CERTICAN 0,1 MG DISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl dsp 250x0,1 mg (blis.Al/PA/Al/PVC)

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako 3 ng/ml.

O podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu nižších ako 50 ng/ml alebo hladinách C2 nižších ako 350 ng/ml v udržiavacej fáze sú obmedzené údaje. Ak pacient netoleruje zníženie expozície cyklosporínu, má sa prehodnotiť pokračovanie užívania Certicanu.

Odporúčania pre dávkovanie cyklosporínu pri transplantácii srdca:
U pacientov po transplantácii srdca sa má v udržiavacej fáze znížiť dávka cyklosporínu podľa tolerancie, aby sa zlepšila funkcia obličiek. Ak je zhoršovanie funkcie obličiek progresívne alebo ak je vypočítaný klírens kreatinínu <60 ml/min, režim liečby sa má upraviť. U pacientov po transplantácii srdca možno určiť dávku cyklosporínu na základe údolných hladín cyklosporínu v krvi (pozri tabuľku “B253: Štatistické zhrnutie údolných hladín (C0) cyklosporínu A (CsA)” v časti 5.1).

Pri transplantácii srdca sú obmedzené údaje o podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu nižších ako 175 ng/ml počas prvých 3 mesiacov, nižších ako 135 ng/ml v 6. mesiaci a nižších ako 100 ng/ml po 6 mesiacoch.

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako 3 ng/ml.

4.3 Kontraindikácie

Certican je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na everolimus, sirolimus alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Certican sa podával v klinických skúšaniach súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii, basiliximabom a kortikosteroidmi. Certican v kombinácii s inými ako uvedenými imunosupresívami sa v dostatočnej miere neskúmal.
Certican sa v dostatočnej miere nesledoval u pacientov s vysokým imunologickým rizikom. Farmakokinetika everolimusu sa nesledovala u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Odporúča sa dôsledne monitorovať údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi u pacientov so zhoršenou funkciou pečene.

Súčasné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, klaritromycínom, telitromycínom, ritonavirom) a induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, rifabutínom) sa neodporúča, pokiaľ prínos nie je väčší ako riziko.

Odporúča sa monitorovať údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi vždy pri súčasnom podávaní s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení (pozri časť 4.5).

U pacientov, ktorí dostávajú režim imunosupresívnych liekov vrátane Certicanu, je zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože (pozri časť 4.8). Absolútne riziko zjavne súvisí skôr
s trvaním a intenzitou imunosupresie, ako s použitím určitého lieku. Pacientov je potrebné pravidelne vyšetrovať na neoplazmy kože a poučiť ich, aby minimalizovali expozíciu UV žiareniu a slnečnému svetlu a používali primerané ochranné prostriedky proti slnečnému žiareniu.

Nadmerná imunosupresia zvyšuje vnímavosť na infekcie, zvlášť oportúnnymi patogénmi. Zaznamenali sa smrteľné infekcie a sepsa (pozri časť 4.8).

V klinických skúšaniach Certicanu sa podávala antimikrobiálna profylaxia proti pneumónii vyvolanej Pneumocystis jiroveci (carinii) počas prvých 12 mesiacov po transplantácii. Profylaxia proti cytomegalovírusom (CMV) sa odporúčala počas 3 mesiacov po transplantácii, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom CMV ochorenia.

Použitie Certicanu s cyklosporínom v mikroemulzii u pacientov po transplantácii sa spájalo so zvýšením sérového cholesterolu a triacylglycerolov, ktoré si môže vyžiadať liečbu. Pacientov, ktorí dostávajú Certican, treba vyšetrovať na hyperlipidémiu a ak je to potrebné, liečiť ich hypolipidemikami a primerane upraviť ich stravu (pozri časť 4.5). Pomer rizika a prínosu treba uvážiť u pacientov s potvrdenou hyperlipidémiou pred začatím imunosupresívneho režimu, ktorého súčasťou je Certican. Podobne sa má prehodnotiť pomer rizika a prínosu pokračovania v liečbe Certicanom
u pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou.

