a/alebo HPV-18. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali 12-mesačnú perzistujúcu infekciu.
Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) 2. a 3. stupňa bola v klinických štúdiách použitá ako náhradný marker pre karcinóm krčka maternice.
Profylaktická účinnosťvoči infekcii HPV-16/18 v populácii predtým neinfikovanej onkogénnymitypmi HPVV štúdii 001 boli ženy (N = 1113) očkované a následne hodnotené kvôli účinnosti až do 27. mesiaca.
Podskupina žien (N = 776) očkovaných v štúdii 001 bola sledovaná v štúdii 007 počas doby až 5,5 roka po podaní prvej dávky (priemerné sledovanie v trvaní 5 rokov). V štúdii 001 bolo v kontrolnej skupine päť prípadov 12-mesačnej perzistujúcej infekcie HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18)
a v skupine s očkovacou látkou bol jeden prípad HPV-16. V štúdii 007 bola účinnosť Cervarixu voči perzistujúcej infekcii HPV-16/18 100% (95% IS: 66,5; 100). Vyskytlo sa desať prípadov perzistujúcej infekcie HPV-16 a štyri prípady perzistujúcej infekcie HPV-18, všetky v kontrolnej skupine.
Profylaktická účinnosť u žien predtým neinfikovaných HPV-16 a/alebo HPV-18V štúdii 008 boli primárne analýzy účinnosti vykonané v celkovej očkovanej kohorte (total vaccinated
cohort, TVC-1). Táto kohorta zahŕňala iba ženy, ktoré mali pri zaradení do štúdie negatívny nález HPV DNA a boli séronegatívne na príslušný typ HPV (HPV-16 alebo HPV-18) a dostali aspoň jednu dávku Cervarixu alebo kontrolnej látky. Z analýzy účinnosti boli vylúčené ženy s cytologickým nálezom vysokého stupňa alebo s chýbajúcim cytologickým nálezom (0,5%).
Pri zaradení do štúdie bolo celkovo 74,0% žien predtým neinfikovaných HPV-16 aj HPV-18. Účinnosť Cervarixu v prevencii CIN2+ súvisiacej s HPV-16 a/alebo HPV-18 hodnotená až 15
mesiacov po poslednej dávke očkovacej látky alebo kontrolnej látky a výskyt 12-mesačnej
perzistujúcej infekcie v kohorte TVC-1 sú uvedené nižšie v tabuľke:
Štúdia 008
| Cervarix
| Kontrolná látka
| N
| n
| N
| n
| | | | |
| Účinnosť
(97,9% IS)
|
CIN2+ (primárny koncový ukazovateľ)
|
HPV-16 a/alebo 18*
| 7788
| 2
| 7838
| 21
| 90,4 (53,4; 99,3)
|
HPV-16
| 6701
| 1
| 6717
| 15
| 93,3 (47,0; 99,9)
|
HPV-18
| 7221
| 1
| 7258
| 6
| 83,3 (<0,0; 99,9)
|
12-mesačná perzistujúca infekcia (sekundárny koncový ukazovateľ)
|
HPV-16 a/alebo 18*
| 3386
| 11
| 3437
| 46
| 75,9 (47,7; 90,2)
|
HPV-16
| 2945
| 7
| 2972
| 35
| 79,9 (48,3; 93,8)
|
HPV-18
| 3143
| 4
| 3190
| 12
| 66,2 (<0,0; 94,0)
|
N = počet jedincov zahrnutých v každej skupine kohorty TVC-1
n = počet prípadov
* koncové ukazovatele stanovené v protokole
|
Všetky koncové ukazovatele pre HPV-16 dosiahli štatistickú významnosť. Pokiaľ ide o HPV-18,
medzi skupinou s očkovacou látkou a skupinou s kontrolnou látkou nebol štatisticky významný rozdiel v CIN2+ a 12-mesačnej perzistujúcej infekcii (kohorta TVC-1). Avšak vo vopred špecifikovanej analýze (TVC-2), ktorá bola rovnaká ako analýza TVC-1 s výnimkou vyradenia žien s abnormálnym cytologickým nálezom pri zaradení do štúdie, koncový ukazovateľ pre HPV-18, ktorým bola
12-mesačná perzistujúca infekcia, dosiahol štatistickú významnosť a účinnosť očkovacej látky bola
89,9% (97,9% IS: 11,3; 99,9). V skupine s očkovacou látkou bol pozorovaný jeden prípad oproti
10 prípadom v kontrolnej skupine.