Pacientov, ktorým sa podáva inhibítor HMG-CoA-reduktázy a/alebo fibrát, je potrebné sledovať na možný vznik nežiaducich účinkov, ako sú opísané v súhrnoch charakteristických vlastností daných liekov (pozri časť 4.5).

Pravidelné monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča u všetkých pacientov. Primeraná úprava imunosupresívneho režimu, zvlášť zníženie dávky cyklosporínu, sa má uvážiť u pacientov so zvýšenými hladinami kreatinínu v sére. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní iných liekov so známym škodlivým účinkom na funkciu obličiek.

Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami neznášanlivosti galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Vakcinácia: Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu a vakcinácia môže byť počas liečby Certicanom menej účinná. Použitiu živých vakcín je potrebné sa vyhnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4 v pečeni a do istej miery v črevnej stene a je substrátom pumpy na odliv mnohých liečiv, glykoproteínu P. Preto absorpciu a následnú elimináciu systémovo absorbovaného everolimusu môžu ovplyvniť mnohé liečivá, ktoré vplývajú na CYP3A4 a/alebo glykoproteín P. Súčasná liečba silnými inhibítormi a induktormi 3A4 sa neodporúča. Inhibítory glykoproteínu P môžu znižovať odliv everolimusu z črevných buniek a zvyšovať koncentrácie everolimusu v krvi. Everolimus je in vitro kompetitívnym inhibítorom CYP3A4
a CYP2D6, potenciálne zvyšujúcim koncentrácie liečiv eliminovaných týmito enzýmami. Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom podávaní everolimusu a substrátov 3A4 a 2D6 s úzkym terapeutickým indexom. Všetky štúdie interakcií in vivo sa vykonali bez súčasne podávaného cyklosporínu.

Cyklosporín (inhibítor CYP3A4/PgP): Biologická dostupnosť everolimusu sa významne zvýšila súčasným podaním cyklosporínu. V štúdii jednorazového podania zdravým jedincom cyklosporín
v mikroemulzii (Neoral) zvýšil AUC everolimusu o 168% (rozmedzie 46% až 365%) a Cmax o 82% (rozmedzie 25% až 158%) v porovnaní s podaním samotného everolimusu. Úprava dávky everolimusu môže byť potrebná, ak sa zmení dávka cyklosporínu (pozri časť 4.2). Certican mal klinicky malý
vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali cyklosporín v mikroemulzii.

Rifampicín (induktor CYP3A4): Predchádzajúce opakované podávanie rifampicínu zdravým jedincom, po ktorom nasledovala jednorazová dávka Certicanu, zvýšilo klírens everolimusu takmer 3- násobne a znížilo Cmax o 58% a AUC o 63%. Kombinácia s rifampicínom sa neodporúča (pozri časť
4.4).

Atorvastatín (substrát CYP3A4) a pravastatín (substrát PgP): Podanie jednorazovej dávky Certicanu buď s atorvastatínom, alebo pravastatínom zdravým jedincom neovplyvnilo v klinicky významnej miere farmakokinetiku atorvastatínu, pravastatínu a everolimusu, ako aj celkovú bioreaktivitu HMG- CoA-reduktázy v plazme. Tieto výsledky však nemožno extrapolovať na iné inhibítory HMG-CoA- reduktázy.

Pacientov je potrebné sledovať na vznik rabdomyolýzy a iných nežiaducich udalostí, ako sú opísané v súhrne charakteristických vlastností lieku inhibítorov HMG-CoA-reduktázy.

Iné možné interakcie: Stredne účinné inhibítory CYP3A4 a PgP môžu zvýšiť hladiny everolimusu v krvi [napr. antifungálne látky: flukonazol; makrolidové antibiotiká: erytromycín; blokátory kalciového kanála: verapamil, nikardipín, diltiazem; inhibítory proteázy: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimusu a znížiť hladiny everolimusu v krvi, napr. ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum); antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbital, fenytoín; liečivá proti HIV: efavirenz, nevirapín].

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu cytochrómu P450 a PgP a preto je potrebné sa ich konzumácii vyhnúť.

Vakcinácia: Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu a vakcinácia môže byť počas liečby Certicanom menej účinná. Použitiu živých vakcín je potrebné sa vyhnúť.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Certicanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane embryo- a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Certican sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos
nie je väčší ako potenciálne riziko pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť používanie spoľahlivých metód antikoncepcie počas užívania Certicanu a až 8 týždňov po ukončení liečby.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prestupovali do mlieka dojčiacich potkanov. Preto ženy užívajúce Certican nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Výskyt nežiaducich reakcií na liek uvedený nižšie sa zistil v troch klinických skúšaniach a predstavuje súhrnné údaje od 1 199 pacientov. Boli to 3 randomizované, dvojito slepé, kontrolované, multicentrické klinické skúšania: 2 klinické skúšania pri de novo transplantácii obličky a 1 klinické skúšanie pri de novo transplantácii srdca, v ktorých sa Certican podával v dávke buď 1,5 mg, alebo
3 mg/deň počas najmenej 12 mesiacov spolu s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi. Navyše je zahrnutý výskyt nežiaducich reakcií na liek v dvoch otvorených klinických skúšaniach. V týchto klinických skúšaniach sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť Certicanu v dávke 1,5 mg
a 3,0 mg denne v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu u pacientov pri de novo
transplantácii obličky.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Veľmi časté >1/10
Časté >1/100 a <1/10
Menej časté >1/1 000 a <1/100
Zriedkavé >1/10 000 a <1/1 000

Veľmi zriedkavé <1/10 000

Tabuľka 1 obsahuje nežiaduce reakcie na liek možno alebo pravdepodobne súvisiace s Certicanom, pozorované v klinických skúšaniach fázy III (transplantácia obličky a srdca). Je zostavená podľa štandardných orgánových tried MedDRA.

Tabuľka 1  Orgánový systém Incidencia Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy Časté Vírusové, bakteriálne a hubové infekcie, sepsa
Menej časté Infekcia rany

Poruchy krvi a lymfatického systému






Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté Leukopénia1

Časté Trombocytopénia1, anémia1, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura/hemolytický uremický syndróm
Menej časté Hemolýza

Menej časté Mužský hypogonadizmus (zníženie testosterónu, zvýšenie LH)
Veľmi časté Hypercholesterolémia, hyperlipidémia

Časté Hypertriacyglycerolémia

Cievne poruchy Časté Hypertenzia, lymfokéla2, venózna tromboembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Gastrointestinálne poruchy
Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva


Poruchy kostrového svalstva
Poruchy obličiek
Časté Pneumónia



Menej časté Pneumonitída
Časté Bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie

Menej časté Hepatitída, poruchy pečene, žltačka, odchýlky testov funkcie pečene3
Časté Angioneurotický edém4, akné, komplikácie operačnej rany
Menej časté Exantém

Menej časté Myalgia

Časté Infekcia močových ciest

a močových ciest Menej časté Nekróza obličkových tubulov2, pyelonefritída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Edém, bolesť

1Zistil sa účinok závislý od dávky alebo sa pozorovala významne vyššia incidencia u pacientov, ktorí dostávali
3 mg/deň
2Pri transplantácii obličky
3 Zvýšenie γ-GT, AST, ALT
4Prevažne u pacientov, ktorí súčasne dostávali inhibítory ACE

Lymfóm alebo lymfoproliferatívne ochorenie sa vyvinulo u 1,4% pacientov, ktorí dostávali Certican (1,5 mg alebo 3,0 mg/deň) v kombinácii s inými imunosupresívami v kontrolovaných klinických skúšaniach sledovaných aspoň 1 rok. Malignity kože sa vyvinuli u 1,3% pacientov, iné typy malignít sa vyvinuli u 1,2% pacientov.