Niekoľko CIN2+ lézií obsahovalo viaceré onkogénne typy (vrátane typov HPV, ktoré nie sú obsiahnuté v tejto očkovacej látke). Bola vykonaná ďalšia analýza, aby sa určila účinnosť očkovacej látky voči léziám, ktoré pravdepodobne príčinne súvisia s HPV-16 a/alebo HPV-18. Táto post-hoc analýza (alokácia klinických prípadov) určila príčinnú súvislosť typu HPV s léziou podľa prítomnosti typu HPV v cytologických vzorkách pred zistením lézie. Na základe tejto alokácie prípadov boli
z analýzy vylúčené 3 prípady CIN2+ (2 v skupine s očkovacou látkou a 1 v kontrolnej skupine), ktoré sa nepovažovali za príčinne súvisiace s infekciami HPV-16 alebo HPV-18 získanými počas štúdie. Na základe tejto analýzy v skupine s očkovacou látkou neboli žiadne prípady a v kontrolnej skupine bolo
20 prípadov (100% účinnosť; 97,9% IS: 74,2; 100).
Profylaktická účinnosť u žien so súčasnou alebo predošlou infekciou
Nebola preukázaná ochrana pred ochorením spôsobeným typmi HPV, na ktoré boli jedinci už pri
zaradení do štúdie HPV DNA pozitívni. Avšak jedinci, ktorí boli už pred očkovaním infikovaní jedným z typov HPV obsiahnutých v tejto očkovacej látke, boli chránení pred klinickým ochorením spôsobeným druhým typom HPV.
V štúdii 008 malo približne 26% žien potvrdenú súčasnú a/alebo predošlú infekciu. Dvadsať percent žien malo potvrdenú predošlú infekciu (t.j. boli séropozitívne na HPV-16 a/alebo HPV-18). Sedem percent žien bolo infikovaných v čase očkovania (t.j. boli pozitívne na HPV-16 a/alebo HPV-18
DNA), z ktorých iba 0,5% bolo DNA pozitívnych na oba typy.
Imunogenita
Pre očkovacie látky proti HPV nebola stanovená minimálna hladina protektívnych protilátok proti CIN 2. alebo 3. stupňa alebo proti perzistujúcej infekcii súvisiacej s typmi HPV obsiahnutými v tejto očkovacej látke.
Protilátková odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 sa merala pomocou typovo špecifického testu ELISA, u ktorého sa dokázala korelácia s neutralizačným testom založeným na pseudoviriónoch.
Imunogenita vyvolaná tromi dávkami Cervarixu sa hodnotila u 5303 žien vo veku od 10 do 55 rokov. V klinických štúdiach dosiahlo 99,9% pôvodne séronegatívnych jedincov sérokonverziu proti HPV
typu 16 aj 18 mesiac po tretej dávke. Očkovacou látkou vyvolané priemerné geometrické titre (GMT)
IgG značne prevyšovali titre protilátok pozorované u žien infikovaných v predchádzajúcom období, ale ktoré sa zbavili infekcie HPV (prirodzená infekcia). Pôvodne séropozitívni a séronegatívni jedinci dosiahli po očkovaní podobné titre protilátok.
Štúdia 001/007, ktorá zahŕňala ženy vo veku od 15 do 25 rokov v čase očkovania, hodnotila imunitnú odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 až do 64 mesiacov po 1. dávke.
Očkovacou látkou vyvolané priemerné geometrické titre (GMT) IgG proti HPV-16 aj HPV-18 dosiahli maximálne hodnoty v 7. mesiaci a potom klesali až do dosiahnutia ustáleného stavu, a to od
18. mesiaca do konca sledovania (64. mesiac). Na konci doby sledovania boli GMT protilátok proti HPV-16 aj HPV-18 stále najmenej 11-násobne vyššie ako titre protilátok pozorované u žien infikovaných v predchádzajúcom období, ale ktoré sa zbavili infekcie HPV a >98% žien bolo stále
séropozitívnych na oba antigény. V štúdii 008 bola imunogenita v 7. mesiaci podobná odpovedi pozorovanej v štúdii 001.
V ďalšej klinickej štúdii (štúdia 014) vykonanej u žien vo veku 15 až 55 rokov dosiahli všetci jedinci sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci). GMT protilátok však boli nižšie u žien starších ako 25 rokov. Aj napriek tomu všetci jedinci zostali séropozitívnymi na oba typy počas celej doby sledovania (až do 18. mesiaca) a udržali sa u nich hladiny protilátok rádovo prevyšujúce hladiny protilátok vytvorené po prirodzenej infekcii.
Preklenutie účinnosti Cervarixu od mladých dospelých žien k mladistvým
V dvoch klinických štúdiách vykonaných u dievčat a mladistvých vo veku 10 až 14 rokov dosiahli
všetci jedinci sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci) s GMT protilátok aspoň 2-násobne vyššími v porovnaní so ženami vo veku 15 až 25 rokov. Na základe týchto údajov
o imunogenite je odvodená účinnosť Cervarixu pre vek 10 až 14 rokov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Hodnotenie farmakokinetických vlastností sa pre očkovacie látky nevyžaduje.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní, lokálnej tolerancie, fertility, embryofetálnej a postnatálnej toxicity (až do konca obdobia laktácie) neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Sérologické údaje naznačujú prenos protilátok proti HPV-16 a HPV-18 cez mlieko počas obdobia laktácie u potkanov. Nie je však známe, či sa protilátky, ktorých tvorbu navodila očkovacia látka, vylučujú do ľudského materského mlieka.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný (NaCl)
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O) Voda na injekciu
Adjuvanty, pozri časť 2.
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,5 ml suspenzie v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk) vo veľkostiach balenia s 1,
10 a 100 ks.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Počas uchovávania injekčnej liekovky sa môže vytvoriť jemný biely sediment a číry bezfarebný supernatant. Nepovažujú sa za znak znehodnotenia.
Pred podaním sa musí obsah injekčnej liekovky, pred pretrepaním aj po ňom, opticky skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu fyzikálneho vzhľadu. V prípade ich výskytu očkovaciu látku zlikvidujte.
Pred použitím sa musí očkovacia látka dôkladne pretrepať.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'Institut 89
B-1330 Rixensart, Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Cervarix injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke
Očkovacia látka proti ľudskému papilomavírusu [typu 16, 18] (Rekombinantná, s adjuvantom, adsorbovaná)
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 dávka (0,5 ml) obsahuje:
L1 proteín2,3,4 ľudského papilomavírusu1 typu 16 20 mikrogramov
L1 proteín2,3,4 ľudského papilomavírusu1 typu 18 20 mikrogramov
1ľudský papilomavírus = HPV
2s adjuvantom AS04 obsahujúcim:
3-O-desacyl-4’- monofosforyl-lipid A (MPL)3 50 mikrogramov
3 adsorbovaný na hydratovaný hydroxid hlinitý (Al(OH)3) celkovo 0,5 miligramov Al3+
4L1 proteín vo forme neinfekčných častíc podobných vírusu (VLP) vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA s použitím bakulovírusového expresného systému, ktorý používa bunky Hi-5 Rix4446 pochádzajúce z Trichoplusia ni.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke.
Biela zakalená suspenzia. Počas uchovávania sa môže vytvoriť jemný biely sediment a číry bezfarebný supernatant.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
CERVARIX je indikovaný na prevenciu cervikálnej intraepiteliálnej neoplázie vysokého stupňa (CIN
2. a 3. stupňa) a karcinómu krčka maternice, ktoré príčinne súvisia s ľudským papilomavírusom
(HPV) typu 16 a 18.