Výskyt nežiaducich udalostí môže závisieť od imunosupresívneho režimu (t.j. stupňa a trvania). Zvýšenia kreatinínu v sére sa pozorovali v pilotných klinických skúšaniach častejšie u pacientov, ktorým sa podával Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako
u kontrolnej skupiny pacientov. Celková incidencia nežiaducich udalostí bola nižšia pri zníženej dávke cyklosporínu v mikroemulzii (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil Certicanu v dvoch otvorených klinických skúšaniach bol podobný, ako sa opísal v 3 pilotných klinických skúšaniach, okrem zvýšenia kreatinínu, ktoré bolo menej časté, a priemeru
a mediánu hodnôt sérového kreatinínu, ktoré boli nižšie ako v klinických skúšaniach fázy III.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách na zvieratách everolimus preukázal nízku akútnu toxicitu. Letalita a závažné toxické príznaky sa nepozorovali po jednorazovej perorálnej dávke 2 000 mg/kg (limitný test) ani u myší, ani u potkanov.

Ohlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené, vyskytol sa jeden prípad náhodného požitia 1,5 mg everolimusu 2-ročným dieťaťom, u ktorého sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti. Jednorazové dávky až do 25 mg sa podali pacientom po transplantácii
s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.

Všeobecné podporné opatrenia sa majú zaviesť vo všetkých prípadoch predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04A A18.

Everolimus, inhibítor signálu proliferácie, bráni rejekcii aloštepu v modeloch alotransplantácie u hlodavcov a nie ľudských primátov. Jeho imunosupresívny účinok sa zakladá na inhibícii proliferácie a tým klonovej expanzie T buniek aktivovaných antigénom, ktorú stimulujú interleukíny špecifické pre T bunky, napr. interleukín-2 a interleukín-15. Everolimus inhibuje vnútrobunkovú signálnu dráhu, ktorú spúšťa naviazanie sa týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné
receptory, a ktorá normálne vedie k proliferácii buniek. Blokovanie tohto signálu everolimusom má za následok zastavenie bunkového cyklu v štádiu buniek G1.

Na molekulovej úrovni everolimus tvorí komplex s cytoplazmovým proteínom FKBP-12.
V prítomnosti everolimusu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6, stimulovaná rastovými faktormi. Pretože fosforyláciu kinázy p70 S6 kontroluje FRAP (označovaný tiež m-TOR), toto zistenie naznačuje, že komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP a tak zasahuje do jeho funkcie. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý ovláda metabolizmus, rast a proliferáciu buniek; zablokovanie funkcie FRAP tak vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimusom.

Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie bola kombinácia everolimusu a cyklosporínu účinnejšia ako každá látka samotná.

Účinok everolimusu sa neobmedzuje na T bunky. Vo všeobecnosti inhibuje skôr proliferáciu tak hematopoetických, ako aj nehematopoetických buniek stimulovanú rastovými faktormi, napr. buniek hladkého svalstva ciev. Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovými faktormi, ktorú spúšťa poškodenie endotelových buniek a ktorá vedie k tvorbe neointimy, zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie. Predklinické štúdie everolimusu ukázali inhibíciu tvorby neointimy v alotransplantačnom modeli aorty potkana.

Klinické skúšania
Transplantácia obličky
Pevné dávky Certicanu 1,5 mg/deň a 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov sa sledovali v dvoch klinických skúšaniach fázy III pri de novo transplantácii obličky (B201 a B251). Ako komparátor sa použil mykofenolát mofetilu (MMF)
v dávke 1 g dvakrát denne. Spoločné primárne súhrnné koncové ukazovatele boli zlyhanie účinnosti
(akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania) po
6 mesiacoch, a strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania po 12 mesiacoch. Certican v týchto klinických skúšaniach nebol celkovo horší ako MMF. V klinickom skúšaní B201 bola po
6 mesiacoch incidencia akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v skupine Certicanu 1,5 mg/deň
21,6%, Certicanu 3 mg/deň 18,2% a MMF 23,5%. V klinickom skúšaní B251 bola incidencia v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 17,1%, Certicanu 3 mg/deň 20,1% a MMF 23,5%.

Znížená funkcia aloštepu a zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovali častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich MMF. Tento účinok naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporínu. Nefrotoxicita môže byť reverzibilná pri znížení dávky cyklosporínu.