Indikácia je založená na preukázanej účinnosti u žien vo veku 15-25 rokov po očkovaní Cervarixom a na imunogenite tejto očkovacej látky u dievčat a žien vo veku 10-25 rokov.
Informácie o dôkazoch, ktoré podporujú účinnosť Cervarixu v prevencii CIN 2. a 3. stupňa súvisiacej s HPV-16 a/alebo HPV-18, pozri časť 5.1.
Použitie Cervarixu má byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Odporúčaná očkovacia schéma je 0-1-6 mesiacov.
Potreba podania posilňovacej dávky nebola stanovená (pozri časť 5.1).
Odporúča sa, aby jedinci, ktorí dostanú prvú dávku Cervarixu, dokončili 3-dávkovú očkovaciu schému
Cervarixom (pozri časť 4.4).
Dievčatá mladšie ako 10 rokov: Cervarix sa neodporúča používať u dievčat mladších ako 10 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a imunogenite v tejto vekovej skupine.
Cervarix sa podáva intramuskulárnou injekciou do oblasti deltového svalu (pozri tiež časť 4.4 a časť
4.5).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok.
Podanie Cervarixu sa má odložiť u jedincov so závažným akútnym horúčkovým ochorením. Prítomnosť slabej infekcie, ako je nádcha, však nie je kontraindikáciou pre imunizáciu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Tak ako u všetkých injekčne podávaných očkovacích látok, musí byť pre prípad anafylaktickej reakcie, zriedkavo sa vyskytujúcej po podaní očkovacej látky, vždy okamžite k dispozícii zodpovedajúca liečba a lekársky dohľad.
Cervarix sa nesmie za žiadnych okolností podať intravaskulárne alebo intradermálne. Nie sú k dispozícii údaje o subkutánnom podaní Cervarixu.
Tak ako všetky očkovacie látky podávané intramuskulárne, Cervarix sa musí podávať opatrne jedincom s trombocytopéniou alebo akoukoľvek poruchou zrážanlivosti krvi, pretože po intramuskulárnom podaní môže u týchto jedincov nastať krvácanie.
Očkovanie nenahrádza pravidelné skríningové vyšetrenie krčka maternice alebo opatrenia proti expozícii HPV a pohlavne prenášaným ochoreniam.
Tak ako pri každej očkovacej látke, ochranná imunitná odpoveď sa nemusí vyvolať u všetkých očkovaných.
Cervarix chráni pred ochorením spôsobeným HPV typu 16 a 18. Karcinóm krčka maternice môžu spôsobiť aj iné onkogénne typy HPV a preto zostáva pravidelné skríningové vyšetrenie krčka maternice kriticky dôležité a má sa riadiť miestnymi odporúčaniami.
Nedokázalo sa, že Cervarix má terapeutický účinok. Očkovacia látka preto nie je indikovaná na liečbu karcinómu krčka maternice, cervikálnej intraepiteliálnej neoplázie (CIN) alebo akýchkoľvek iných potvrdených lézií súvisiach s HPV.
Cervarix nechráni pred léziami súvisiacimi s HPV u žien, ktoré sú v čase očkovania už infikované
HPV-16 alebo HPV-18.
Trvanie ochrany nebolo úplne stanovené. Čas podania a potreba podania posilňovacej dávky (dávok)
neboli preskúmané.
Nie sú údaje o použití Cervarixu u jedincov s narušenou schopnosťou imunitnej odpovede ako sú pacienti infikovaní HIV alebo pacienti podrobujúci sa imunosupresívnej liečbe. Tak ako pri iných očkovacích látkach, u týchto jedincov sa nemusí vyvolať dostatočná imunitná odpoveď.
Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti, na základe ktorých by bolo možné podporiť vzájomnú zameniteľnosť Cervarixu s inými očkovacími látkami proti HPV.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zo všetkých klinických štúdií boli vyradení jedinci, ktorí v priebehu 3 mesiacov pred podaním prvej dávky očkovacej látky dostali imunoglobulín alebo krvné preparáty.
Použitie s inými očkovacími látkami
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súbežnom podaní Cervarixu a iných očkovacích látok.
Použitie s hormonálnou antikoncepciou
V klinických štúdiách sledujúcich účinnosť užívalo hormonálnu antikoncepciu približne 60% žien, ktoré dostali Cervarix. Nebolo preukázané, že použitie hormonálnej antikoncepcie má vplyv na účinnosť Cervarixu.
Použitie so systémovými imunosupresívnymi liekmi
Tak ako u iných očkovacích látok, môže sa očakávať, že u pacientov podrobujúcich sa imunosupresívnej liečbe sa nemusí vyvolať dostatočná odpoveď.
4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa špecifické štúdie očkovacej látky u gravidných žien. Počas predregistračného programu klinického vývoja bolo hlásených celkovo 1737 prípadov gravidity vrátane 870 žien, ktoré dostali Cervarix. Celkovo bol podiel gravidných žien so špecifickými výslednými ukazovateľmi (napr. normálne dieťa, abnormálne deti vrátane vrodených anomálií, predčasný pôrod a spontánny potrat) medzi liečebnými skupinami podobný.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu, graviditu,
embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Tieto údaje nie sú dostatočné na odporúčanie použitia Cervarixu počas gravidity. Očkovanie sa preto má odložiť až do ukončenia gravidity.
V klinických štúdiách sa nehodnotil účinok na deti dojčené matkami, ktorým bol podaný Cervarix. Cervarix sa má použiť počas dojčenia iba vtedy, keď možné výhody prevažujú nad možnými rizikami.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách, do ktorých boli zaradené dievčatá a ženy vo veku od 10 do 72 rokov (79,2%
z nich bolo v čase zaradenia vo veku 10-25 rokov), bol Cervarix podaný 16 142 jedincom, zatiaľ čo
13 811 jedincov dostalo kontrolnú látku. Títo jedinci boli sledovaní kvôli závažným nežiaducim udalostiam počas celej doby štúdie. Vo vopred definovanej podskupine jedincov (Cervarix = 8130 oproti kontrole = 5786) boli nežiaduce udalosti sledované počas 30 dní po každej injekcii.
Najčastejšia nežiaduca reakcia pozorovaná po podaní očkovacej látky bola bolesť v mieste vpichu, ktorá sa vyskytla po 78% všetkých dávok. Väčšina týchto reakcií bola miernej až stredne ťažkej závažnosti a nemala dlhé trvanie.
Nežiaduce reakcie považované za prinajmenšom súvisiace s očkovaním boli zoradené do kategórií podľa frekvencie výskytu.
Frekvencie sú hlasené ako: Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
Poruchy nervového systému: Veľmi časté: bolesť hlavy Menej časté: závrat
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: gastrointestinálne príznaky zahŕňajúce nauzeu, dávenie, hnačku a bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: svrbenie/pruritus, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Veľmi časté: myalgia
Časté: artralgia
Infekcie a nákazy:
Menej časté: infekcia horných dýchacích ciest
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté: reakcie v mieste vpichu zahŕňajúce bolesť, začervenanie, opuch; únava
Časté: horúčka (≥38°C)
Menej časté: iné reakcie v mieste vpichu ako sú indurácia, lokálna parestézia
U jedincov s predošlou alebo súčasnou infekciou HPV bol v porovnaní s jedincami s negatívnym nálezom onkogénnej HPV DNA alebo negatívnym nálezom protilátok proti HPV-16 a HPV-18 v sére pozorovaný podobný profil bezpečnosti.
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti'
Farmakoterapeutická skupina: vírusová očkovacia látka, J07BM02
Mechanizmus účinku
Cervarix je neinfekčná rekombinantná očkovacia látka pripravená z vysoko čistených častíc podobných vírusu (VLP) tvorených hlavným kapsidovým L1 proteínom onkogénnych HPV typov 16 a 18. Vzhľadom k tomu, že VLP neobsahujú žiadnu vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky,
rozmnožovať sa ani spôsobiť ochorenie. V štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je z veľkej miery sprostredkovaná vznikom humorálnej imunitnej odpovede.