Dve klinické skúšania fázy IIIb (A2306 a A2307) hodnotili účinnosť a bezpečnosť Certicanu 1,5 mg a 3 mg denne (začiatočné dávkovanie, neskôr dávkovanie založené na cieľovej údolnej koncentrácii
≥3 ng/ml) v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu monitorovanou ako C2 u de novo
pacientov po transplantácii. V klinickom skúšaní A2306 boli nasledujúce cieľové koncentrácie C2: 0.-
4. týždeň 1 000-1 400 ng/ml, 5.-8. týždeň 700-900 ng/ml, 9.-12. týždeň 550-650 ng/ml, 13.-52. týždeň
350-450 ng/ml. V A2307 (kombinácia so Simulectom) boli nasledujúce cieľové koncentrácie C2: 0.-
8. týždeň 500-700 ng/ml, 9.-52. týždeň 350-450 ng/ml.

Skutočné údolné koncentrácie (C0) a koncentrácie C2 v A2306 sú uvedené v Tabuľke 2:

Tabuľka 2 Klinické skúšanie A2306: Štatistické zhrnutie údolných hladín (C0) a hladín
C2 cyklosporínu A (CsA)
Priemerná údolná hladina CsA (±SD) Priemerná hladina C2 CsA (±SD)

Návšteva	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3 mg	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3 mg
7. deň	250 ± 114	262 ± 133	1259 ± 323	1224 ± 324
	N=110	N=121	N=111	N=123
28. deň	239 ± 134	278 ± 207	1121 ± 359	1167 ± 410
	N=101	N=110	N=103	N=119
3. mesiac	131 ± 85	140 ± 99	685 ± 284	754 ± 362
	N=91	N=101	N=95	N=103
6. mesiac	82 ± 60	83 ± 67	534 ± 265	545 ± 318
	N=80	N=96	N=84	N=99
12. mesiac	61 ± 28	71 ± 44	412 ± 180	403 ± 153
	N=73	N=86	N=75	N=88

V klinickom skúšaní A2306 výsledky po 12 mesiacoch u populácie ITT (N=237; 112 pri Certicane
1,5 mg/deň a 125 pri 3,0 mg/deň) ukázali, že incidencia biopsiou potvrdenej rejekcie bola 25,9% v skupine 1,5 mg/deň a 19,2% v skupine 3 mg/deň. Porovnania medzi klinickými skúšaniami naznačili, že funkcia aloštepu bola lepšia, než aká sa pozorovala v klinických skúšaniach Certicanu s plnou dávkou cyklosporínu. Medián hodnôt sérového kreatinínu pri liečbe v 12. mesiaci bol 122 µmol/l
v skupine 1,5 mg a 126 µmol/l v skupine 3 mg Certicanu (priemer: 126 a 134 µmol/l). Medián hodnôt klírensu kreatinínu podľa Cockcrofta-Gaulta bol počas liečby 69 a 62 ml/min v dvoch skupinách Certicanu (priemer: 69 a 65 ml/min).

Klinické skúšanie A2307 malo podobné usporiadanie ako klinické skúšanie A2306, navyše
s 2 dávkami 20 mg basiliximabu v 0. a 4. deň a nižšími cieľovými hladinami C2 cyklosporínu počas

prvých 8 týždňov po transplantácii (0.-8. týždeň: 500-700 ng/m, 3.-12. mesiac: 350-450 ng/ml). Analýzy výsledkov v 12. mesiaci (ITT, N=256; 117 pri Certicane 1,5 mg/deň a 139 pri 3,0 mg/deň) ukázali incidenciu biopsiou potvrdenej rejekcie 13,7% v skupine 1,5 mg/deň a 15,8% v skupine
3 mg/deň. Medián hodnôt sérového kreatinínu pri liečbe v 12. mesiaci bol 128 µmol/l v skupine
1,5 mg a 126 µmol/l v skupine 3 mg Certicanu (priemer: 132 a 132 µmol/l). Medián hodnôt klírensu kreatinínu podľa Cockcrofta-Gaulta bol počas liečby 64 a 65 ml/min v dvoch skupinách Certicanu (priemer: 68 a 65 ml/min).

Transplantácia srdca
V klinickom skúšaní fázy III pri transplantácii srdca (B253) sa sledoval Certican 1,5 mg/deň aj
3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov
v porovnaní s azatioprínom (AZA) 1-3 mg/kg/deň. Primárny koncový ukazovateľ bol súhrn incidencie akútnej rejekcie ≥ISHLT stupňa 3A, akútnej rejekcie spojenej s hemodynamickým zhoršením, straty štepu, smrti pacienta alebo nemožnosti ďalšieho sledovania po 6, 12 a 24 mesiacoch. Obidve dávky Certicanu boli lepšie ako AZA po 6, 12 a 24 mesiacoch. Incidencia akútnej rejekcie ≥ISHLT stupňa'
3A potvrdenej biopsiou po 6 mesiacoch bola 27,8% v skupine 1,5 mg/deň, 19% v skupine 3 mg/deň
a 41,6% v skupine AZA (p = 0,003 pri 1,5 mg oproti kontrole, <0,001 pri 3 mg oproti kontrole).

Podľa údajov z ultrazvukového intravaskulárneho vyšetrenia koronárnej artérie, získaných
v podskupine populácie v klinickom skúšaní, boli obidve dávky Certicanu štatisticky významne účinnejšie ako AZA v prevencii vaskulopatie aloštepu (definované ako zvýšenie maximálnej hrúbky intimy ≥0,5 mm oproti východiskovej hodnote v najmenej jednej zodpovedajúcej vrstve automatizovanej spätnej sekvencie), čo je dôležitý rizikový faktor pre dlhodobú stratu štepu.

Dávky cyklosporínu boli určené na základe nasledujúcich cieľových údolných hladín: 1.-4. týždeň:
250-400 ng/ml, 1.-6. mesiac: 200-350 ng/ml, 7.-24. mesiac: 100-300 ng/ml.

Skutočné údolné koncentrácie (C0) sú uvedené v Tabuľke 3:

Tabuľka 3 Klinické skúšanie B253: Štatistické zhrnutie údolných hladín (C0) cyklosporínu A (CsA)
Priemerná údolná hladina CsA ± SD
Návšteva Everolimus 1,5 mg Everolimus 3,0 mg

1. týždeň 220 ± 120
N = 167
1. mesiac 270 ± 119
N = 163
6. mesiac 201 ± 109
N = 112
12. mesiac 166 ± 84
N = 99
24. mesiac 150 ± 92
N = 65
Koncentrácie (ng/ml) sú priemerné hodnoty ± SD.
226 ± 132
N = 167
255 ± 111
N = 159
185 ± 87
N = 115
148 ± 70
N = 94
137 ± 55
N = 58

Zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii
s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich AZA. Tento účinok naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom. Nefrotoxicita môže byť reverzibilná pri znížení dávky cyklosporínu, avšak údaje o podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu nižších ako 100 ng/ml po 6 mesiacoch po transplantácii srdca sú obmedzené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie everolimusu dosiahnu za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Koncentrácie everolimusu v krvi pacientov po transplantácii sú úmerné dávke
v rozmedzí dávok 0,25 až 15 mg. Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľnej tablety
v porovnaní s tabletou na základe pomeru AUC je 0,90 (90% CI 0,76-1,07). Vplyv jedla: Cmax everolimusu sa zníži o 60% a AUC o 16%, keď sa tableta podá s jedlom s vysokým obsahom tuku. Aby sa minimalizovala variabilita, Certican sa má vždy užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Pomer everolimusu v krvi a plazme závisí od koncentrácie a dosahuje 17% až 73%
v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých jedincov a u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Distribučný objem v terminálnej fáze (Vz/F) udržiavacej liečby pacientov po transplantácii obličky je 342 ± 107 l.

Metabolizmus: Everolimus je substrát CYP3A4 a glykoproteínu P. Hlavné metabolické dráhy zistené u človeka boli monohydroxylácia a O-dealkylácia. Dva hlavné metabolity vznikli hydrolýzou cyklického laktónu. Everolimus bol hlavnou zložkou cirkulujúcou v krvi. Žiadny z hlavných metabolitov pravdepodobne neprispieva významne k imunosupresívnej aktivite everolimusu.