HPV-16 a HPV-18 sú zodpovedné za približne 70% karcinómov krčka maternice vo všetkých oblastiach sveta.
Klinické štúdie
Účinnosť Cervarixu sa hodnotila v dvoch kontrolovaných, dvojito slepých, randomizovaných klinických štúdiách II. a III. fázy, ktoré zahŕňali celkovo 19 778 žien vo veku 15 až 25 rokov.
Do klinickej štúdie II. fázy (štúdia 001/007) boli zaradené iba ženy, ktoré:
- mali negatívne testy na onkogénnu HPV DNA typu: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 a 68
- boli séronegatívne na HPV-16 a HPV-18
- mali normálny cytologický nález
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola prípadná infekcia HPV-16 a/alebo HPV-18. Dvanásťmesačná perzistujúca infekcia bola hodnotená ako ďalší koncový ukazovateľ účinnosti.
Do klinickej štúdie III. fázy (štúdia 008) boli zaradené ženy bez predošlého skríningového vyšetrenia na prítomnosť infekcie HPV, t.j. bez ohľadu na východiskový cytologický nález a HPV sérologický
a DNA stav.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola CIN2+ súvisiaca s HPV-16 a/alebo HPV-18. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali 12-mesačnú perzistujúcu infekciu.
Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) 2. a 3. stupňa bola v klinických štúdiách použitá ako náhradný marker pre karcinóm krčka maternice.
Profylaktická účinnosťvoči infekcii HPV-16/18 v populácii predtým neinfikovanej onkogénnymitypmi HPVV štúdii 001 boli ženy (N = 1113) očkované a následne hodnotené kvôli účinnosti až do 27. mesiaca.
Podskupina žien (N = 776) očkovaných v štúdii 001 bola sledovaná v štúdii 007 počas doby až 5,5 roka po podaní prvej dávky (priemerné sledovanie v trvaní 5 rokov). V štúdii 001 bolo v kontrolnej skupine päť prípadov 12-mesačnej perzistujúcej infekcie HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18)
a v skupine s očkovacou látkou bol jeden prípad HPV-16. V štúdii 007 bola účinnosť Cervarixu voči perzistujúcej infekcii HPV-16/18 100% (95% IS: 66,5; 100). Vyskytlo sa desať prípadov perzistujúcej infekcie HPV-16 a štyri prípady perzistujúcej infekcie HPV-18, všetky v kontrolnej skupine.
Profylaktická účinnosť u žien predtým neinfikovaných HPV-16 a/alebo HPV-18V štúdii 008 boli primárne analýzy účinnosti vykonané v celkovej očkovanej kohorte (total vaccinated
cohort, TVC-1). Táto kohorta zahŕňala iba ženy, ktoré mali pri zaradení do štúdie negatívny nález HPV DNA a boli séronegatívne na príslušný typ HPV (HPV-16 alebo HPV-18) a dostali aspoň jednu dávku Cervarixu alebo kontrolnej látky. Z analýzy účinnosti boli vylúčené ženy s cytologickým nálezom vysokého stupňa alebo s chýbajúcim cytologickým nálezom (0,5%).