Vylučovanie: Po jednorazovej dávke rádioaktívne značeného everolimusu pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80%) rádioaktivity našla v stolici, a len malé množstvo (5%)
sa vylúčilo močom. V moči a stolici sa nenašlo nezmenené liečivo.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave: Farmakokinetika bola porovnateľná u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali everolimus dvakrát denne súčasne s cyklosporínom
v mikroemulzii. Rovnovážny stav sa dosiahne do 4 dní s 2- až 3-násobnou akumuláciou hladín v krvi v porovnaní s expozíciou po prvej dávke. Tmax je 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Priemer Cmax je
11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a priemer AUC je 75 ± 31 a 131 ± 59 ng.hod/ml pri 0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Priemer údolných hladín v krvi pred podaním dávky (Cmin) je 4,1 ± 2,1 a
7,1 ± 4,6 ng/ml pri dávkach 0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Expozícia everolimusu zostáva stála počas prvého roka po transplantácii. Cmin významne koreluje s AUC, s korelačným koeficientom medzi
0,86 a 0,94. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie je perorálny klírens (CL/F) 8,8 l/hod (variabilita medzi pacientmi 27%) a centrálny distribučný objem (Vc/F) 110 l (variabilita medzi pacientmi 36%). Zvyšková variabilita koncentrácií v krvi je 31%. Polčas eliminácie je 28 ± 7 hod.

Poškodenie funkcie pečene: Hodnota AUC everolimusu sa v priemere zvýšila 2-násobne u 8 pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) v porovnaní s 8 zdravými jedincami. Hodnota AUC pozitívne korelovala s koncentráciou bilirubínu v sére a s predĺžením protrombínového času a negatívne korelovala s koncentráciou albumínu v sére. Hodnota AUC everolimusu sa v porovnaní so zdravými jedincami skôr zvyšovala, ak bol bilirubín >34 μmol/l
a protrombínový čas bol INR >1,3 (predĺženie protrombínového času >4 sek) a/alebo koncentrácia
albumínu bola <35 g/l. Vplyv ťažkého poškodenia funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) sa nehodnotil, ale účinok na AUC everolimusu je pravdepodobne rovnako veľký alebo väčší ako pri stredne ťažkom poškodení pečene. Pozri časť 4.2.

Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek po transplantácii (rozmedzie klírensu kreatinínu 11-107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimusu.

Pediatrickí pacienti: CL/F everolimusu sa lineárne zvyšovalo s vekom pacientov (1 až 16 rokov), plochou povrchu tela (0,49-1,92 m2) a telesnou hmotnosťou (11-77 kg). CL/F v rovnovážnom stave bolo 10,2 ± 3,0 l/hod/m2 a polčas eliminácie bol 30 ± 11 hod. Devätnásť pediatrických pacientov po de novo transplantácii obličky (1 až 16 rokov) dostávalo dispergovateľné tablety Certican v dávke
0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) dvakrát denne s cyklosporínom v mikroemulzii. Hodnota AUC everolimusu u nich bola 87 ± 27 ng·hod/ml, podobne ako u dospelých, ktorí dostávajú 0,75 mg dvakrát denne. Údolné hladiny v rovnovážnom stave boli 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Starší pacienti: U dospelých sa odhaduje obmedzený pokles perorálneho CL everolimusu o 0,33% za rok (sledované vekové rozmedzie 16-70 rokov). Úprava dávkovania sa nepovažuje za potrebnú.

Rasová príslušnosť: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie je perorálny klírens (CL/F)
v priemere o 20% vyšší u černošských pacientov po transplantácii. Pozri časť 4.2.

Vzťah expozície a odpovede: Priemerná údolná koncentrácia everolimusu počas prvých 6 mesiacov po transplantácii súvisela s incidenciou akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou a trombocytopénie
u pacientov po transplantácii obličky a srdca. (Pozri Tabuľku 4 nižšie.)