Pri zaradení do štúdie bolo celkovo 74,0% žien predtým neinfikovaných HPV-16 aj HPV-18. Účinnosť Cervarixu v prevencii CIN2+ súvisiacej s HPV-16 a/alebo HPV-18 hodnotená až 15
mesiacov po poslednej dávke očkovacej látky alebo kontrolnej látky a výskyt 12-mesačnej
perzistujúcej infekcie v kohorte TVC-1 sú uvedené nižšie v tabuľke:
Štúdia 008
| Cervarix
| Kontrolná látka
| N
| n
| N
| n
| | | | |
| Účinnosť
(97,9% IS)
|
CIN2+ (primárny koncový ukazovateľ)
|
HPV-16 a/alebo 18*
| 7788
| 2
| 7838
| 21
| 90,4 (53,4; 99,3)
|
HPV-16
| 6701
| 1
| 6717
| 15
| 93,3 (47,0; 99,9)
|
HPV-18
| 7221
| 1
| 7258
| 6
| 83,3 (<0,0; 99,9)
|
12-mesačná perzistujúca infekcia (sekundárny koncový ukazovateľ)
|
HPV-16 a/alebo 18*
| 3386
| 11
| 3437
| 46
| 75,9 (47,7; 90,2)
|
HPV-16
| 2945
| 7
| 2972
| 35
| 79,9 (48,3; 93,8)
|
HPV-18
| 3143
| 4
| 3190
| 12
| 66,2 (<0,0; 94,0)
|
N = počet jedincov zahrnutých v každej skupine kohorty TVC-1
n = počet prípadov
* koncové ukazovatele stanovené v protokole
|
Všetky koncové ukazovatele pre HPV-16 dosiahli štatistickú významnosť. Pokiaľ ide o HPV-18,
medzi skupinou s očkovacou látkou a skupinou s kontrolnou látkou nebol štatisticky významný rozdiel v CIN2+ a 12-mesačnej perzistujúcej infekcii (kohorta TVC-1). Avšak vo vopred špecifikovanej analýze (TVC-2), ktorá bola rovnaká ako analýza TVC-1 s výnimkou vyradenia žien s abnormálnym cytologickým nálezom pri zaradení do štúdie, koncový ukazovateľ pre HPV-18, ktorým bola
12-mesačná perzistujúca infekcia, dosiahol štatistickú významnosť a účinnosť očkovacej látky bola
89,9% (97,9% IS: 11,3; 99,9). V skupine s očkovacou látkou bol pozorovaný jeden prípad oproti
10 prípadom v kontrolnej skupine.
Niekoľko CIN2+ lézií obsahovalo viaceré onkogénne typy (vrátane typov HPV, ktoré nie sú obsiahnuté v tejto očkovacej látke). Bola vykonaná ďalšia analýza, aby sa určila účinnosť očkovacej látky voči léziám, ktoré pravdepodobne príčinne súvisia s HPV-16 a/alebo HPV-18. Táto post-hoc analýza (alokácia klinických prípadov) určila príčinnú súvislosť typu HPV s léziou podľa prítomnosti typu HPV v cytologických vzorkách pred zistením lézie. Na základe tejto alokácie prípadov boli
z analýzy vylúčené 3 prípady CIN2+ (2 v skupine s očkovacou látkou a 1 v kontrolnej skupine), ktoré sa nepovažovali za príčinne súvisiace s infekciami HPV-16 alebo HPV-18 získanými počas štúdie. Na základe tejto analýzy v skupine s očkovacou látkou neboli žiadne prípady a v kontrolnej skupine bolo
20 prípadov (100% účinnosť; 97,9% IS: 74,2; 100).
Profylaktická účinnosť u žien so súčasnou alebo predošlou infekciou
Nebola preukázaná ochrana pred ochorením spôsobeným typmi HPV, na ktoré boli jedinci už pri
zaradení do štúdie HPV DNA pozitívni. Avšak jedinci, ktorí boli už pred očkovaním infikovaní jedným z typov HPV obsiahnutých v tejto očkovacej látke, boli chránení pred klinickým ochorením spôsobeným druhým typom HPV.
V štúdii 008 malo približne 26% žien potvrdenú súčasnú a/alebo predošlú infekciu. Dvadsať percent žien malo potvrdenú predošlú infekciu (t.j. boli séropozitívne na HPV-16 a/alebo HPV-18). Sedem percent žien bolo infikovaných v čase očkovania (t.j. boli pozitívne na HPV-16 a/alebo HPV-18
DNA), z ktorých iba 0,5% bolo DNA pozitívnych na oba typy.
Imunogenita
Pre očkovacie látky proti HPV nebola stanovená minimálna hladina protektívnych protilátok proti CIN 2. alebo 3. stupňa alebo proti perzistujúcej infekcii súvisiacej s typmi HPV obsiahnutými v tejto očkovacej látke.