Tabuľka 4
Transplantácia obličky:
Údolná hladina (ng/ml) ≤3,4 3,5 - 4,5 4,6 - 5,7 5,8 – 7,7 7,8 - 15,0
Bez rejekcie 68% 81% 86% 81% 91%
Trombocytopénia (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
Transplantácia srdca:
Údolná hladina (ng/ml) ≤3,5 3,6 - 5,3 5,4 - 7,3 7,4 – 10,2 10,3 - 21,8
Bez rejekcie 65% 69% 80% 85% 85%
Trombocytopénia (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimusu sa hodnotil u myší, potkanov, miniatúrnych prasiatok, opíc a králikov. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice)
u niekoľkých druhov zvierat, a len u potkanov pľúca (zvýšenie alveolárnych makrofágov) a oči (opacity línie predného šošovkového šva). Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Toxicita pre obličky sa neukázala u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Spontánne sa vyskytujúce latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusmi Coxsackie v plazme a srdci u opíc, kokcídiové nákazy gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc) zjavne exacerbovali liečbou everolimusom. Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutických expozícií alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, u ktorých sa pre vysokú distribúciu v tkanivách vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

Cyklosporín v kombinácii s everolimusom vyvolával vyššiu systémovú expozíciu everolimusu
a zvýšenú toxicitu. U potkanov neboli žiadne nové cieľové orgány. Opice vykazovali krvácanie a arteritídu vo viacerých orgánoch.

V štúdii samčej fertility u potkanov bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac, pohyblivosť spermií, počet spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo je
v rozmedzí terapeutických expozícií a čo spôsobilo pokles samčej fertility. Dokázala sa reverzibilita. Samičia fertilita nebola ovplyvnená, ale everolimus prechádzal cez placentu a bol toxický pre zárodky. U potkanov everolimus vyvolával embryo- a fetotoxicitu pri nižšej ako terapeutickej systémovej expozícii, čo sa prejavilo ako mortalita a znížená hmotnosť fétov. Incidencia zmien na kostre
a malformácií pri 0,3 a 0,9 mg/kg (napr. rázštep sterna) bola zvýšená. U králikov sa embryotoxicita prejavila ako zvýšenie neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné genotoxické koncové ukazovatele, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimusu až počas 2 rokov nenaznačilo žiadny onkogénny potenciál až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedali u myší 8,6-násobku a u potkanov 0,3- násobku odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321) Magnéziumstearát Monohydrát laktózy Hypromelóza
Krospovidón Bezvodá laktóza Koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Ak sa cyklosporín v mikroemulzii podáva nazogastrickou sondou, má sa podať skôr ako Certican. Tieto dva lieky sa nemajú miešať.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/polyamid/Al/PVC blister
Balenia obsahujúce 50/60/100/250 dispergovateľných tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Dispergovateľná tableta
Podanie v 10 ml perorálnej striekačke: Vložte dispergovateľné tablety Certican do striekačky. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno dispergovať v 10 ml striekačke, je 1,25 mg. Pridajte vodu po značku 5 ml. Jemne pretrepávajte 90 sekúnd. Po dispergovaní podajte priamo do úst. Striekačku vypláchnite 5 ml vody a podajte ich do úst. Potom vypite 10 až 100 ml vody alebo
zriedeného sirupu.

Podanie v plastovom pohári: Pridajte dispergovateľné tablety Certican k približne 25 ml vody
v plastovom pohári. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno dispergovať v 25 ml vody, je
1,5 mg. Nechajte pohár stáť približne 2 minúty, aby sa tablety rozpadli, a pred vypitím obsah pohára opatrne premiešajte. Pohár ihneď vypláchnite ďalšími 25 ml vody a všetku vodu vypite.

Podanie nazogastrickou sondou: Vložte dispergovateľné tablety Certican do malej plastovej kadičky, v ktorej je 10 ml vody, a 90 sekúnd opatrne premiešavajte. Disperziu nasajte do striekačky a injikujte pomaly (v priebehu 40 sekúnd) do nazogastrickej sondy. Kadičku (a striekačku) 3-krát vypláchnite
5 ml vody a vodu injikujte do sondy. Nakoniec sondu prepláchnite 10 ml vody. Nazogastrická sonda sa má po podaní Certicanu uzavrieť najmenej na 30 minút.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety: 59/0296/04-S Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety: 59/0297/04-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.12.2004



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2006