Protilátková odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 sa merala pomocou typovo špecifického testu ELISA, u ktorého sa dokázala korelácia s neutralizačným testom založeným na pseudoviriónoch.
Imunogenita vyvolaná tromi dávkami Cervarixu sa hodnotila u 5303 žien vo veku od 10 do 55 rokov. V klinických štúdiach dosiahlo 99,9% pôvodne séronegatívnych jedincov sérokonverziu proti HPV
typu 16 aj 18 mesiac po tretej dávke. Očkovacou látkou vyvolané priemerné geometrické titre (GMT)
IgG značne prevyšovali titre protilátok pozorované u žien infikovaných v predchádzajúcom období, ale ktoré sa zbavili infekcie HPV (prirodzená infekcia). Pôvodne séropozitívni a séronegatívni jedinci dosiahli po očkovaní podobné titre protilátok.
Štúdia 001/007, ktorá zahŕňala ženy vo veku od 15 do 25 rokov v čase očkovania, hodnotila imunitnú odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 až do 64 mesiacov po 1. dávke.
Očkovacou látkou vyvolané priemerné geometrické titre (GMT) IgG proti HPV-16 aj HPV-18 dosiahli maximálne hodnoty v 7. mesiaci a potom klesali až do dosiahnutia ustáleného stavu, a to od
18. mesiaca do konca sledovania (64. mesiac). Na konci doby sledovania boli GMT protilátok proti HPV-16 aj HPV-18 stále najmenej 11-násobne vyššie ako titre protilátok pozorované u žien infikovaných v predchádzajúcom období, ale ktoré sa zbavili infekcie HPV a >98% žien bolo stále
séropozitívnych na oba antigény. V štúdii 008 bola imunogenita v 7. mesiaci podobná odpovedi pozorovanej v štúdii 001.
V ďalšej klinickej štúdii (štúdia 014) vykonanej u žien vo veku 15 až 55 rokov dosiahli všetci jedinci sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci). GMT protilátok však boli nižšie u žien starších ako 25 rokov. Aj napriek tomu všetci jedinci zostali séropozitívnymi na oba typy počas celej doby sledovania (až do 18. mesiaca) a udržali sa u nich hladiny protilátok veľkosťou prevyšujúce hladiny protilátok vytvorené po prirodzenej infekcii.
Preklenutie účinnosti Cervarixu od mladých dospelých žien k mladistvým
V dvoch klinických štúdiách vykonaných u dievčat a mladistvých vo veku 10 až 14 rokov dosiahli
všetci jedinci sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci) s GMT protilátok aspoň 2-násobne vyššími v porovnaní so ženami vo veku 15 až 25 rokov. Na základe týchto údajov
o imunogenite je odvodená účinnosť Cervarixu pre vek 10 až 14 rokov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Hodnotenie farmakokinetických vlastností sa pre očkovacie látky nevyžaduje.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní, lokálnej tolerancie, fertility, embryofetálnej a postnatálnej toxicity (až do konca obdobia laktácie) neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Sérologické údaje naznačujú prenos protilátok proti HPV-16 a HPV-18 cez mlieko počas obdobia laktácie u potkanov. Nie je však známe, či sa protilátky, ktorých tvorbu navodila očkovacia látka, vylučujú do ľudského materského mlieka.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný (NaCl)
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O) Voda na injekciu
Adjuvanty, pozri časť 2.
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,5 ml suspenzie v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s gumovou zátkou (butylkaučuk)
s ihlami alebo bez ihiel vo veľkostiach balenia s 1 a 10 ks.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Počas uchovávania injekčnej striekačky sa môže vytvoriť jemný biely sediment a číry bezfarebný supernatant. Nepovažujú sa za znak znehodnotenia.
Pred podaním sa musí obsah injekčnej striekačky, pred pretrepaním aj po ňom, opticky skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu fyzikálneho vzhľadu. V prípade ich výskytu očkovaciu látku zlikvidujte.
Pred použitím sa musí očkovacia látka dôkladne pretrepať.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'Institut 89
B-1330 Rixensart, Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU